专利名称：阿魏酸盐注射剂的制作方法
技术领域：
本发明与阿魏酸盐的新剂型有关，尤其与阿魏酸盐的注射剂有关。
背景技术：
阿魏酸盐包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪、阿魏酸川芎哚，三种化合物分别由合成制得，已知可以用作治疗肾病药的活性成分，主要用于治疗各类伴有镜下血尿和高凝状态的肾小球疾病，如肾炎、慢性肾炎、肾病综合症早期尿毒症以及冠心病、脑梗死、脉管炎等。阿魏酸盐所制成的治疗肾病药的剂型为片剂。阿魏酸盐的生物利用度不高，药效缓慢，对于不能吞咽或昏迷的患者不能服用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物利用度高，药效迅速，作用可靠，适用患者广的阿魏酸盐注射剂。
本发明是这样实现的本发明阿魏酸盐新的注射剂，它是由下述重量配比的原料制成重量份阿魏酸盐 1常用注射剂附加剂，包括吐温20或吐温40或吐温80，注射用水或聚乙烯吡咯烷酮或蛋黄磷脂或卵磷脂或脱氧胆酸钠或普郎尼克F-68或醋酸或醋酸钠或枸橼酸或枸橼酸钠或乳酸或酒石酸或酒石酸钠或磷酸氢二钠或磷酸二氢钠或碳酸氢钠或碳酸钠或明胶或甲基纤维素或羟甲基纤维素钠或果胶或山梨醇或肌酐或甘氨酸或蓣酰胺或亚硫酸钠或亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠或苯甲醇或对羟基苯甲酸丁酯或对羟基苯甲酸乙酯或酚或三氯叔丁醇或盐酸普鲁卡因或利多卡因或以上物质中的两种或多种每种用量0-100。
这些辅料分别是注射剂中常用的增溶剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、抗氧剂、抑菌剂、局麻剂(止痛剂)。
将两种或多种原料混合均匀，与溶剂混合均匀，分装，灭菌，制成阿魏酸盐注射液。
将两种或多种原料混合均匀，冷冻干燥或灭菌溶剂结晶或喷雾干燥制成阿魏酸盐注射用无菌粉末。
将两种或多种原料混合，与溶剂配制均匀，滤过，灌封而成阿魏酸盐输液。
上述注射液和输液中的溶剂包括注射用常用溶剂，即注射用水或注射用油或乙醇或甘油或丙二醇或聚乙二醇或甘露醇或苯甲酸苄酯或二甲基乙酰胺。
阿魏酸盐注射剂，包括阿魏酸哌嗪注射剂、阿魏酸川芎嗪注射剂、阿魏酸川芎哚注射剂。
本发明阿魏酸盐注射剂所用阿魏酸盐是将1-2重量份的阿魏酸，加入乙醇，加热溶解，与碱在乙醇溶液中反应，然后冷却，过滤，乙醇洗，重结晶得阿魏酸盐晶体，干燥、粉碎得精制阿魏酸盐，再将其制成注射液、注射用无菌粉末或输液。阿魏酸盐包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪、阿魏酸川芎哚。
本发明能提高阿魏酸盐的生物利用度，使药效迅速，作用可靠，同时可适用于不能吞咽或昏迷的患者。本发明的剂型可用于治疗用于治疗各类伴有镜下血尿和高凝状态的肾小球疾病，如肾炎、慢性肾炎、肾病综合症早期尿毒症以及冠心病、脑梗死、脉管炎等，其通过静脉注射的新途径治疗的有效性及安全性已经过动物实验验证，通过实验，确定了其用于人体起效的剂量，实验如下所述药理作用阿魏酸盐，包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪和阿魏酸川芎哚，均具有较强的抗血凝功能和抗血栓作用。
1.对体内凝血功能的影响 取家兔数只，随机分为生理盐水组(NS)，60％乙醇组(EA)和药物组(阿魏酸哌嗪(V)，阿魏酸川芎嗪(VI)和川芎嗪(TMP)盐酸盐溶于生理盐水，阿魏酸川芎哚(VII)溶于60％乙醇，下同)。30mg.kg-1戊巴比妥静脉麻醉，药物组给药剂量为静注(溶水药物)或腹腔(溶乙醇药物)注射20mg.kg-1。给药前及给药后30，45min，分别自颈总动脉取血2ml，3.8％枸橼酸钠(1∶9)抗凝，离心制备血浆，然后加入APTT、PT、TT及钙试剂。给药后15和45min，VI和VII和TMP使家兔血浆白陶土活化的部分凝血酶原活酶时间延长，VI和VII作用强于TMP，而V对APTT无影响。V，VI和TMP均使家兔凝血酶时间明显延长。
2.阿魏酸哌嗪对豚鼠离体心脏冠脉流量的影响观察，给药后比给药前平均灌流量增加35.83％，P＜0.001，差异非常显著，较川芎嗪(27.8％)，阿魏酸钠(21.7％)冠脉流量增加得多。
3.阿魏酸哌嗪能对抗肾上腺素引起动脉条收缩，其抑制作用平均为102.43％，与川芎嗪的抑制率(85.23％)和阿魏酸钠的抑制率(73.97％)比较均有显著性差异，P＜0.001。
4.阿魏酸哌嗪对于ADP诱导血小板聚集有明显对抗作用，平均光密度下降率30秒时为13.4％，10分钟时为7.1％，与对照组(分别为56.9％和74.3％)比较，有非常显著差异，P＜0.001。与川芎嗪比较，在3-10分钟时有显著差异P＜0.05。
5.阿魏酸哌嗪对狗静脉血的复钙时间明显延长，给药后15、30、60分钟与给药前比较，均有明显差异P＜0.05，90分钟后则恢复到正常水平。凝血酶元时间在给药后15、30、60分钟时也出现延长，但只有在15分钟时有显著差异P＜0.05。
6.对家兔在位心室肌细胞动作电位的实验结果表明，静脉注射阿魏酸哌嗪7-10分钟后，心肌细胞动作电位零相最大去极化速率从给药前的297±54v/s下降至264±47v/s(P＜0.001)，持续60分钟，说明该药有延缓心肌细胞动作电位传导的作用，起到增加心肌收缩力，改善血液循环的作用。
7.用大鼠进行了H3-阿魏酸哌嗪给药途径的药物动力学研究，静注、肌注及口服的血药峰值分别为5分、19分及30分。口服后1小时经胃肠道吸收70.6％。静注、肌注及口服的分布相半衰期分别为7分、19分及29分，消除半衰期分别为47分、2小时及5.5小时。以上结果说明该药通过上述三个给药途径都容易吸收，很快进入血液，并在体内的转移也快，不易导致蓄积。静脉给药后在肺、肝、肾、脑及血液中分布较多，口服给药后在肝、肾、心及血液中分布较多，这种分布状况有利于该药对心、脑血管疾病及肺、肾病患的治疗。血浆蛋白结合率口服为31.3％，静注为38.5％，说明该药大部分以游离形式存在，易于透过生物膜。
毒性观察1.因阿魏酸哌嗪在水中溶解度较小，选其在水中最大溶解度给小鼠每公斤一次静注375mg，观察7天，未发现小鼠死亡和异常现象，此一次剂量已高于同时用寇氏法测得的川芎嗪的LD50(338±69mg/公斤体重/小鼠)，说明阿魏酸哌嗪的毒性远小于川芎嗪。
2.用阿魏酸哌嗪进行了大鼠致畸胎试验、Ames试验、小鼠骨髓微核试验和染色体畸变试验，证明该药无致畸和致突作用。
3.用阿魏酸哌嗪给狗每支每次静注300mg，隔日一次，共30次，给药时间为2个月，并继续观察4个月，共计进行了半年的观察。体重、红细胞、白细胞、血小板、血红蛋白、白细胞分类计数、血清转氨酶、碱性磷酸酶、血液过氧化物酶、胆固醇、甘油三脂、血总脂、非蛋白氮、蛋白电泳、总蛋白、清蛋白、A/G比值等与对照组比较，均无显著性差异，病理组织观察也未见异常病变。
具体实施例方式阿魏酸盐原料的制备方法1、将1-2重量份的阿魏酸，加入乙醇，加热溶解。另取1重量份的哌嗪或川芎嗪或川芎哚加入乙醇加热溶解，在搅拌下，趁热将此溶液加入阿魏酸乙醇溶液中，冷却，过滤，乙醇洗。用水或乙醇重结晶得阿魏酸哌嗪晶体或阿魏酸川芎嗪晶体或阿魏酸川芎哚晶体，干燥、粉碎得精制阿魏酸盐。
2、阿魏酸盐注射液的制备方法阿魏酸盐原料的制备同实施例1。
处方1阿魏酸哌嗪 100g吐温20 0.2g注射用水2000g共制成1000支 每支含主药100mg处方2阿魏酸川芎嗪 100g 吐温80 0.2g乙醇2000g羟甲基纤维素钠 1g共制成1000支 每支含主药100mg处方3阿魏酸川芎哚 100g 吐温40 0.2g聚乙二醇2000g甲基纤维素1g共制成1000支 每支含主药100mg将阿魏酸盐加入注射用水中，配成所需的浓度，再加入处方量的辅料，充分溶解，滤过，灌封，灭菌，即得。
3、阿魏酸盐注射用无菌粉末的制备方法阿魏酸盐原料的制备同实施例1。
处方1阿魏酸哌嗪 100g吐温20 0.2g甘露醇140g苯甲醇 20g共制成1000支 每支含主药100mg处方2阿魏酸川芎嗪100g吐温40 2g 甘露醇140g对羟基苯甲酸乙酯 0.2g共制成1000支 每支含主药100mg处方3阿魏酸川芎哚100g吐温80 0.2g甘露醇140g利多卡因 1g 甘氨酸 2g共制成1000支 每支含主药100mg阿魏酸盐注射用无菌粉末的制备为将精制的阿魏酸盐原料药与处方量的辅料混合均匀，冷冻干燥，分装(分装前将小瓶及胶塞灭菌)，补充灭菌，包装得阿魏酸盐注射用无菌粉末。
4、阿魏酸盐输液的制备方法处方1阿魏酸哌嗪 0.2g吐温40 0.2g注射用水100g对羟基苯甲酸乙酯 0.01g肌酐 0.7g 制成100ml/瓶处方2阿魏酸川芎嗪0.2g吐温20 0.2g注射用水100g苯甲醇 1g甘氨酸1.5g 制成100ml/瓶处方3阿魏酸川芎哚0.2g吐温80 0.2g注射用水100g对羟基苯甲酸丁酯 0.01g蓣酰胺1.5g 制成100ml/瓶阿魏酸盐输液的制备为将精制的阿魏酸盐原料药溶解在配液中，添加处方量的辅料混合均匀，滤过，灌封，灭菌，包装得阿魏酸盐输液。
权利要求
1.阿魏酸盐注射剂，其特征在于它是由包括下述重量配比的原料制成重量份阿魏酸盐1常用注射剂附加剂，包括吐温20或吐温40或吐温80，注射用水或聚乙烯吡咯烷酮或蛋黄磷脂或卵磷脂或脱氧胆酸钠或普郎尼克F-68或醋酸或醋酸钠或枸橼酸或枸橼酸钠或乳酸或酒石酸或酒石酸钠或磷酸氢二钠或磷酸二氢钠或碳酸氢钠或碳酸钠或明胶或甲基纤维素或羟甲基纤维素钠或果胶或山梨醇或肌酐或甘氨酸或蓣酰胺或亚硫酸钠或亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠或苯甲醇或对羟基苯甲酸丁酯或对羟基苯甲酸乙酯或酚或三氯叔丁醇或盐酸普鲁卡因或利多卡因或以上物质中的两种或多种每种用量0-100，将上述原料与一种或多种附加剂制成注射液或粉末或输液。
2.根据权利要求1所述的阿魏酸盐注射剂，其特征在于将原料与附加剂混合均匀，与溶剂混合均匀，分装，灭菌，制成阿魏酸盐注射液。
3.根据权利要求1所述的阿魏酸盐注射剂，其特征在于将原料与附加剂混合，溶于溶剂，冷冻干燥或灭菌溶剂结晶或喷雾干燥制成阿魏酸盐注射用无菌粉末。
4.根据权利要求1所述的阿魏酸盐注射剂，其特征在于将原料与附加剂混合，与溶剂配制均匀，滤过，灌封而成阿魏酸盐输液。
5.根据权利要求2和4所用的溶剂，其特征在于包括注射用常用溶剂，即注射用水或注射用油或乙醇或甘油或丙二醇或聚乙二醇或甘露醇或苯甲酸苄酯或二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求1所制成的阿魏酸盐，其特征在于包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪、阿魏酸川芎哚。
全文摘要
本发明涉及阿魏酸盐注射剂，阿魏酸盐包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪和阿魏酸川芎哚。将1－2重量份的阿魏酸，加入乙醇，加热溶解。另取1重量份的哌嗪或川芎嗪或川芎哚加入乙醇加热溶解，在搅拌下，趁热将此溶液加入阿魏酸乙醇溶液中，冷却，过滤，乙醇洗。用水或乙醇重结晶得阿魏酸哌嗪晶体或阿魏酸川芎嗪晶体或阿魏酸川芎哚晶体，再将其制成阿魏酸哌嗪注射剂或阿魏酸川芎嗪注射剂或阿魏酸川芎哚注射剂，这些注射剂能快速起效，提高阿魏酸哌嗪的生物利用度，且可适用于不能吞咽或昏迷的患者。
文档编号A61P9/10GK1442141SQ0311768
公开日2003年9月17日 申请日期2003年4月14日 优先权日2003年4月14日
发明者陈耀明, 江云, 明新, 何以, 李顺兰 申请人:成都世纪联合生物医药有限公司