专利名称：一种冠心宁药物制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂的制备方法，具体地说是由丹参、川芎植物有效成分组成的 中药制剂的制备方法。
背景技术：
冠心宁注射液含有丹参和川芎的有效提取物的中药制剂。自70年代开发研制成 水针剂在国内上市已有30多年的历史，是临床常用的治疗心脑血管病的中药注射剂，具有 改善冠脉循环和抗血凝作用，能显著增加冠脉血流量，改善心肌供血，预防和减少血栓的形 成，使栓塞范围缩小。主要用于冠心病、心绞痛的治疗。现上市的冠心宁注射液就是按照药 品标准WS3-B-3^7-98制备的。其具体制备方法是丹参、川芎按照2000g 2000g配伍。 以上二味，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩 至约2000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75%，第二次为85%，每次加乙醇后 均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约700ml，用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节pH 值至3. 2，冷藏，滤过，用10%氢氧化钠溶液调节pH值至6. 8，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再 调节PH值至6. 8，煮沸30分钟，加活性炭0. 2%，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6. 8，加注射 用水使成1000ml，灌封，灭菌，即得。该方法简单、易操作，但药品稳定性差，质量不易控制， 尤其是临床疗效有待进一步提高。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种新的冠心宁药物制剂的制备方法，以进一步提高该 药物的治疗效果。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的冠心宁药物制剂的制备方法，包括以下步骤(a)药物组份为丹参、川芎，其重量份比为1 3份1 3 ；(b)取丹参药材，粉碎，加入5 8倍生药量的水煎煮2 4次，每次1 2小时， 合并煎液，滤过，减压回收，将得到的浓缩液注入大孔吸附树脂柱，先用5 8倍量柱体积的 纯化水洗脱，再用4 10倍量柱体积10 30%乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用50 95% 乙醇洗脱，收集4 8倍量柱体积的洗脱液；将得到的洗脱液浓缩，干燥，粉碎，即得丹参提 取物；(c)取川芎药材，粉碎，加入4 10倍生药量的50 90%的乙醇进行加热回流提 取2 4次，每次1 2小时；合并提取液，减压回收溶剂；将得到的浓缩液注入大孔吸附树 脂柱，先用4 8倍量柱体积的纯化水洗脱，再用2 6倍量柱体积10 20%乙醇洗脱，弃 去洗脱液，然后用30 50%乙醇洗脱，收集2 6倍量柱体积的洗脱液；浓缩，干燥，粉碎， 即得川芎提取物；其中所述的大孔吸附树脂可为以苯乙烯和二乙烯苯为主要原料交联的非极性、弱 极性或极性树脂，包括D系列、HPD系列、SP系列以及NKA型和AB-8型；D系列优选DlOl，HPD系列优选HPD100，SP系列优选HP-20 ；所述的干燥方式可以为烘干、真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。(d)以上述丹参提取物、川芎提取物为活性成份，加入药理上允许使用的药物载 体，制备成各种形式的药物制剂。如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、输液、冻干粉针。本发明所述的药物载体可选自常规的药用辅剂，如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑 剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等。以上述丹参提取物、川芎提取物为活性成份，加入水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等可制 备成口服液体制剂。也可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋形剂；以淀粉等为崩解剂； 以硬脂酸、滑石粉等为润滑剂；明胶、聚乙烯醇为结合剂制备成片剂或胶囊剂。上述丹参提取物、川芎提取物还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成 的混合载体制备成注射液。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术采用本发明方法制备的冠心宁药物，其功能主治，以及用法用量可完全参照 WS3-B-3267-98药品标准执行。本发明方法中优选的药物制剂为胶囊剂或注射液。本发明通过冠心宁药物制备方法的改进，提纯了丹参和川芎的有效成分，去除了 药物原材料中的蛋白质、鞣质等大分子物质和其它无效杂质，提高了有效成分的含量，由此 使药物疗效得到进一步的提高，增强了用药的安全性和可靠性。本发明经药效学实验表明，按照本发明方法制备的药物制剂能够改善心肌缺血， 能够提高心肌缺血犬冠脉流量和心肌血流量，降低冠脉阻力，降低心肌耗氧量，可适用于治 疗冠心病、心绞痛等症。其治疗效果优于目前上市的冠心宁注射液。
具体实施例方式以下实施例用于对本发明作进一步的说明，但并不以此对本发明的保护范围进行 限制。实施例1取丹参药材20000g，粉碎，加入6倍生药量的水煎煮3次，第一次2小时，第二、三 次各1.5小时，合并煎液，滤过，减压回收，将得到的浓缩液注入DlOl型大孔吸附树脂柱，先 用6倍量柱体积的纯化水洗脱，再用6倍量柱体积15% (ν/ν)乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后 用60% (ν/ν)乙醇洗脱，收集5倍量柱体积的洗脱液；将得到的洗脱液浓缩，干燥，粉碎，即 得丹参提取物；取川芎药材20000g，粉碎，加入6倍生药量的60% (ν/ν)的乙醇进行加热回流提 取3次，每次2小时；合并提取液，减压回收溶剂；将得到的浓缩液注入DlOl型大孔吸附树 脂柱，先用4倍量柱体积的纯化水洗脱，再用5倍量柱体积15%乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后 用40%乙醇洗脱，收集4倍量柱体积的洗脱液；浓缩，干燥，粉碎，即得川芎提取物；将上述丹参提取物、川芎提取物，按照以下配方制备成口服片剂丹参提取物200g川芎提取物IOOg淀粉200g
0. 05% PVP 乙醇溶液(30% )适量硬脂酸镁30g取上述比例丹参提取物、川芎提取物和淀粉混合均勻，以0. 05 % PVP乙醇溶液 (30% )制软材，18目筛制粒，干燥后整粒，加入硬脂酸镁，混勻，压片。实施例2取丹参药材20000g，粉碎，加入8倍生药量的水煎煮2次，第一次2小时，第二 1. 5 小时，合并煎液，滤过，减压回收，将得到的浓缩液注入HPD100型大孔吸附树脂柱，先用5倍 量柱体积的纯化水洗脱，再用4倍量柱体积20%乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用80%醇洗 脱，收集6倍量柱体积的洗脱液；将得到的洗脱液浓缩，干燥，粉碎，即得丹参提取物；取川芎药材20000g，粉碎，加入8倍生药量的80%的乙醇进行加热回流提取2次， 每次2小时；合并提取液，减压回收溶剂；将得到的浓缩液注入DlOl型大孔吸附树脂柱，先 用8倍量柱体积的纯化水洗脱，再用4倍量柱体积10%乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用35% 乙醇洗脱，收集4倍量柱体积的洗脱液；浓缩，干燥，粉碎，即得川芎提取物。将上述丹参提取物、川芎提取物，按照以下配方制备成胶囊剂配方丹参提取物IOOg川芎提取物200g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁24g取上述比例丹参提取物、川芎提取物、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均勻，灌装胶囊。实施例3取丹参药材2000g，粉碎，加入5倍生药量的水煎煮4次，第一次2小时，第二、三 次各1. 5小时，第四次各1小时，合并煎液，滤过，减压回收，将得到的浓缩液注入HP-20型 大孔吸附树脂柱，先用7倍量柱体积的纯化水洗脱，再用8倍量柱体积20%乙醇洗脱，弃去 洗脱液，然后用75%乙醇洗脱，收集8倍量柱体积的洗脱液；将得到的洗脱液浓缩，干燥，粉 碎，即得丹参提取物；取川芎药材2000g，粉碎，加入10倍生药量的70%的乙醇进行加热回流提取3次， 每次2小时；合并提取液，减压回收溶剂；将得到的浓缩液注入HP-20型大孔吸附树脂柱， 先用4倍量柱体积的纯化水洗脱，再用4倍量柱体积20%乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用 30%乙醇洗脱，收集4倍量柱体积的洗脱液；浓缩，干燥，粉碎，即得川芎提取物。将上述丹参提取物、川芎提取物，按照以下配方制备成注射液配方丹参提取物200g川芎提取物200g注射用水适量将丹参提取物和川芎提取物混合后用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节PH 值至3. 2，冷藏，滤过，用10%氢氧化钠溶液调节PH至6. 8，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调 节PH至6. 8，煮沸30分钟，加活性炭0. 2%，稍冷，滤过，滤液调PH值至6. 8，加注射用水使 成1000ml，灌封，灭菌，即得。本发明的有益效果通过以下试验得到了验证。
以下实验例是对本发明方法制备的药物制剂进行的药效学研究。实验例1对大鼠心肌缺血作用的比较SD大鼠30只，雄性，体重250_350g，实验动物随机分为5组，空白对照组(等容 量生理盐水)、冠心宁注射液组(0. 03ml/kg)，A组(18mg/kg)，B组(18mg/kg)，C组(18mg/ kg)。6只/组，戊巴比妥纳(30mg/Kg)腹腔注射麻醉，仰卧固定，气管插管，连接呼吸机，潮 气量lml，频率14次/min，呼吸比3 1。调节生理刻录仪，右颈总动脉插管，连接压力转换 器测量动脉收缩压(SBP)舒张压(BDP)。连接肢体导联测定ECG II，待稳定后记录各参数 正常值，左胸部去毛消毒，沿左锁骨中线，在第3或第4肋间开胸，暴露心脏，剪开心包，轻压 右侧胸廓，微微挤出心脏，在左心耳下缘距肺动脉圆锥根部约2mm，以左冠状静脉为标志，将 无损缝合针刺入心肌约0. 5mm,结扎左冠状动脉前降支。立即将心脏送回胸腔，胸外按摩，缝 合胸腔，待自主呼吸恢复后拔掉呼吸机。静脉注射给药，在其后0、10、30、60、90、120min分 别记录各项指标。左冠状动脉节扎制作大鼠心肌缺血模型，从大鼠心电图J点变化看，进行组间t检 验，结果表明，冠心宁注射液和A、B、C组都具有一定降低J点的作用，与生理盐水组比较均 有显著差异(P <0.05或P <0.01)。各组对心肌缺血均有不同程度的保护及恢复作用， A、B、C组比较，差异不显著(P >0.05)，冠心宁注射液组与B组比较差异显著(P <0.05)。 说明A、B、C组的治疗作用均强于冠心宁注射液。结果见表1。表1各组对冠脉结扎大鼠心电图J点变化的影响(―x±s)mVX10-权利要求
1.一种冠心宁药物制剂的制备方法，其特征在它包括以下步骤(a)药物组份为丹参、川芎，其重量份比为1 3份1 3;(b)取丹参药材，粉碎，加入5 8倍生药量的水煎煮2 4次，每次1 2小时，合并 煎液，滤过，减压回收，将得到的浓缩液注入大孔吸附树脂柱，先用5 8倍量柱体积的纯化 水洗脱，再用4 10倍量柱体积10 30%乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用50 95%乙醇洗 脱，收集4 8倍量柱体积的洗脱液；将得到的洗脱液浓缩，干燥，粉碎，即得丹参提取物；(c)取川芎药材，粉碎，加入4 10倍生药量的50 90%的乙醇进行加热回流提取 2 4次，每次1 2小时；合并提取液，减压回收溶剂；将得到的浓缩液注入大孔吸附树脂 柱，先用4 8倍量柱体积的纯化水洗脱，再用2 6倍量柱体积10 20%乙醇洗脱，弃去 洗脱液，然后用30 50%乙醇洗脱，收集2 6倍量柱体积的洗脱液；浓缩，干燥，粉碎，即 得川芎提取物；(d)以上述丹参提取物、川芎提取物为活性成份，加入药理上允许使用的药物载体，制 备成各种形式的药物制剂。
2.根据权利要求1所述的冠心宁药物制剂的制备方法，其特征在于所述大孔吸附树脂 可为DlOl、HPD100或HP-20中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的冠心宁药物制剂的制备方法，其特征在于所述的药物制 剂为胶囊剂。
4.根据权利要求1或2所述的冠心宁药物制剂的制备方法，其特征在于所述的药物制 剂为注射液。
全文摘要
本发明公开了一种冠心宁药物制剂的制备方法，包括以下步骤(a)药物组份为丹参、川芎，其重量份比为1-3份∶1-3；(b)取丹参药材，煎煮，浓缩液注入大孔吸附树脂柱，洗脱液浓缩、干燥得丹参提取物；(c)取川芎药材煎煮，浓缩液注入大孔吸附树脂柱，洗脱液浓缩、即得川芎提取物；(d)以上述提取物为活性成分，加入药理上允许使用的药物载体，制备成各种形式的药物制剂。本发明方法制备的冠心宁药物制剂其疗效优于按照现有技术制备的冠心宁药物。
文档编号A61K36/537GK102048821SQ20101060090
公开日2011年5月11日 申请日期2010年12月22日 优先权日2010年12月22日
发明者卢树杰, 姜海, 孔德宪 申请人:神威药业有限公司