专利名称：一种复方头孢噻呋混悬乳剂注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及到一种兽药新剂型，具体涉及的是一种动物专用抗生 素盐酸头孢噻呋的混悬乳液制剂及其制备方法和在医药方面的应用。
背景技术：
头孢噻呋是第一个专门用于动物的第三代头孢菌素类抗生素，市场上的大多数头 孢噻呋注射液药效时间短，需要每天注射一次，连用三天，造成人力财力的浪费，也给动物 产生应激。目前盐酸头孢噻呋注射液的长效剂型已研制成功并申请专利，专利申请号分别 为 200810226889. X,200710189747. 6,200710189807. 4,200910114976. 0,200910054708. 4， 这些注射液的共同特点是均为盐酸头孢噻呋的油混悬剂，即完全用注射用油作为各种原料 的溶媒，它的缺点是要增加油的粘度，且应用时无法用注射用水等稀释，有时会造成使用时 的不方便；完全用油作为溶媒成本较高；在制备时需要使用胶体磨等仪器将各有效成分研 磨成微细粉，设备造价较高。另外长效头孢噻呋注射液现以单方为主，但导致畜禽呼吸道疾 病的病原已由单一变为混合感染，主要由病毒、细菌、支原体等两种或两种以上引起，而且 随之带来的抗生素耐药性问题也日益严重。所以目前通过改进工艺及配方，研制出一种更 加安全长效，抗菌性强，且生产成本低的头孢噻呋混悬乳剂注射液，对畜禽各种呼吸道疾病 的治疗更具实际意义。
发明内容
本发明将克服现有盐酸头孢噻呋注射液技术中的不足，提出一种新的头孢噻呋混 悬乳剂注射液。该混悬乳剂注射液大大减少了制剂中注射用油的使用量，在使用时可以用 无菌水稀释以减少注射液的粘稠度，减轻对注射部位的刺激，在保证长效和安全的同时节 约了原料生产成本；该注射液是通过筛选乳化剂与注射用油的最佳配比，增加乳化剂的乳 化作用从而将药物粒径减少到0. 2μπι左右，不需要其他设备对各原料进行研磨，减少了设 备成本。除此之外，本发明还将盐酸头孢噻呋与辛夷油复配。辛夷是一种具有抗菌兼抗病 毒作用的中药，对多种致病性真菌有抑制作用，同时辛夷还具有祛风、通窍的功效，对呼吸 系统感染所致的鼻塞、流涕等症状有一定缓解作用。另外中药具有抑制病毒复制、调节免疫 功能、改善肺循环、镇痛抗炎等综合功效，能促进感染的恢复的功效，所以中西药合理联合， 往往会起到标本兼治，提高疗效的效果。
-种复方头孢噻呋混悬乳剂注射液，包括以下组实现上述发明目的的技术方案是一:分
盐酸头孢噻呋5% 7. 5%
辛夷油5% 7. 5%
表面活性剂3% 5%
注射用油6% 8%
抗氧化剂0. 3% 0. 5
4
增稠剂0. 06 % 0. 08 %余量为注射用水，上述成份的质量百分比之和为100%。所述表面活性剂指RH-40、吐温-80、司盘-80、EL-40、TX-10等的一种或几种的复配。所述注射用油指注射用大豆油、三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、IPM、液体石蜡、乙 酸乙酯、蓖麻油等的一种或两种的混合物。所述抗氧化剂指Ve油，增稠剂为羧甲基纤维素钠或单硬脂酸铝。本发明复方头孢噻呋混悬乳剂注射液，优选配比是盐酸头孢噻呋 2. 5% 10%辛夷油2. 5% 10%表面活性剂2% 8%注射用油5% 25%抗氧化剂0. 2 % 0. 8 %
增稠剂0. 03 % 0. 08 %余量为注射用水，上述成份的质量百分比之和为100%。本发明复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的最佳配比是盐酸头孢噻呋 7.5%辛夷油7.5%表面活性剂5%注射用油7%抗氧化剂0.5%增稠剂0.06%余量为注射用水，上述成份的质量百分比之和为100%。本发明另一目的是提供一种复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备方法，具体包括 下列步骤1)将盐酸头孢噻呋和辛夷油，缓慢加入到注射用油中，边加边搅拌，使药和油充分 混勻；2)将表面活性剂加入到步骤1)所得的注射用油中，充分搅拌；3)加入所需量的抗氧化剂和增稠剂，充分搅拌；4)将注射用水在常温下缓慢添加到搅拌均勻的添加有各种原料的注射用油中，边 加边搅拌，即得复方头孢噻呋混悬乳剂注射液。本发明的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液与现有技术相比，具有以下优点(1)研制了盐酸头孢噻呋的混悬乳剂注射剂型，与油混悬剂相比大大减少了注射 油脂的使用量，降低了生产成本。(2)制备工艺简单，不需要任何复杂的仪器设备，可操作性强，适用于大批量生产。(3)混悬乳剂可以用注射用水等稀释，也减少因注射液粘稠造成的注射疼痛感，使
用方便。(4)注射液稳定性高，不分层，不结块，没有明显的粘壁现象。(5)注射液的粒径较小，主要分布在0.15 μ m 0. 25 μ m之间。
(6)与辛夷油进行复配，提高了治疗效果。
图1盐酸头孢噻呋混悬乳剂粒径分布图。图2复方盐酸头孢噻呋混悬乳剂的透射电镜照片。
具体实施例方式以下实施例主要是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。实施例1 2的制备温度是70°C，实施例3 4的制备温度是60°C，实施例5 6的制备温度是50°C，实施例7 8的制备温度是在常温下。实施例1复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下盐酸头孢噻呋1. 5g辛夷油1. 5gEL-4010. Og乙酸乙酯5. OgVe 油0. Ig羧甲基纤维素钠0. Ig注射用水81. 8g具体操作步骤是1)将注射用大豆油过滤，高压灭菌后冷却到70°C左右，称取5. Og备用；2)称取1. 5g盐酸头孢噻呋和1. 5g辛夷油，缓慢加入到灭菌好的注射用油中，边加 边搅拌，使药和油充分混勻；3)称取EL-4010. 0g，搅拌均勻后加入到到步骤2)所得的注射用油中。4)向步骤3)所得注射用油中加入0. IgVe油和0. Ig羧甲基纤维素钠，充分搅拌。5)量取81. 8g注射用水，加热到70°C，缓慢添加到搅拌均勻的添加有各种原料的 注射用大豆油中，边加边搅拌，即得复方头孢噻呋混悬乳剂注射液。实施例2复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下
盐酸头孢噻呋2. 5g
辛夷油2. 5g
吐温-804. 2g
司盘-802. 8g
注射用大豆油7. Og
Ve油0. Ig
羧甲基纤维素钠0. 07g
注射用水80. 83g
具体操作步骤同实施例1。
实施例3复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下
盐酸头孢噻呋5. Og
辛夷油5. Og吐温-80 司盘-80 注射用大豆油 Ve油
羧甲基纤维素钠 注射用水
3. Og 2. Og 10. Og 0. 3g 0. 05g 74. 65g 具体操作步骤同实施例1。
实施例4复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下 盐酸头孢噻呋 7. 5g 7. 5g 5. Og 15. Og 0. 5g 0. 05g 64. 45g 具体操作步骤同实施例1。
实施例5复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下
辛夷油 TX-10 液体石蜡 Ve油
羧甲基纤维素钠 注射用水
0091]盐酸头孢噻呋10. Og0092]辛夷油10. Og0093]吐温-801.8g0094]司盘-801.2g0095]蓖麻油17. Og0096]Ve油O. 5g0097]硬脂酸铝0. 03g
注射用水59. 47g
具体操作步骤同实施例1。
实施例6复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下 盐酸头孢噻呋 12. Og
12. Og 3. Og 20. Og 0. 7g 0. Olg 52. 29g 具体操作步骤同实施例1。
实施例7复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下 盐酸头孢噻呋 15. Og 辛夷油15. Og
RH-401. Og
辛夷油 RH-40
三乙酸甘油酯 Ve油 硬脂酸铝 注射用水0113
0114
0115
0116
0117
0118
0119
0120 0121 0122
0123
0124
0125
0126
0127
0128
0129
0130
0131
0132
0133
0134
0135
生检
0136
0137
抽取
0138
0139
注射用大豆油 三乙酸甘油酯 Ve油 硬脂酸铝 注射用水
15. Og 10. Og 0. 9g 0. Olg 43. 09g 具体操作步骤同实施例1。
实施例8复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备工艺如下
盐酸头孢噻呋
辛夷油
RH-40
注射用大豆油 二乙酸甘油酯 Ve油 硬脂酸铝 注射用水 实施例9 盐酸头孢噻呋 辛夷油 表面活性剂 注射用油 抗氧化剂 增稠剂
15. Og 15. Og I-Og 15. Og 15. Og I-Og 0. Olg 37. 99g
7. 5% 7. 5% 5% 7% 0. 5% 0. 06%
将本发明的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液进行通针性试验，沉降体积比和重分散 查及含量检测，以评价其质量。
1.通针性试验
取复方头孢噻呋混悬乳剂注射液摇勻后，用6 12号针头取样品，记录一分钟的 量。试验结果为除6号针头抽取较慢之外，其余均易抽取，表明注射液通针性良好。
2.沉降体积比
取本品50ml置于具塞试管中，用力振摇1分钟，记录混悬剂在沉降前原始高度为 Htl，静置一定时间后观察沉降面不再改变时沉降物高度为H。其沉降体积比为F = H/H0, F 值愈大，表示沉降的高度愈接近混悬剂的原始高度，混悬剂愈稳定。实验结果为复方头孢噻 呋混悬乳剂注射液的沉降体积比均在0. 95 1之间，表明其稳定性良好。3.重分散性将混悬剂加入IOOml具塞量筒中，密塞，放置沉降一段时间后，量筒倒置后翻转过 来(均勻摇动，一反一正算一次)，观察量筒底部有无沉淀。实验结果为复方头孢噻呋混悬 乳剂注射液均勻翻转4 6次即能分散均勻，重分散性良好。4.含量检测采用紫外分光光度计法来测定复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的药物含量，结果表 明盐酸头孢噻呋的含量为标示量的97. 35% 100. 24%
实验1 实验3以本发明实施例3所得的注射液为实验品，以申请号为 200910114976.0的专利中实施例2所得的长效头孢噻呋混悬注射液为对比1、申请号 为200810226889. X的专利中实施例2所得的头孢噻呋长效混悬注射液为对比2、申请号 为200710189807. 4的专利中实施例4所得的长效头孢噻呋注射液为对比3、申请号为 200710189747. 6的专利中实施例3所得的复方头孢噻呋油混悬注射液为对比4，分别进行 药动学实验、注射剂的原料成本计算和疗效实验。实验例1 药动学实验一实验方法取体重相近的健康家兔25只，雌雄各半，体重为2. 5士0. 3kg，笼养，自由采食饮 水，使用全价料饲喂7天后，随机分成5组。A组后肢股四头肌内注射实验品，B组后肢股四 头肌内注射对比1，C组后肢股四头肌内注射对比2，D组后肢股四头肌内注射对比3，D组 后肢股四头肌内注射对比4，注射剂量都是10mg/kg (按头孢噻呋量计算)。给药后，定时进 行耳缘静脉采血，时间间隔:0(给要前)、151^11、0· 5h、lh、2h、3h、4h、8h、12h、24h、36h、48h、 72h、96h、120h、144h、168h，取兔耳缘静脉血2mL。用HPLC测定血浆中的血药浓度，用3P97 药代动力学程序模拟药时曲线，计算药代动力学参数。
二实验结果 表1药动学实验结果
参数T1Z2 e(h)Tmax(h)F(%)实验品29.843.5994.58对比118.650.6480.12对比223.142.5688.79对比320.541.8785.64对比423.372.8989.68T1720指药物消除半衰期，Tfflax指达峰时间，F指生物利用度。由实验结果可知，本发明的复方盐酸头孢噻呋混悬乳剂注射液与其他头孢噻呋的 长效制剂相比半衰期短，达峰时间长，生物利用度高，有明显的长效作用。实验例2 注射剂的原料成本计算原料成本按Ikg注射液(均含盐酸头孢噻呋50g)计算，各原料价格参照公网上显 示的市场价格，此实验只用作各盐酸头孢噻呋注射液原料的成本对比，不包含仪器设备及 其它消耗品，非最终实际生产成本。表2注射剂成本统计
权利要求
一种复方头孢噻呋混悬乳剂注射液，其特征在于由下列组分的原料组成盐酸头孢噻呋 1.5％～15％辛夷油1.5％～15％表面活性剂1％～10％注射用油 3％～30％抗氧化剂 0.1％～1％增稠剂0.01％～0.1％余量为注射用水，上述成份的质量百分比之和为100％；所述表面活性剂是RH 40、吐温 80、司盘 80、EL 40、TX 10等的一种或两种的复配；所述注射用油指注射用大豆油、三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、IPM、液体石蜡、乙酸乙酯、蓖麻油等的一种或两种的混合物；所述抗氧化剂是Ve油；所述的增稠剂是羧甲基纤维素钠或单硬脂酸铝中的任一种。
2.根据权利要求1所述的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液，其特征在于由下列组分的原 料组成盐酸头孢噻呋 2. 5% 10%辛夷油2. 5% 10%表面活性剂2 0Z0 8 0Z0注射用油 5% 25%抗氧化剂 0.2% 0.8%增稠剂0.03% 0.08%余量为注射用水，上述成份的质量百分比之和为100%。
3.根据权利要求1所述的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液，其特征在于由下列组分的原 料组成盐酸头孢噻呋7.5% 辛夷油7.5%表面活性剂 5% 注射用油 7% 抗氧化剂 0.5% 增稠剂0.06%余量为注射用水，上述成份的质量百分比之和为100%。
4.一种制备权利要求1所述复方头孢噻呋混悬乳剂注射液的制备方法，其特征在于， 具体包括下列步骤1)将盐酸头孢噻呋和辛夷油，缓慢加入到注射用油中，边加边搅拌，使药和油充分混勻；2)将表面活性剂加入到步骤1)所得的注射用油中，充分搅拌；3)加入所需量的抗氧化剂和增稠剂，充分搅拌；4)将注射用水在常温下缓慢添加到搅拌均勻的添加有各种原料的注射用油中，边加边 搅拌，即得复方头孢噻呋混悬乳剂注射液。辛夷油 表面活性剂 注射用油 抗氧化剂 增稠剂
5.权利要求1所述的复方头孢噻呋混悬乳剂注射液治疗家畜家禽的副嗜血杆菌病、传 染性胸膜肺炎、萎缩性鼻炎中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种复方头孢噻呋混悬乳剂注射液，其组成成分及质量百分比为盐酸头孢噻呋1.5％～15％、辛夷油1.5％～15％、表面活性剂1％～10％、注射用油3％～30％、抗氧化剂0.1％～1％、增稠剂0.01％～0.1％、余量为注射用水，上述成分的质量百分比之和为100％。本发明制备工艺操作简单，抗菌性强，药效持久，避免了常规剂型多次给药给动物造成的应激，而且制备成本较油混悬剂低得多，具有极高的推广应用价值。
文档编号A61P31/04GK101953889SQ20101027522
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月7日 优先权日2010年9月7日
发明者李雅, 欧阳五庆, 赵蓓 申请人:西北农林科技大学