含盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋的长效注射剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯应用于兽用油质注射剂的制备，具体涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯与氢化蓖麻油组合或乙酸异丁酸蔗糖酯与硬脂酸铝组合，用于制备含盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋的复方长效注射剂，制剂分散介质为十四烷酸异丙酯、油酸乙酯或苯甲酸苄酯与油酸乙酯混合物。该制剂缓释效果好、性状稳定、组织相容性好、易制备。
【专利说明】含盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋的长效注射剂
【技术领域】
[0001]本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与缓释材料组合，制备具有缓释作用的复方注射剂。
【背景技术】
[0002]恩诺沙星为动物专用的氟喹诺酮类抗菌药物，具有广谱杀菌作用，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌、支原体、衣原体均有杀灭作用。市售产品有口服制剂和注射液。恩诺沙星在水中溶解度很低，在酸液或碱液中溶解，目前市售的10%恩诺沙星注射液是在碱性条件下制备的，由于恩诺沙星在碱性溶液中溶解度有限，其10%的注射液抗冻性差，易析晶，并且该制剂注射后动物有明显的不适感，对注射部位刺激性较强，该制剂药效维持时间在15小时左右。
[0003]专利公开的含恩诺沙星的注射剂多数是以酸或碱为助溶剂制备的溶液型制剂(专利 CN102697784A:CN101810569B:CN101810666B:CN102091087A ；CN102772359A ；CN102988286A ；CN101347432B ；CN101361709B)。专利 CN101912359A 公开了以苯甲醇为助溶剂制备的恩诺沙星长效注射剂，制剂的缓释材料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，专利CN101658526B公开了以二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮等为溶剂制备的恩诺沙星注射液，专利CN101347432B公开了以羧甲基纤维素钠、PVP、乙基纤维素等高分子材料为缓释载体制备的含恩诺沙星的长效注射剂，专利中描述:以15mg/kg b.w.肌注该制剂，有效血药浓度维持时间长达127.98小时。 [0004]盐酸头孢噻呋是动物专用的头孢菌素类抗生素，主要用于防治耐药葡萄球菌及某些革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等)引起的感染性疾病。对猪巴氏杆菌病、链球菌病和胸膜肺炎有很好的疗效。目前市售产品和专利公开的技术多为混悬注射液，分散介质以植物油为主。
[0005]临床实践表明，盐酸头孢噻呋与盐酸恩诺沙星组合应用，对猪巴氏杆菌病、链球菌病和胸膜肺炎病的治疗具有协同作用，尤其对动物支原体和细菌混合性感染的防治效果更好，可以起到用单一一种药物往往不能达到的治疗作用。因此，开发复方长效注射剂可显著减少用药次数，便于临床使用。
[0006]专利US5747058，US2006/0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10%。
[0007]专利CN101677952B公开了一种改进的原位凝胶制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85 %，PLGA含量为15-45%，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
[0008]目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。
[0009]本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)，或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的复方注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HC0的加入减缓了 SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制各油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。
【发明内容】
[0010]本发明提供盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋兽用复方注射剂的制备方法，期望为市场提供更好的复方长效注射剂，也为长效复方注射剂的开发提供新途径。
[0011]本发明所述的兽用复方注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下重量的各组分:盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋100-260g、SAIB70-260g、HC01-10g或硬脂酸铝5_15g、抗氧剂0.2-2g，油性介质加至I升。
[0012]在所述的复方注射剂中盐`酸头孢噻呋与盐酸恩诺沙星的重量比为1:1.2-1.5。
[0013]所述的油性介质为IPM、油酸乙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯组合物，苯甲酸苄酯在组合物中的含量为15-30 %，体积/体积比，余量为油酸乙酯。
[0014]所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)，抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
[0015]在所述的每升注射剂中还可加入司盘-802-8g。
[0016]在所述的每升注射剂中还可加入卵磷脂0.1-lg。
[0017]制备方法:
[0018]将HCO与部分油性介质混合，搅拌并加热，制备含HCO的胶状液体；将SAIB与剩余油性介质混合，制备SAIB溶液；将活性成份与SAIB溶液或与胶状液体混合，过胶体磨或砂磨机研磨，加入剩余成份，过高剪切均质机，制得粒径小于10 μ m的长效注射剂。
[0019]或将硬脂酸铝与部分油性介质混合，加热并搅拌，制备油胶；将SAIB与剩余油性介质混合，制备SAIB溶液；将活性成份与SAIB溶液或与油胶混合，过胶体磨或砂磨机研磨，加入剩余成份，过高剪切均质机，制得粒径小于10 μ m的长效注射剂。
[0020]本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40°C，制剂中活性成份粒径应小于20 μ m。对于盐酸恩诺沙星而言，颗粒越小，缓释效果越好，这很可能与水溶性药物颗粒较大时易发生渗滤所致。
[0021]本发明特点归纳如下:
[0022](I)本发明将应用于原位胶凝制剂中的缓释材料SAIB与HCO组合或SAIB与硬脂酸铝组合，用于制备含抗菌药物的复方长效注射剂。
[0023](2)本药剂在注射部位形成疏水性较强的团块，药物颗粒需溶解并突破疏水性团块才能扩展到体液和组织中。临床试验显示，应用本药剂治疗己确诊为猪巴氏杆菌和支原体混合感染的病猪，三天用药一次，给药剂量为盐酸恩诺沙星12mg和盐酸头孢噻呋8mg/kgb.w.，治愈率达到89%以上，用单剂治疗，每日注射一次，治愈率小于41%。
[0024](3)本制剂组织相容性好。制剂所用的溶解SAIB的溶剂(IPM、油酸乙酯)对注射部位组织刺激小、损伤小，不同于已报道的原位胶凝制剂中采用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油悬剂中通常采用的植物油，以油酸乙酯和IPM为介质替代植物油，可以克服植物油由于品种不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性问题。
[0025](4)以疏水性溶剂溶解SAIB，同时添加适量的HCO制备缓释注射剂，可以减少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%时制剂就有很好的缓释作用，而用亲水性溶剂溶解SAIB制各原位胶凝制剂，SAIB的用量要达到40%或更多，制剂才能显示出较好的缓释效果。目前国产SAIB价格较贵(医用级在400-500元/kg)，制剂中SAIB用量多，无疑会增加制备成本，从而提高使用成本，不利于在兽医领域推广应用。
[0026](5)制剂稳定性好，长期稳定性实验结果表明，制剂悬浮性好，悬浮率大于70%，重分散性好，制剂中活性组分降解率小于5%。
【具体实施方式】
[0027]实施例1、制备含9.6%盐酸恩诺沙星和8%盐酸头孢噻呋的复方注射剂
[0028]制剂组成:盐酸恩诺沙星96g、盐酸头孢噻呋80g、SAIBlOOg, HC06g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、苯甲酸苄酯300ml，油酸乙酯加至1000ml。
[0029]制备方法:(1)将HCO加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(80_90°C )，制备油胶；
(2)将SAIB溶解于油酸乙酯中，制备SAIB/油酸乙酯溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与油胶混合，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于20 μ m,然后与SAIB/油酸乙酯溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下均质化后，过砂磨机，温度控制在40°C以下，制得粒径小于5 μ m的混悬注射剂。
[0030]实施例2、制备14%盐酸恩诺沙星和10%盐酸头孢噻呋的复方注射剂
[0031]制剂组成:盐酸恩诺沙星140g、盐酸头孢噻呋100g、SAIB70g、HC03g、BHA0.lg、BHT0.2g, IPM 加至 1000ml0
[0032]制备方法:⑴将HCO加入到约400ml IPM中，搅拌并加热(80_90°C )，制备含HCO的胶状液体；⑵将SAIB溶解于剩余的IPM中，制备SAIB/IPM溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与胶状液体混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于10 μ m,然后与SAIB/IPM溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件均质化，制得混悬注射剂。
[0033]实施例3、制备10%盐酸恩诺沙星和8.3%盐酸头孢噻呋的复方注射剂[0034]制剂组成:盐酸恩诺沙星100g、盐酸头孢噻呋83g、SAIBllOg, HC05g、司盘_805g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g，油酸乙酯加至 1000ml。
[0035]制备方法:(1)将HCO加入到一半量的油酸乙酯中，搅拌并加热(80_90°C )，制备HCO/油胶溶液；(2)将SAIB溶解于剩余的油酸乙酯中，制备SAIB/油酸乙酯溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与油胶混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于8 μ m，然后加入司盘-80和SAIB/油酸乙酯溶液，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件均质化后，制得粒径小于8 μ m的注射剂。
[0036]实施例4、制备9%盐酸恩诺沙星和6%盐酸头孢噻呋的复方注射剂
[0037]制剂组成:盐酸恩诺沙星90g、盐酸头孢噻呋60g、SAIB220g、HC01g、司盘_805g、卵磷脂 0.5g、BHA0.lg, BHT0.2g、IPM400ml，油酸乙酯加至 1000ml。
[0038]制备方法:(1)将HCO加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(80_90°C )，制备含HCO的油胶；⑵将SAIB溶解于IPM中，制备SAIB/IPM溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与油胶混合，过胶体磨研磨至粒径小于15 μ m,然后与SAIB/IPM溶液、司盘-80、卵磷脂混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于10 μ m的混悬注射剂。
[0039]实施例5、制备12%盐酸恩诺沙星和8%盐酸头孢噻呋的复方注射剂
[0040]制剂组成:盐酸恩诺沙星120g、盐酸头孢噻呋80g、SAIB170g、HC03g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300g，油酸乙酯加至1000ml。
[0041]制备方法:(I)将HCO微粉加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(80_90°C )，制备含HCO的油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与油胶混合 ，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于10 μ m，然后与SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于10 μ m的混悬注射剂。
[0042]实施例6、制备14%盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋9%复方注射剂
[0043]制剂组成:盐酸恩诺沙星140g、盐酸头孢噻呋90g、SAIB80g、HC05g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯250g，油酸乙酯加至1000ml。
[0044]制备方法:(1)将HCO加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(80_90°C )，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与胶状液体混合，过胶体磨研磨至粒径小于15 μ m，然后与SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于10 μ m的复方混悬注射剂。
[0045]实施例7、制备含9.6%盐酸恩诺沙星和8%盐酸头孢噻呋的复方注射剂
[0046]制剂组成:盐酸恩诺沙星96g、盐酸头孢噻呋80g、SAIB120g、硬脂酸铝8g、BHA0.lg, BHT0.lg, PG0.05g、苯甲酸苄酯 300ml，油酸乙酯加至 1000ml。
[0047]制备方法:(I)将SAIB加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(80_90°C )，制备SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(2)将硬脂酸铝与油酸乙酯混合，搅拌并加热(90-100°C)，制备硬脂酸铝/油酸乙酯溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与硬脂酸铝/油酸乙酯混合，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于10 μ m，然后与SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，过高压均质机，温度控制在40°C以下，压力控制在30-50千帕，制得粒径小于5 μ m的混悬注射剂。
[0048]实施例8、制备13%盐酸恩诺沙星和10%盐酸头孢噻呋的复方注射剂
[0049]制剂组成:盐酸恩诺沙星130g、盐酸头孢噻呋100g、SAIBlOOg、硬脂酸铝5g、BHA0.lg、BHT0.2g, IPM 加至 1000m]。
[0050]制备方法:(I)将硬脂酸铝加入到约400ml IPM中，搅拌并加热(90-100°C )，制备油胶；⑵将SAIB溶解于剩余的IPM中，制备SAIB/IPM溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与油胶混合，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于15 μ m，然后与SAIB/IPM溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得本制剂。
[0051]实施例9、制备10.5%盐酸恩诺沙星和7.5%盐酸头孢噻呋的复方注射剂
[0052]制剂组成:盐酸恩诺沙星105g、盐酸头孢噻呋7.5g、SAIB70g、硬脂酸铝9g、BHA0.lg, BHT0.lg, PG0.05g，油酸乙酯加至 1000ml。
[0053]制备方法:(I)将硬脂酸铝加入到一半量的油酸乙酯中，搅拌并加热(90_100°C )，制备硬脂酸铝/油酸乙酯溶液；⑵将SAIB溶解于剩余的油酸乙酯中，制备SAIB/油酸乙酯溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与硬脂酸铝/油酸乙酯混合，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于10 μ m，然后加入SAIB/油酸乙酯溶液，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于7 μ m的注射剂。
[0054]实施例10、制备9%盐酸恩诺沙星和6%盐酸头孢噻呋的复方注射剂
[0055]制剂组成:盐酸恩诺沙星90g、盐酸头孢噻呋60g、SAIBlOOg、硬脂酸铝12g、司盘-805g、卵磷脂 0.lg、BHA0.lg, BHT0.2g、IPM400ml，油酸乙酯加至 1000ml。
[0056]制备方法:(I)将硬脂酸铝加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(90-100°C )，制备含硬脂酸铝的油胶；(2)将SAIB溶解于IPM中，制备SAIB/IPM溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与油胶混合，过胶体磨研磨至粒径小于15 μ m,然后与SAIB/IPM溶液、司盘-80、卵磷脂混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于10 μ m的混悬注射剂。
[0057]实施例11、制备14%盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋9.3%复方注射剂
[0058]制剂组成:盐酸恩诺沙星140g、盐酸头孢噻呋93g、SAIB70g、硬脂酸铝Hg、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯250g，油酸乙酯加至1000ml。
[0059]制备方法:(1)将硬脂酸铝加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(90-100°C )，制备油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)将盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋与油胶混合，过胶体磨研磨至粒径小于15 μ m，然后与SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于10 μ m的复方混悬注射剂。
【权利要求】
1.一种兽用复方注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下重量的各组分: 盐酸头孢噻呋和盐酸恩诺沙星100_260g 乙酸异丁酸蔗糖酯70-260g 氢化蓖麻油1-1Og或硬脂酸招5-15g 抗氧剂0.2-2g 油性介质加至I升； 所述的复方注射剂中盐酸头孢噻呋与盐酸恩诺沙星的重量比为1:1.2-1.5 ； 所述的油性介质为十四烷酸异丙酯、油酸乙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯组合物； 所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯，抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任伺比例的混合物。
【文档编号】A61K47/26GK103550220SQ201310521653
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月30日 优先权日:2013年10月30日
【发明者】王玉万, 潘贞德, 戴晓曦, 游锡火, 任雅楠, 翁志飞, 徐飞 申请人:游锡火