专利名称：一种防治经皮冠状动脉介入治疗(pci)术后再狭窄的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明汲及一种防治经皮冠状态动脉介入治疗(PCI)术后再狭窄，改善患者并发 症的发生，提高综合治疗效果的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)，目前已经成为冠心病患者的主要治疗手段之 一。PTCA是对由于冠状动脉粥样硬化，致使冠状动脉管腔狭窄，引起急性心肌梗塞、不稳 定心绞痛等冠心病心肌缺血，通过加压充气球囊术，扩张狭窄病变冠状动脉，以增大血管内 径，增加冠状动脉血流，从而即刻和持久性改善冠状动脉腔内狭窄和伴随的心肌缺血症状 的一种血管重建术。这种介入治疗冠状动脉扩张成功率达90% -95%，作为一项重要的冠 心病血管重建术迅速在世界范围内推广应用，如今也在我国广泛临床应用。然而PTCA术后 3-6个月内，约有25% -50%出现再狭窄(RS)，影响着PTCA的远期疗效，经皮冠状态动脉介 入治疗(PCI)降低了再狭窄和并发症的发生率，但并没有消除再狭窄。全世界每年100万 例行PCI的患者中，约20万例出现术后支架内再狭窄。因此，PTCA术后再狭窄成为医学界 所面临急需解决的问题。对于冠脉介入术后再狭窄的发生机制，中医众多医家的认识主要有以下四方面 (1)以标实为主，包括血瘀、痰浊、热毒等。(2)以本虚标实为主，包括气虚血瘀，气阴两虚、 血瘀痰浊等。(3)络病学说。(4)损伤修复学说。在再狭窄的中医防治上近些年有了一定 的发展，尤以活血化瘀的研究为多，从单味中药及其提取物如水蛭素、丹参等到复方制剂如 血府逐瘀汤、芎芍胶囊的应用，证实了中药对再狭窄的防治有一定作用，能预防介入术后再 狭窄的发生。近年来损伤修复学说越来越得到专家的认可，但还没有开展进一步的临床研 允。西医对于再狭窄的机制认识上主要有以下几方面血栓形成，血管弹性回缩和血 管收缩，新生内膜形成，血管重构，活性氧的参与，癌基因与抗癌基因的表达。目前认为慢性 重构是最终影响管腔面积进而发生再狭窄的重要因素。对于再狭窄的防治从控制危险因 素、药物预防到冠脉介入技术的发展、放射疗法、基因疗法及超短波疗法，均为再狭窄的防 治提供了新的思路。西药常规药物可有效阻止PCI治疗术后再狭窄的血栓形成，但对冠脉粥样硬化斑 块的发展作用较弱，中药方面，尚末见到专用防治PTCA术后再狭窄有较好疗效的中药制 齐U，迄今PCI术后再狭窄防治国内外药物治疗未取得突破。本发明基于冠脉介入治疗导致 血管内膜损伤是再狭窄形成启动因素的认识，依据中医治疗急性创伤的理论，个人临床用 药经验及现代有关防治经皮冠状态动脉介入治疗(PCI)术后再狭窄的中药研究成果，选用 丹参、三七、积雪草三味药制成的中药制剂。本制剂具有清热解毒，活血化瘀的功能，用于防 治经皮冠状态动脉介入治疗(PCI)术后再狭窄，改善患者并发症的发生，提高综合治疗效^ O
发明内容
本发明的内容包括处方组成、制备工艺及利用本发明药物制成的各类制剂在医药领域中的应用，即本发明的中药组合物能够防治经皮冠状态动脉介入治疗(PCI)术后再狭 窄，改善患者并发症的发生，提高患者的综合治疗效果。本发明由以下列中药原料组成积雪草 丹参 三七本发明中药组合物原料优选重量比为积雪草6. 5-20. 5重量份丹参4. 5-15. 5重量份三七3. 5-10. 5重量份本发明所述药物制备工艺，其特征在于包括以下步骤(1)醇提工艺、三七加适量乙醇加热回流提取，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩
成清膏，进一步纯化得到三七总皂苷、三七黄酮等；(2)水提醇沉工艺积雪草、丹参加适量水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩成清膏，加乙 醇沉淀，搅勻，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清膏，进一步纯化得到丹酚酸、积雪 草酸、积雪草总皂苷等。(3)上述二部分提取物合并，真空干燥得到一种防治经皮冠状态动脉介入治疗 (PTCA)术后再狭窄及寇心病的组合物。上述组合物，加入辅料可以制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、口服液等剂型，该提 取物具有具有清热解毒，活血祛瘀的作用，用于防治经皮冠状态动脉介入治疗(PTCA)术后 再狭窄及冠心病的治疗。实验数据实验数据1.药理毒理研究(1)药理研究本发明的中药组合物能升高兔髂动脉球囊内皮剥脱术后一氧化氮 (NO)，降低内皮素(ET)、C反应蛋白(CRP)；可促进髂动脉球囊内皮剥脱术后内皮细胞形态 和功能的修复；能降低家兔血小板聚集率，抑制血栓形成，有活血化化瘀的作用；能明显抑 制角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀性炎症反应和二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀性炎症反应，有 抗炎、消肿的作用；能提高小鼠对热刺激阈值，能延长小鼠扭体潜伏期和减少小鼠扭体次 数，有镇痛作用。(2)毒理研究①急性毒性试验本发明的中药组合物以最大浓度，最大体积1日内 间隔4小时给小鼠灌胃2次，累计给药量为215. 8g/kg，均未出现动物死亡，测不出LD5tl，因 此认为本发明的中药组合物小鼠灌胃的最大耐受量至少为215. 8g/kg。②长期毒性试验本发明的中药组合物大鼠长期毒性试验按低剂量8. 3g/kg、中剂 量16. 5g/kg、高剂量33g/kg(按公斤体重折算分别相当于70kg成人临床用药剂量的19、 38、76倍，按体表面积折算分别相当于70kg成人临床用药等效剂量的3、6、12倍，)给大鼠 连续灌胃给药26周，并停药观察4周，与对照组比较，对大鼠的一般状况、行为活动、进食 量、体重增长、外周血象、血液生化指标、脏器系数以及病理组织学等均无明显影响。结果表 明，与对照组比较，对大鼠的一般情况、行为活动、进食量、体重增长、脏器系数以及病理组 织学等均无明显影响；对外周血象、血流生化指标，以及K、Na、CL离子均无异常影响。结果表明，本发明的中药组合物在大鼠长期给药中未出现明显的毒副作用，现推荐的成人临床用药剂量是安全的。2..临床研究我们共观察60例冠心病支架植入术后患者，按1 1的比例随机分为治疗组与对 照组，两组术前、术中及术后常规应用阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素、单硝酸异山 梨酯、降脂药、血管紧张素转化酶抑制剂等药物。同时，控制好血压、血糖等其他相关疾病。 治疗组在对照组基础上加用本发明的中药组合物制成的胶囊治疗，术后日口服，每次4粒， 每日3次，连服6个月。随访6个月，观察再狭窄发生率、血小板活化标志物⑶62P和炎症 反应指标超敏C 一反应蛋白(-CRP)。结果治疗组再狭窄率为15. 30，低于对照组的37. 37 (P <0.05)。PCI术后，⑶62P和hs-CRP显著升高，加用中药组合物胶囊治疗后，⑶62P和 hs-CRP水平较对照组明显降低(P <0.01)。6个月后，血瘀证计分治疗组显著低于对照组 (P < 0. 01)。说明中药组合物胶囊能有效减少冠心病PCI术后再狭窄的发生，减少斑块炎 症反应，降低血小板活化水平。
具体实施例方式实施例1 胶囊剂配方如下积雪草12. 5重量份丹参8.0重量份三七6. 0重量份制备工艺(1)三七醇提三七用乙醇加热回流提取，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清
膏，进一步纯化得到三七总皂苷、三七黄酮等化合物；(2)积雪草水提醇沉丹参积雪草加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩成清膏，加乙醇 沉淀，搅勻，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清膏，进一步纯化得到丹酚酸、积雪草 酸、积雪草总皂苷。(3)上述二部分提取物合并，真空干燥，粉碎，得中药粉状组合物。上述中药粉状组合物，加入辅料适量，用乙醇制软材，制粒，干燥，填充，分装，灭 菌，即制得胶囊成品。化学成分研究采用薄层层析法以化学对照品对照，胶囊剂能检出丹参中的的丹酚酸B;积雪草 中的积雪草苷、羟基积雪草苷；三七中的人参皂苷Rg1、三七皂苷R1及人参皂苷Rb1,质量研究(1)水分的检查取本品内容物，照水分测定法第一法(《中国药典》2005年版一部附录IX H)测 定，本品水分均未超过9.0%。(2)装量差异的检查按《中国药典》2005年版一部制剂通则附录I L胶囊剂装量差异项下检查，本品每 粒内容物的装量与标示装量相比较，装量差异限度均在标示装量的士 10 %以内。(3)崩解时限的检查取本品，按(《中国药典》2005年版一部附录XII A崩解时限检查法胶囊剂项下方 法)检查，本品均在30分钟内全部崩解并通过筛网。
(4)重金属检查 照《中国药典》2005年版一部附录IX E重金属检查法对三批成品试验，结果表明 本品含重金属低于10PPM，按新药研究要求不列入标准正文。(5)砷盐检查照《中国药典》2005年版一部附录IX F砷盐检查法项下试验，对三批成品试验，结 果表明本品含砷量低于2PPM，按新药要求可不列入标准正文。(6)微生物限度的检查取本品，根据(《中国药典》2005年版一部附录XI II微生物限度检查法)，首先 通过验证试验，确定采用薄膜过滤法处理后测定本品细菌数，采用常规法测定霉菌及酵母 菌数和检查控制菌(大肠埃希菌)。同时，本品细菌、霉菌及酵母菌、大肠埃希菌均符合微生 物限度标准。药品标准研究采用薄层层析法以中国药品生物制品检定所提供的化学对照品对照对处方中积 雪草、丹参、三七建立了鉴别方法，方法专属性强，阴性无干扰；采用高效液相色谱法建立测 定了三七中人参皂苷Rg1的方法，经方法学考察和三批中试产品测定表明方法成立，暂定本 品每粒含三七以人参皂苷Rg1 (C42H72O14)计，不得少于4. 5mg。稳定性研究(1)加速稳定性考察试验将胶囊剂三批在内包装用铝箔泡罩，外用聚酯/镀铝聚 酯/聚乙烯药品包装用复合膜密封包装，置40°C 士 2°C、RH75% 士 5%的条件下放置，分别 于0月、1月、2月、3月、6月末取样检测，按中国药典2005年版一部通则及胶囊剂质量标准 (草案)规定，对其性状、鉴另U、检查、含量测定、微生物限度等项目进行检测，结果各项指标 符合规定。(2)长期稳定性考察试验将胶囊剂三批在内包装用铝箔泡罩，外用聚酯/镀铝聚 酯/聚乙烯药品包装用复合膜密封包装，置室温条件下放置，分别于0月，1月，3月，6月，9 月、12月，18月末取样检测，按中国药典2005年版一部通则及胶囊剂质量标准(草案)规 定，对其性状、鉴另U、检查、含量测定、微生物限度等项目进行检测，结果各项指标符合规定。上述研究结果说明本发明组方精简，主要有效成分清楚，制备工艺先进、合理、经 济、可行；质量稳定、安全、有效，所制定的标准能够控制产品的质量。实施例2 片剂配方如下积雪草10. 5重量份 丹参7. 5重量份 三七5. 5重量份按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有片剂制片技术 制成片剂。实施例3 颗粒剂配方如下积雪草18. 5重量份 丹参7. 5重量份 三七6. 5重量份按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有颗粒剂制粒技 术制成颗粒剂。实施例4:丸剂配方如下积雪草10. 5重量份 丹参6. 5重量份 三七4. 0重量份按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有丸剂制丸技术制成丸剂。实施例5: 口服液配方如下积雪草15.0重量份 丹参9.0重量份 三七5.0重量份按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有合剂制备技术制成合剂。
权利要求
一种防治经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后再狭窄的中药组合物由下列中药原料组成积雪草 丹参 三七
2.根据权力1要求所述的的中药组合物，其特征在于优选的重量配比为 积雪草6. 5-20. 5重量份丹参2. 5-15. 5重量份三七3. 5-10. 5重量份
3.根据权利1要求所述药物制备工艺，其特征在于包括以下步骤(1)醇提工艺、三七加适量乙醇加热回流提取，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清 膏，进一步纯化得到三七总皂苷、三七黄酮等；(2)水提醇沉工艺积雪草、丹参加适量水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩成清膏，加乙醇沉 淀，搅勻，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清膏，进一步纯化得到丹酚酸、积雪草 酸、积雪草总皂苷等。(3)上述二部分提取物合并，真空干燥得到一种防治经皮冠状态动脉介入治疗(PCI) 术后再狭窄及冠心病的中药组合物。
4.根据权利1要求所述的中药组合物可以制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、口服液等 剂型。(1)上述方法制备的组合物进一步纯化，得到的药液加甜味剂、防腐剂可以制成口服液。(2)上述方法制备的组合物进一步纯化，得到的药粉，根据不同的剂型分别加入辅料， 可以制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂。
5.根据权利1要求所述中药组合物制成的各种制剂具有清热解毒，活血化瘀的作用， 用于防治经皮冠状态动脉介入治疗(PCI)术后再狭窄及冠心病的治疗。
全文摘要
本发明提供一种积雪草复方制剂及制备工艺，尤其涉及用积雪草、丹参、三七三种原料药组合而成的中药组合物，以及利用本发明的中药组合物制成各类制剂在医药领域中的应用，即本发明可用于经皮冠状动脉内成形术后再狭窄及冠心病的治疗。
文档编号A61P9/10GK101816704SQ20101012849
公开日2010年9月1日 申请日期2010年3月22日 优先权日2010年3月22日
发明者李柯 申请人:李柯