专利名称：用于药物基因组学治疗心血管病症的方法和系统的制作方法
技术领域：
本公开涉及由17 β-(3-呋喃基)-5 β-雄烷-3 β，14 β，17 α-三醇形成的一类化合物及其衍生物，本文总称为罗他福辛。
背景技术：
罗他福辛是已知在个体中具有生物学活性的化合物。具体而言，已经显示罗他福辛对个体的心血管系统有活性并且正在开发用于治疗心血管障碍，如动脉高血压和相关的器官并发症，包括但不限于心力衰竭、冠状动脉心脏病(CHD)、中风和肾衰竭。更具体地，已经显示罗他福辛是这样的化合物，其使血压和由(但不只由)哇巴因或编码细胞骨架内收蛋白(如ADD1、ADD2、ADD3)的基因中遗传性变异引起的Na-K泵和Src改变正常化。另外，已经显示罗他福辛能够使引起过多蛋白尿的足细胞蛋白改变、肾小球硬化和肾衰竭正常化，并且拮抗引起动脉切开术和血管成形术后动脉狭窄的生物学过程(新内膜形成和不良重建)。发明简沭本文中提供了方法和系统，所述方法和系统在几个实施方式中允许基于遗传性变异对个体应答罗他福辛的影响，治疗性和/或分析性地使用罗他福辛。具体而言，本文中描述了这样的组合物、方法和系统，它们基于，在选自KCNS3、THSD7A、FAM46A、L0C389970、HLA-G和TTC29中的基因的基因间或基因内区域里一个或多个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异对罗他福辛的个体应答的经鉴定影响。先前不知道所述区域以任何方式与人体的心血管病症、遗传性预后或药物应答相关。更具体地，本文中所述的组合物、方法和系统基于选自rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093 和 rsl2513375 (本文中也称作核心 SNP)的一个或多个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异对罗他福辛的个体应答的经鉴定影响。根据第一方面，描述了用于治疗或预防个体的心血管病症的罗他福辛，其中已经选出该个体是选自 rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093 和rsl2513375中的至少一个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异的携带者。在一个实施方式中，描述了用于治疗或预防个体的心血管病症的方法。该方法包括给所述个体施用或开具罗他福辛，其中已经确定所述个体是选自rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093和rsl2513375中的至少一个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异的携带者。根据第二方面，描述了作为药物以O. 005mg/日至5mg/日的剂量使用的罗他福辛。具体而言，描述了罗他福辛以O. 005mg/日至5mg/日的剂量用于治疗个体的用途，其中已经选定所述个体具有包括 rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093 和rsl2513375中至少一个的基因型和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异。具体而言，在一个实施方式中，描述了用于用罗他福辛治疗个体的方法。该方法包括以0.05mg/日至5mg/日并且尤其以O. 05mg/日至O. 5mg/日的剂量给该个体施用或开具罗他福辛，其中已经确定此个体具有包括 rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093 和rsl2513375中的至少一个的基因型和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异。根据第三方面，公开了用于评价对个体采用罗他福辛的疗法的方法和系统。该方法包括在该个体序列信息中检测选自rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093和rsl2513375中的至少一个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异；以及基于检测到的序列信息确定在所述个体采用罗他福辛的疗法。具体而言，可以从该个体的分离DNA样品或在该个体的其他适于提供序列信息的分离样品中检测序列信 息。该系统包括针对选自 rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093 和rsl2513375中的至少一个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异的探针；和以O. 005mg/日至5mg/日并且尤其以O. 005mg/日至O. 5mg/日的剂量包含罗他福辛并包含药学上可接受的载体的药物组合物。根据第四方面，公开了用于预测个体的对罗他福辛的应答的方法和系统。该方法包括检测该个体中选自KCNS3、THSD7A、FAM46A、L0C389970、HLA-G和TTC29中的基因的基因间或基因内区域的基因型，以及将检测到的基因型与先前鉴定的与已知的对罗他福辛的应答相关的基因型进行比较，其中所述先前鉴定的基因型包括选自rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093 和 rsl2513375 中的至少一个多态性。该系统包括针对选自 rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093 和rsl2513375中的至少一个多态性的探针；和将探针杂交的结果与先前鉴定的基因型关联的查询表。具体而言，可以从该个体的分离DNA样品或在该个体的其他适于提供关于基因型的信息的分离样品中进行基因型检测。在所述方法和系统中，如果该个体中鉴定到的基因型是与对罗他福辛应答相关的相同基因型，则预测该个体对罗他福辛的应答是已知的应答。根据第五方面，公开了一种用于检测选自KCNS3、THSD7A、FAM46A、L0C389970、HLA-G和TTC29中的基因的基因间或基因内区域里单核苷酸多态性(SNP)的方法和系统。具体而言，可以从该个体的分离DNA样品或在该个体的其他适于提供关于基因型的信息的分离样品中进行基因型检测。该系统包括分离的多核苷酸、缓冲液和酶，其中所述分离的多核苷酸与在核苷酸序列 SEQ ID NO USEQ ID NO :3、SEQ ID NO :5、SEQ ID NO :7、SEQ ID NO:9和SEQ ID NO :11中的任一个中含有单核苷酸多态性(SNP)的核酸分子特异性杂交。所述方法包括使包含下述基因的基因间或基因内区域的基因组片段与针对来自SEQ ID NOUSEQ ID N0:3、SEQ ID NO :5、SEQ ID NO :7、SEQ ID NO :9 和 SEQ ID NO :11 中的至少一个核苷酸序列或其部分的单碱基特异性探针接触，其中所述基因选自KCNS3、THSD7A、FAM46A、L0C389970、HLA-G和TTC29。具体而言，可以对该个体的分离基因组片段或在该个体的其他适于提供关于基因组片段的信息的分离样品中进行所述接触。根据第六方面，公开了包含至少约100个连续核苷酸的分离的核酸分子或其互补物，其中所述核苷酸中的一个是选自SEQ ID N0:2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO :6、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO 10和SEQ ID NO :12的任一个核苷酸序列中的单核苷酸多态性(SNP)。根据第七方面，公开了用于鉴定用于治疗性或预防性治疗心血管病症的药剂的方法和系统。该方法包括提供候选药剂；给携带选自rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093和rsl2513375中的至少一个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异的个体施用该候选药剂；以及检测对所述候选药剂的个体应答。本文中所述的方法和系统在几种实施方式中允许将用于心血管病症、尤其是用于高血压的疗法的成功率从目前的30-40%增加至约80%。本文中所述的方法和系统在几种实施方式中允许增加用于心血管病症、尤其是用于高血压的疗法在从未治疗过的个体中的成功率。·通过选择应答者个体并且减少有效剂量和因而减少不希望的可能副作用，与可用疗法相比，本文中所述的方法和系统可以在几种实施方式使用以降低不良事件及副作用的比率。本文中所述的方法和系统可以与个体中罗他福辛的任何活性相关的任何应用(如医学、诊断、化妆品和药理学应用)连同使用。在附图和下文描述中叙述本公开的一个或多个实施方式的详细内容。其他特征、目的和优点将从本描述和附图并且从权利要求书中显而易见。附图简述并入本说明书中并且构成其部分的
了本公开的一个或多个实施方式，并且连同详细说明和实施例，起到解释本公开的原理和实施的作用。凰！显示与遗传性描述分析相关的所检测到的高斯分布，其中对用罗他福辛和安慰剂治疗的个体进行所述遗传性描述分析。具体而言，小图A显示了说明在用罗他福辛和安慰剂或这两者治疗5周后的个体(全部患者)的血压变化分布(DSBP5_0)的图。小图B显示了说明在用罗他福辛治疗5周后的个体(罗他福辛)的血压变化分布(DSBP5_0)的图。小图C显示了说明在用安慰剂治疗5周后的个体(安慰剂)的血压变化分布(DSBP5_0)的图。Si显示与遗传性描述分析相关的所检测到的高斯分布，其中对用罗他福辛治疗的个体进行所述遗传性描述分析。具体而言，图2显示了说明用图IB中所示分成三份之一的罗他福辛治疗5周后血压变化分布(DSBP5_0)的图。Si显示与遗传性描述分析相关的所进行的统计分析的结果，其中对用罗他福辛治疗的个体进行所述遗传性描述分析。具体而言,Ml显示对193位患者的Eigensoft主成分分析的变异的顶部两个轴(PCA1和PCA2)，以说明诸个体之间的遗传相关性。每个点代表一个个体。在本图中，分布在零周围的个体的轻微异质聚类是可检测到的。Si显示了根据本文公开的一些实施方式说明SNP的安慰剂和疗法的GXE关联结果的结果图。在小图A中，图的Y轴代表显著性的P值(-IogP值)，而X轴代表在基因组中的位置。每个点代表一个SNP，并且尤其是红色点代表具有显著P值的SNP (P < 10_4)。企显示由GXT关联检验产生的观察P值与预期P值的分布的比较结果(Q-Q图)。所述分布尾部中的抬升代表真实正关联。_显示这样的图，所述图说明根据本公开的一些实施方式选择罗他福辛的SNP相互作用基因型的步骤。具体而言，显示这样的图，每幅图报道相对于在如所示用罗他福辛和安慰剂治疗的个体的血压变化(DSBP5_0)，在不同基因型rs8899和rs4678之间的相
互作用。_显示了根据本文公开的一 些实施方式进行的示例性单变量分析，以选择影响对罗他福辛的应答的基因型。图7显示了说明一个假定SNP的不同基因型和采用罗他福辛和安慰剂时的血压变化(DSBP5_0)之间示例性相互作用的图。图8显示根据本文描述的一些实施方式与遗传谱(genetic profile)相关的示例性数据的汇总。Si显示根据本文描述的一些实施方式与血压的血管、肾脏和神经调节作用相关的选定基因的汇总。aio显示了关于传统手段和药物基因组学手段的效力和安全性的数据。
具体实施例方式本文中提供方法和系统，它们基于遗传性变异对个体中与罗他福辛相关的生物学活性的影响。具体而言，本文中提供的方法和系统基于选自KCNS3、THSD7A、FAM46A、L0C389970、HLA-G和TTC29中的基因的基因间或基因内区域里多态性/或与其处于连锁不平衡的遗传
性变异。更具体地，本文中所述的组合物、方法和系统基于选自rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093和rsl2513375的一个或多个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异对罗他福辛的个体应答的经鉴定影响。如本文所用的词“遗传性变异”或“多态性”表示个体的群体中的遗传多样性，并且尤其是DNA或染色体的某区域的改变状态。示例性多态性包括VNTR(可变数目的串联重复序列，也称作小卫星和微卫星)、碱基对置换、碱基对插入、碱基对缺失、核型变化(非整倍体、多倍体)和染色体重排(缺失、易位、倒位)。如本文所用的术语“罗他福羊”表不由17 β - (3-咲喃基)-5 β _雄烧-3 β , 14 β ,17 α -三醇形成的一类化合物的任一种及其衍生物。更具体地，罗他福辛化合物包括式I的化合物。
权利要求
1.用于治疗或预防个体的心血管病症的罗他福辛，其中已经选定所述个体是选自rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs246191U rs5013093 和 rsl2513375 中的至少ー个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异的携帯者。
2.根据权利要求I所述的罗他福辛，其中所述至少一个多态性选自rs2345088的核苷酸C或T、rsl6877182的核苷酸C或T、rsl6893522的核苷酸G或A、rs2461911的核苷酸G或A、rs5013093的核苷酸C或T和rsl2513375的核苷酸T或G。
3.根据权利要求I或2所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体是选自rs2345088的基因型TT或基因型I、rsl6877182的基因型C/T或基因型2、rsl6893522的基因型AA或基因型I、rs2461911的基因型AA或基因型I、rs5013093的基因型TT或基因型I和rsl2513375的基因型TT或基因型I中的至少ー个基因型的携带者。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体是在至少ー个CAND I基因、CAND 2基因和/或GWS基因中的多态性的携带者。
5.根据权利要求4所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体还是在选自ADD1、ADD2、ADD3,CYP11AKHSD3BKLSS,ABCB/MDR1和SLC04C1中的至少ー个基因中的至少ー个多态性的携帯者。
6.根据权利要求I至5中任一项所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体是选自rs4961、rs4984、rs3731566、rs914247和rsl045642中的至少ー个单核苷酸多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异的携帯者。
7.根据权利要求I至6中任一项所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体是选自rs4961 的 GT、rs4984 的 CT、rs3731566 的 AG、rs914247 的 GA 和 rsl045642 的 TC 中的至少ー个基因型的携帯者。
8.根据权利要求I至7中任一项所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体是rs914247的基因型AA的携帯者。
9.根据权利要求I至8中任一项所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体是选自rs242093、rsl996396、rsl0503806、rsl3251780、rsl7430706、rsl0102024、rs526302、rs544104、rs3102087、rs5183、rs3772627、rs2276736、rs2131127、rs3741559、rs2217342、rsl0927888、rs6604909、rs945403、rs7117314、rsl0790212、rsll216598、rs910682、rsl3218316、rs4309483、rsl3280307、rs4739037、rsl7596774、rs2728108、rsl7786456、rs7696304、 rs2725222、 rsl7199565、 rs2758152、 rsl057293、 rsl6960712、 rs759359、rs404214、rsl005213、rsl7025453、rs2110923、rsl428571、rs435404、rs 12908787、rs11647727、rs880054和rs 11064584中的至少ー个单核苷酸多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异的携帯者。
10.根据权利要求I至9中任一项所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体是选自 rsl2996186、rs9893372、rs7216331、rs7521668、rsl88334、rs4998662、rsl6893522、rs6457110、 rs3893464、 rs2517718、 rsl362126、 rs5013093、 rs2345088、 rs6718282、rs721207、rs2555500、rs2461911、rs8179654、rsl901139、rs2427832、rs9361863、rsl998394、 ga001619、 rs2275531、 rs748140、 rs4710592、 rs2743951、 rsl0159569、rs3087816、rsl0493940、rsl6877182、rs2326912、rslll0446、rsl2513375 和 rsl7414954 中的至少ー个单核苷酸多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异的携帯者。
11.根据权利要求I至10中任一项所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体是选自rs4961、rs4984、rsl0923835、rs947130、rs914247、rsl045642、rs880054、rsl0502933、rs2131127、rs4309483和rs4739037中的至少ー个单核苷酸多态性的携带者。
12.根据权利要求I至10中任一项所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体是选自rsl045642、rsl0923835、rs914247、rs4961、rs947130、rs4309483、rs2131127、rsl0502933和rs880054中的至少ー个单核苷酸多态性(谱8)的携带者。
13.根据权利要求I至10中任一项所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体是选自 rsl045642、rsl0923835、rs914247、rs947130、rs4739037、rs43909483、rs4984、rsl0502933、rs880054中的至少ー个单核苷酸多态性(谱9)的携带者。
14.根据权利要求I至13中任一项所述的罗他福辛，其中所述心血管病症是高血压和/或与其相关的病症。
15.根据权利要求14所述的罗他福辛，其中所述心血管病症是心脏肥大、心功能不全、心カ衰竭、心肌缺血、血管阻力増加、血管反应性增加、血管僵硬、血管厚度增加、肾肥大、肾衰竭、肾小球硬化、蛋白尿、多囊性肾病、视网膜损害、脑血管障碍、脑血管损害、中风、美尼尔氏综合征、认知障碍、双相型障碍中的至少ー种。
16.用作药物以0.005mg/日至5mg/日的剂量施用以治疗个体的罗他福辛，其中已经选定所述个体具有包括 rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093 和rsl2513375中的至少ー个的基因型和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异。
17.根据权利要求16所述的罗他福辛，其中用罗他福辛治疗涉及激发选自以下的至少ー种生物学活性选择性抑制哇巴因高血压效应、使由哇巴因引起的Na-K泵及Src的改变正常化、使由内源性哇巴因水平増加和Na-K泵及Src改变同时出现所維持的高血压形式正常化。
18.根据权利要求16或17所述的罗他福辛，其中用罗他福辛治疗涉及激发选自以下的至少ー种生物学活性选择性拮抗与编码參与内源性哇巴因合成和运输的内收蛋白或其他酶的基因的遗传性变异相关的高血压效应、使由内收蛋白遗传性变异引起的Na-K泵及Src的改变正常化、和使由内收蛋白遗传性变异影响和Na-K泵及Src改变同时出现所維持的高血压形式正常化。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的罗他福辛，其中所述剂量是O.05mg/日至0.15mg/日并且其中给所述个体施用或开具罗他福辛导致约23mm Hg的平均血压下降。
20.根据权利要求16至18中任一项所述的罗他福辛，其中所述剂量是I.5mg/日至5.Omg/日并且其中给所述个体施用或开具罗他福辛导致约15mm Hg的平均血压下降。
21.根据权利要求16至18中任一项所述的罗他福辛，其中所述剂量是O.05mg/日至1.5mg/日并且其中给所述个体施用罗他福辛导致夜间血压的平均下降。
22.根据权利要求16至18中任一项所述的罗他福辛，其中已经选定所述个体也是至少ー个CAND I基因、CAND 2基因和/或GWS基因中的多态性的携带者并且其中给所述个体施用或开具罗他福辛导致范围从约8至约22. 5mm Hg的平均下降。
23.根据权利要求22所述的罗他福辛，其中所述至少ー个CANDI基因选自ADD1、ADD2、ADD3、LSS、MDR1、HSD3B1、CYPl IAl 和 SLC04C1。
24.根据权利要求22或23所述的罗他福辛，其中所述至少ー个CAND2基因选自ACTNl、ADRA1A、AGTRl、AQP2、ATP1A3、CLCNKA, CLCNKB, FXYD2、FXYD6、FYN、NEDD4L、NKAIN3、PKD1、PKD2、SCNNlB, SGKl、SLCl2A1、SLC8A1、TJPI、UMOD 和 WNKl。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的罗他福辛，其中所述至少ー个GWS基因选自ARL5A、ATP2A3、COXIO、DPH5、FA頂3、FAM46A、HCG9、HLA-A、HLA-F、HLA-G、KCNS3、LOC131691、L0C389174、L0C389970、L0C642727、L0C644192、L0C649458、L0C728360、L0C728316、PIGR、RCADH5、RP3-377H14. 5、SH3PXD2A、SLC30A7、THSD7A、TMEM200A、TR頂31、TTC29 和 VCAMl。
26.根据权利要求23所述的罗他福辛，其中所述至少ー个CANDI基因、CAND 2基因和GWS 基因选自 MDSR 2、HSD18、LSS2、HSD19、ADD2、WNK。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的罗他福辛，其中在所述至少ー个CANDI基因、CAND 2基因和/或GWS基因中的所述多态性是单核苷酸多态性。
28.根据权利要求16至27中任一项所述的罗他福辛，其中所述剂量经ロ服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、经皮或经皮肤施加、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下、直肠手段施用或在外科手术后对患病组织局部施用。
29.一种用于鉴定对罗他福辛的应答改善的个体的方法，所述方法包括在所述个体的分离的 DNA 样品中检测在 SEQ ID NO USEQ ID NO :3、SEQ ID NO :5、SEQ ID NO :7、SEQ IDNO :9和SEQ ID NO :11任一个核苷酸序列中的单核苷酸多态性，其中所述SNP的存在与所述个体中对罗他福辛的应答改善相关。
30.根据权利要求29所述的方法，其中检测到的单核苷酸多态性选自rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs246191Urs5013093 和 rsl2513375。
31.一种分离的核酸分子，其包含选自SEQ ID N0:2、SEQ ID NO :4、SEQ ID N0:6、SEQID NO :8、SEQ ID NO 10和SEQ ID NO 12中的至少ー个序列或其互补物。
32.一种分离的核酸分子，其包含选自SEQ ID NO 26, SEQ ID NO :28、SEQ ID NO :30、SEQ ID NO 32,SEQ ID NO 34,SEQ ID NO36,SEQ ID NO38,SEQ ID NO 40,SEQ ID NO:42、SEQ ID NO 44和SEQ ID NO 46中的至少ー个序列或其互补物。
33.ー种用于检测核酸中的单核苷酸多态性的系统，该系统包括 分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸与在核苷酸序列SEQ ID NO U SEQ ID NO :3、SEQ ID NO :5、SEQ ID NO :7、SEQ ID NO :9 和 SEQ ID NO :11 的任ー个中含有单核苷酸多态性的核酸分子特异性杂交； 缓冲液，以及 适合与所述分离的多核苷酸组合使用以检测所述核酸中的单核苷酸多态性的酶。
34.根据权利要求33所述的系统，其中所述分离的多核苷酸包含选自SEQID NO :2、SEQ ID NO :4、SEQ ID NO :6、SEQ ID NO :8、SEQ ID NO 10 和 SEQ ID NO 12 的至少ー个序列或其片段。
35.根据权利要求33或34所述的系统，其进ー步包括与在核苷酸序列SEQID NO :25、SEQ ID NO 27, SEQ ID NO 29, SEQ ID NO 3USEQ ID NO 33, SEQ ID NO 35, SEQ ID NO:37,SEQ ID NO 39,SEQ ID NO :41、SEQ ID NO :43 和 SEQ ID NO :45 的任ー个中含有单核苷酸多态性的核酸分子特异性杂交的分尚的多核苷酸。
36.根据权利要求35所述的系统，其中所述分离的多核苷酸包含选自SEQID NO :26、SEQ ID NO28,SEQ ID NO30,SEQ ID NO 32,SEQ ID NO34,SEQ ID NO36,SEQ ID NO:.38,SEQ ID NO 40,SEQ ID NO :42、SEQ ID NO :44 和 SEQ ID NO :46 的至少ー个序列或其片段。
37.一种用于对个体评价罗他福辛疗法的系统，所述系统包括 针对选自 rs2345088、rsl6877182、rsl6893522、rs2461911、rs5013093 和 rsl2513375中的至少ー个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异的探针；和药物组合物，所述药物组合物包含剂量为O. 005mg至5mg/日并且尤其为O. 05至O.5mg/日的罗他福辛和药学上可接受的载体。
38.根据权利要求37所述的系统，其中所述探针包含选自SEQID NO :2、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO :6、SEQ ID NO :8、SEQ ID NO 10 和 SEQ ID NO 12 中的至少ー个分离的多核苷酸或其片段，所述片段能够特异性杂交与SEQ ID NO:2、SEQ ID N0:4、SEQ ID NO :6、SEQID NO 8, SEQ ID NO :10 或 SEQ ID NO :12 互补的序列。
39.根据权利要求37或38所述的系统，所述系统进ー步包括针对选自rs4961、rs4984、rsl0923835、rs947130、rs914247、rsl045642、rs880054、rsl0502933、rs2131127、rs4309483和rs4739037中的至少ー个多态性的探针。
40.根据权利要求39所述的系统，其中所述探针包含选自SEQID NO 26, SEQ ID NO:28、SEQ ID NO :30、SEQ ID NO :32、SEQ ID NO :34、SEQ ID NO :36、SEQ ID NO :38、SEQ IDNO 40,SEQ ID NO 42,SEQ ID NO 44和SEQ ID NO 46中的至少ー个分离的多核苷酸或其片段，所述片段能够特异性杂交与SEQ ID NO 26, SEQ ID NO :28、SEQ ID NO :30、SEQ IDNO :32、SEQ ID NO :34、SEQ ID NO :36、SEQ ID NO :38、SEQ ID NO :40、SEQ ID NO :42、SEQID NO 44或SEQ ID NO 46互补的序列。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的系统，其中所述探针具有选自SEQID NO:35 至 SEQ ID NO 58 的序列。
42.ー种用于检测选自 KCNS3、THSD7A、FAM46A、L0C389970、HLA-G 和 TTC29 中的基因的基因间或基因内区域里单核苷酸多态性的系统，所述系统包括 分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸与在核苷酸序列SEQ ID NO U SEQ ID NO :3、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO :7、SEQ ID NO :9 和 SEQ ID NO :11 的任ー个中含有单核苷酸多态性的核酸分子特异性杂交； 缓冲液；以及适合与所述分离的多核苷酸组合使用以检测所述核酸中的单核苷酸多态性的酶。
全文摘要
本文中提供方法和系统，它们基于遗传性变异对个体中与罗他福辛相关的生物学活性的影响。具体而言，本文中描述了这样的组合物、方法和系统，它们基于在选自KCNS3、THSD7A、FAM46A、LOC389970、HLA-G和TTC29中的基因的基因间或基因内区域里一个或多个多态性和/或与其处于连锁不平衡的遗传性变异对罗他福辛的个体应答的经鉴定影响。
文档编号A61K31/56GK102695512SQ201080047339
公开日2012年9月26日 申请日期2010年10月18日 优先权日2009年10月19日
发明者F·马希亚迪, G·毕安其, P·费拉里 申请人:罗斯塔库奥股份公司