专利名称：一种含钆磁共振造影剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及早期肿瘤诊断的磁共振造影剂，具体涉及一种含钆磁共振造影剂及其 制备方法。
背景技术：
核磁共振成像技术(MRI)已经广泛应用于临床，为了提高核磁共振成像的效果， 通常需要使用核磁共振造影剂。造影剂是被用来增强影像的强度，通过改变组织局部磁场 强度或弛豫时间，或通过造影剂生理、生化特性来增强成像因素的差异，达到造影目的。游 离的钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏坏死。所以所有的含钆 造影剂都是螯合物，螯合后能改变其在体内的分布以提高图像对比度，同时改善其毒副作 用。Gd-DTPA(钆喷酸葡胺)是研究和应用最多的造影剂，由于它主要通过肾脏代谢，且代谢 速度过快，不适用于肝、脾等肿瘤组织的成像，因此需要将其制成缓释剂型并要求高的载钆 量，这样既能增强钆的显影效果，又能减少给药量和次数，降低对人体组织的毒害作用。羟基磷灰石纳米粒子作为载体具有无毒、溶解度较高、表面能较大、生物活性好等 优点。药物分子可以很容易的被吸附且不会改变本身的整体结构。羟基磷灰石的空腔结构 大大增加了其对药物的负载能力。天然聚合物海藻酸钠生物相容性好、可降解、对组织和细 胞无毒副作用，一直是生物医学领域研究的热点。将海藻酸钠同载钆羟基磷灰石复合，由于 海藻酸钠同钙离子可迅速交联，因此减少了水溶性钆药物在包覆过程中的损失。同时包覆 后可有效改善Gd-DTPA的突释现象，有利于载体造影剂显影效果的提高。Anusha Ashokan(Anusha Ashokan, Deepthy Menon. A molecular receptor targeted, hydroxyapatite nanocrystal based multi-modal contrast agent [J]. Biomaterials，2010，31(9) =2606-2616)以修饰后的纳米羟基磷灰石为基体掺杂钆离子， 制备得到的含钆纳米材料粒径较小且具有较高的磁敏感性。但钆离子具有药物毒性，不利 于体内的应用。CN101549161A(—种肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂及其制备方法)将 Gd-DTPA直接包覆到纳米羟基磷灰石粒子上，再经人血清白蛋白等进行修饰。此种制备方法 虽然可提高整体的生物相容性，具有肝、脾脏特异性，但纳米颗粒的载药量的提高受限制。
发明内容
本发明提供一种含钆磁共振造影剂及其制备方法，旨在通过空腔介孔无机载体羟 基磷灰石和天然高分子海藻酸钠复合获得一种钆螯合物含量高的无机/聚合物复合纳米 粒子，从而获得一种粒径可控，通过被动靶向实现肝、脾特异性，生物相容性好，无细胞毒性 的核磁共振造影剂。该核磁共振造影剂载药量高缓释效果好，可实现显影剂在血液中的持 续释放，延长了显影剂在血液中的循环时间，从而可以减少药物的用量，提高显影剂的显影 效果。此造影剂制备工艺简单，制备条件温和，在医疗应用方面有很好的潜力。本发明公开了一种含钆磁共振造影剂，其特征在于主要由钆螯合物、羟基磷灰石 和海藻酸钠组成，其重量比如下
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钆螯合物 1份羟基磷灰石 1-10份海藻酸钠 1-10份更优选的重量比如下钆螯合物 1份羟基磷灰石3-5份海藻酸钠 1-2份所述钆螯合物为Gd-DTPA (钆喷酸葡胺)、Gd-DTPA-BMA (钆双胺)、Gd-D03A_HP (钆 替醇)或 Gd-DOTA (Dotarem)，优选 Gd-DTPA。所述的羟基磷灰石具有介孔空腔球形结构，颗粒粒径为100 2000nm，壳层厚度 为10 lOOnm,比表面积为130 230m2/g，表面介孔孔径为10 50nm。所述的海藻酸钠其水溶液的粘度彡20cp。本发明所述的含钆磁共振造影剂的制备方法包括如下步骤(1)将羟基磷灰石加入到pH为6 8的钆螯合物的氢氧化钠水溶液中，超声处理 3 lOmin后，再在搅拌条件下浸泡15 24h，溶液冷冻干燥获得负载钆螯合物的羟基磷灰 石粉末；(2)将负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末加入到1 7mg/ml的海藻酸钠溶液中，反 应20 30min，高速离心，取出沉淀物冷冻干燥，即可制得含钆磁共振造影剂冻干粉。本发明含钆磁共振造影剂对细胞毒副作用小，颗粒粒径为0. 1 2. Oym，通过被 动靶向可实现肝、脾部位特异性。利用海藻酸钠作为包覆层解决了水溶性药物在包覆过程 中损失和释放过程中的突释问题。该造影剂提高了钆螯合物的负载量，有良好的缓释性能， 提高目标病变组织与正常组织的MRI对比度，在肿瘤早期诊断应用方面有很好的潜力。
图1为含钆磁共振造影剂扫描电镜照片。图2为含钆磁共振造影剂粒径分布图。图3为钆螯合物，负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末与含钆磁共振造影剂在PBS缓 冲溶液(pH = 7. 4)中钆释放曲线比较。
具体实施例方式实施例1称取140mg介孔空腔球形结构羟基磷灰石(HAP)，添加到10ml 30mg/ml，pH为7. 0 的Gd-DTPA水溶液中，超声处理lOmin。搅拌条件下浸泡24h，冷冻干燥处理。配制浓度为 4mg/ml的海藻酸钠溶液，然后将Gd-DTPA/HAP冻干粉加入到20ml海藻酸钠溶液超声条件 分散，电磁搅拌反应20min，得到悬浮液体系。悬浮液超速离心，将得到的沉淀物冷冻干燥。 样品载Gd-DTPA量17%，平均粒径850nm。实施例2称取45mg介孔空腔球形结构羟基磷灰石(HAP)，添加到10ml 45mg/ml, pH为7. 0 的Gd-DTPA水溶液中，超声处理lOmin。搅拌条件下浸泡24h，冷冻干燥处理。配制浓度为3mg/ml的海藻酸钠溶液，然后将Gd-DTPA/HAP冻干粉加入到15ml海藻酸钠溶液超声条件 分散，电磁搅拌反应20min，得到悬浮液体系。悬浮液超速离心，将得到的沉淀物冷冻干燥。 样品载Gd-DTPA量19%，平均粒径760nm。
权利要求
一种含钆磁共振造影剂，其特征在于主要由钆螯合物、羟基磷灰石和海藻酸钠组成，其重量比如下钆螯合物1份羟基磷灰石 1 10份海藻酸钠1 10份
2.根据权利要求1所述含钆磁共振造影剂，其特征在于各组分的重量比如下钆螯合物 1份羟基磷灰石3-5份海藻酸钠 1-2份
3.根据权利要求1所述含钆磁共振造影剂，其特征在于所述钆螯合物为Gd-DTPA(钆 喷酸葡胺)、Gd-DTPA-BMA(钆双胺)、Gd-D03A_HP (钆替醇)或 Gd-DOTA(Dotarem)，优选 Gd-DTPA。
4.根据权利要求1所述含钆磁共振造影剂，其特征在于所述的羟基磷灰石具有介 孔空腔球形结构，颗粒粒径为100 2000nm，壳层厚度为10 lOOnm，比表面积为130 230m2/g，表面介孔孔径为10 50nm。
5.根据权利要求1或2所述含钆磁共振造影剂，其特征在于所述的海藻酸钠其水 溶液的粘度> 20cp。
6.根据权利要求1 5任一项所述的含钆磁共振造影剂的制备方法，其特征在于包括 如下步骤(1)将羟基磷灰石加到PH为6 8的钆螯合物的氢氧化钠水溶液中，超声处3 lOmin 后，再在搅拌条件下浸泡15 24h，溶液冷冻干燥获得负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末；(2)将负载钆螯合物的羟基磷灰石粉末加到1 7mg/mL海藻酸钠溶液中，反应20 30min，高速离心，取出沉淀物冷冻干燥，即可制得含钆磁共振造影剂冻干粉。
全文摘要
本发明涉及磁共振成像领域，具体涉及一种含钆磁共振造影剂及其制备方法。本发明的含钆磁共振造影剂主要由钆螯合物、羟基磷灰石和海藻酸钠组成；该造影剂是通过海藻酸钠包覆负载钆螯合物的羟基磷灰石而制得。本发明的磁共振造影剂对人体组织的毒副作用小，颗粒粒径可控(0.1～2.0μm)，通过被动靶向可实现肝、脾部位特异性，该造影剂载钆螯合物质量百分含量12.5％～20％，有良好的缓释性能，可提高显影效果。
文档编号A61K49/18GK101979097SQ20101051260
公开日2011年2月23日 申请日期2010年10月20日 优先权日2010年10月20日
发明者张敏, 徐云龙, 赵崇军, 钱秀珍 申请人:华东理工大学