专利名称：含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有背衬层(支持体)、和含有胶粘基质和药物的胶粘剂层的经皮吸收型制剂，详细来说，涉及作为有效成分含有的药物为用于痴呆症治疗的多奈哌齐的抗痴呆症治疗药的经皮吸收型制剂。
背景技术：
多奈哌齐具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，其是作为可抑制阿耳茨海默型痴呆症的症状加重的、所谓阿耳茨海默病的治疗药而被广泛使用的药物。在报道了脑内胆碱能神经系统障碍的阿耳茨海默病中，多奈哌齐这样的乙酰胆碱酯酶抑制剂使其脑内乙酰胆碱增加， 并活化脑内胆碱能神经系统。目前，已知用于实用的多奈哌齐的制剂除了为片剂、胶囊剂、 糖浆剂或颗粒剂等口服给药的制剂以外，还有注射给药、直肠给药等的制剂。但是，对于症状加重了的痴呆症患者，很多情况下难以服用抗痴呆症药物。作为适于这样的情况的剂型，专利文献1中记载了含有多奈哌齐的经皮适用制剂、和栓剂，但主要是关于软膏剂、乳膏剂或栓剂的发明，无法长时间持续地给予有效成分。另外，专利文献2中记载了含有多奈哌齐的膏剂，其特征在于，透皮速度至少为 1.2yg/cm2/hr以上，但由于有效成分在贴剂中分散、配混，因此对于药物的经皮吸收性、特别是给药后的血药浓度的迅速升高，不是充分的。专利文献1]日本特开平11 - 315016号公报 [专利文献2]国际公开W003/032960号。
发明内容
因此，本发明中为了解决上述现有的问题，其课题在于提供含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂，其可长时间持续地给予多奈哌齐，另外，可以兼顾多奈哌齐的血药浓度的迅速升高、和持续的多奈哌齐释放性。另外，作为其它的课题，目的在于提供配混了吸收促进剂的经皮吸收型制剂，其是可防止由配混经皮吸收促进剂而导致的主药的结晶化，即使在长期保存条件下制剂中的多奈哌齐也不会结晶化的、稳定性高的经皮吸收型制剂。为了解决上述课题，本发明人等进行了努力研究，结果发现通过在配混了疏水性高分子、和吸收促进剂的贴剂基质中溶解作为有效成分的多奈哌齐而制成经皮吸收型制剂，可以提高药物的皮肤吸收速度。而且，发现特别对于以苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物(以下有时简写为 “SIS”)作为主要基质的制剂(以下有时简写为“SIS制剂”)，通过将作为增粘剂的氢化松香甘油酯和作为主药成分的多奈哌齐以最佳的配混比例配混，可以提供主药的经皮吸收性高、且即使在长期保存条件下，也没有多奈哌齐的结晶析出，可稳定地释放主药的制剂。进一步地，发现在SIS制剂中，通过使SIS与液体石蜡的配混比例适当，不会降低制剂的胶粘物性，可以防止制剂中的多奈哌齐的结晶化，从而完成了本发明。
因此，本发明具体来说是包含以下构成的经皮吸收型制剂。S卩，本发明的基本方式是
(1)经皮吸收型制剂，其通过在配混了疏水性高分子、和吸收促进剂的贴剂基质中溶解作为有效成分的多奈哌齐而成；
(2)如上述(1)所述的经皮吸收型制剂，其中，该吸收促进剂是选自月桂醇、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸鲸蜡酯、油醇、失水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚桂醇、N —甲基一 2 —吡咯烷酮和三醋精中的一种或两种以上；
(3)如上述(1)或(2)所述的经皮吸收型制剂，其中，该吸收促进剂是选自月桂醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚桂醇、三醋精中的一种或两种以上。其中，本发明的方式之一是SIS制剂，具体地，
(4)经皮吸收型制剂，其通过在配混了苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、氢化松香甘油酯、液体石蜡、和吸收促进剂的贴剂基质中溶解作为有效成分的多奈哌齐而成，
(5)如上述(4)所述的经皮吸收型制剂，其中，该吸收促进剂是选自月桂醇、聚桂醇、三醋精中的一种或两种以上，
(6)如上述(4)或(5)所述的经皮吸收型制剂，其中，该吸收促进剂的配混量为1 10 重量％，
(7)如上述(4) (6)中任一项所述的经皮吸收型制剂，其中，氢化松香甘油酯与多奈哌齐的配混比例是氢化松香甘油酯/多奈哌齐=1. 5 8，
(8)如上述(4) (7)中任一项所述的经皮吸收型制剂，其中，苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物与液体石蜡的配混比例是苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物/液体石蜡=0. 7 1. 5。因此，最为具体的本发明是
(9)经皮吸收型制剂，其是在配混了苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物5 90重量％、氢化松香甘油酯5 70重量％、和液体石蜡10 70重量％的贴剂基质中，溶解作为有效成分的多奈哌齐5 30重量％而成的经皮吸收制剂，其中，氢化松香甘油酯与多奈哌齐的配混比例是氢化松香甘油酯/多奈哌齐=1. 5 8，且苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物与液体石蜡的配混比例是苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物/液体石蜡= 0. 7 1. 5。另外，本发明的其它方式是
(10)经皮吸收型制剂，其通过在配混了丙烯酸系高分子、和作为吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯的贴剂基质中溶解作为有效成分的多奈哌齐而成，
(11)如上述(10)所述的经皮吸收型制剂，其中，作为该吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯的配混量为10 30重量％。根据本发明，可以提供配混了疏水性高分子和吸收促进剂的、溶解型的含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂。通过形成本发明提供的溶解型的含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂，可以发挥表现出给药后多奈哌齐的血药浓度的迅速升高、和长时间的有效血药浓度这样的效果。另外，本发明可以提供即使长期保存时也不会引起主药的结晶化、表现出稳定的主药释放性的制剂。
因此，根据本发明提供的含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂，具有下述优点可以通过皮肤使多奈哌齐高效地吸收至循环血液中，还可以避免在口服给药中出现的消化系统的副作用、或伴随急剧的血药浓度的升高而产生的中枢系统的副作用。其结果是可以提供含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂，其即使对于症状加重了的痴呆症患者，副作用也减轻，可以有效地持续给予多奈哌齐，且在高度的痴呆症疾病的治疗中极为有效。附图的简单说明
图1是表示本发明的试验例1的体外(in vitro)透皮性试验的结果的图表。图2是表示本发明的试验例2的体外透皮性试验的结果的图表。图3是表示本发明的试验例3的体外透皮性试验的结果的图表。图4是对于本发明的含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂，表示多奈哌齐的兔血药浓度测定试验的结果的图表。
具体实施例方式以下，对于本发明提供的含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂，进一步详细地进行说明。本发明中所谓的经皮吸收型制剂，是指至少含有背衬层和胶粘组合物的贴剂，其包含具有药物贮层的贮库型的外用贴剂、和单层基质型的外用贴剂。对于基质型的外用贴剂，由于具有自身胶粘力和有效成分的胶粘组合物直接粘附在皮肤上，因此与贮库型的外用贴剂相比，粘附性优异，药剂的吸收性也优异。因此，以下对于本发明的经皮吸收型制剂，主要以基质型的贴剂为例进行说明，但本发明不限于此。对于本发明提供的经皮吸收型制剂，只要胶粘组合物溶解并含有多奈哌齐，且多奈哌齐能够以药理学上有效的速度释放即可，其形式没有特别的限定。典型地，有包含含有药物(多奈哌齐)的胶粘剂层、和在其背面叠层的背衬层的形式。该胶粘剂层优选具有能够以治疗上没有问题的有效面积贴附在皮肤表面M小时以上的自身胶粘力，但当难以做到这一点时，也可以使用面积比含有药物的层大、且具有胶粘力的片状的保护层。本发明的经皮吸收型制剂通过在胶粘组合物中溶解多奈哌齐和/或其药学上可接受的盐，可以在没有附着性的问题的情况下稳定地供给药物。盐的种类没有特别限定，可以列举盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和醋酸盐。因此，在本发明中，包含多奈哌齐及其药学上可接受的盐这两者，而称作为多奈哌齐。另外，其配混量相对于胶粘剂组合物整体的重量为5 30重量％、优选为5 20 重量％、更优选为10 20重量％。在本发明的胶粘组合物中，具有自身胶粘力的胶粘组合物含有疏水性的高分子。疏水性的高分子没有特别限定，可以优选使用橡胶系高分子、丙烯酸系高分子、或硅酮系高分子。
橡胶系的高分子可以列举苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、异戊二烯、聚异丁烯(以下简写为“PIB”)、苯乙烯—丁二烯—苯乙烯嵌段共聚物(以下简写为“SBS”)、苯乙烯一丁二烯橡胶(以下简写为“SBR”)等，其中优选是SIS。作为丙烯酸系高分子，只要是含有至少一种的以丙烯酸2 —乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸2 —乙基己酯等为代表的(甲基)丙烯酸衍生物并进行共聚而成的高分子即可，没有特别限定。具体地，可以使用例如在药物添加物辞典2007 (日本药物添加剂协会编集)中作为胶粘剂记载的丙烯酸丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2—乙基己酯乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯一醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2 —乙基己酯一甲基丙烯酸2 —乙基己酯甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯一丙烯酸2 —乙基己酯共聚树脂乳液、丙烯酸树脂烷醇胺液中含有的丙烯酸系高分子等的胶粘剂、DURO - TAK丙烯酸系胶粘剂系列( > ’义社制)、丙烯酸树脂(才4卜·'，￥ ^卜)系列(樋口商会)等。硅酮系高分子的具体例子可以列举聚有机硅氧烷等的聚硅氧烷橡胶。这样的疏水性高分子可以将2种以上混合来使用，考虑到胶粘剂层的形成和充分的透过性，这些高分子基于全部组成的重量的配混量为5 90重量％、优选为10 80重量％、进一步优选为10 70重量％。对于本发明提供的经皮吸收型制剂的胶粘组合物，优选含有吸收促进剂，作为可使用的吸收促进剂，可以列举脂肪酸酯、高级醇、表面活性剂等。具体来说，可以列举月桂酸甲酯、月桂酸己酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯(以下简写为IPM)、肉豆蔻酸十四烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸鲸蜡基酯、三醋精、 乳酸鲸蜡酯、乳酸月桂醇酯、水杨酸甲酯、水杨酸二醇酯、水杨酸乙二醇酯、癸二酸二乙酯、 癸二酸二异丙酯、中链脂肪酸三甘油酯、月桂醇、硬脂醇、异硬脂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、单油酸甘油酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨醇酯-20、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚桂醇、HCO — 60、月桂酸二乙醇酰胺、N—甲基一 2 — 吡咯烷酮、克罗米通、二甲基亚砜，优选可以列举柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸鲸蜡基酯、油醇、失水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚桂醇、N —甲基一 2 —吡咯烷酮和三醋精等。其中，配混了选自肉豆蔻酸异丙酯、聚桂醇、月桂醇或三醋精中的一种或两种以上的制剂，可以表现出贴附初期的高的主药释放性、和优异的药物释放持续性。特别地，对于使用SIS作为疏水性高分子的情况，与聚桂醇、月桂醇、或三醋精组合时效果高。另外，当使用丙烯酸系高分子时，优选与肉豆蔻酸异丙酯组合使用。考虑到作为贴附制剂的充分的主药透过性、和发红、浮肿等的皮肤刺激性等，这种吸收促进剂基于胶粘层的全部组成的重量，优选配混0. 01 30重量％左右，特别地，当将 SIS与选自三醋精、聚桂醇和月桂醇中的一种或两种以上组合来使用时，这些吸收促进剂的配混量更优选是1 10重量％，进一步优选是3 8重量％。另一方面，当将丙烯酸系高分子和肉豆蔻酸异丙酯组合使用时，优选为10 30重量％，进一步优选为20 30重量％。当吸收促进剂的配混量比0.01%少时，不能得到所需的主药释放性，相反当配混量多于30重量％时，产生制剂物性降低、或皮肤刺激性变高等不优选的影响。本发明提供的经皮吸收型制剂中的胶粘剂组合物中可以含有增塑剂。作为可使用的增塑剂，可以列举石油系油(例如链烷烃系加工油、环烷烃系加工油、芳香族系加工油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(例如橄榄油、椿油、妥尔油、落花生油、蓖麻油)、硅油、二元酸酯(例如苯二甲酸二丁酯、苯二甲酸二辛酯等)、液状橡胶(例如聚丁烯、液状异戊二烯橡胶)、液状脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯)、二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等。特别优选是液体石蜡、液状聚丁烯或硅油。最优选是液体石蜡。这些成分可以将2种以上混合使用，这样的增塑剂基于胶粘层的全部组成的配混量，从充分的透皮性和作为贴附制剂的充分凝集力的维持的角度考虑，合计为10 70重量％，优选为10 60重量％，进一步优选为10 50重量％，更优选为10 30重量％。为了调整制剂的胶粘力，优选在本发明的胶粘层(粘着層)中配混增粘树脂。另外， 在增粘树脂中还有表现溶解多奈哌齐的作用的物质，还有为了调节贴剂中多奈哌齐的溶解性而使用的物质。作为可使用的增粘树脂，可以列举松香衍生物(例如松香、松香甘油酯、氢化松香、 氢化松香甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃树脂(例如7 > 二 > P100、荒川化学工业社制)、脂肪族系烃树脂(例如夕^ >卜>B170、日本七才 >社制)、萜烯树脂(例如夕'J 7 口 > P — 125、^ ^ ^ 7 ^ ^ >社制)、马来酸树脂等，当考虑到制剂的胶粘性、和制剂中的多奈哌齐溶解性时，特别优选氢化松香甘油酯。考虑到作为贴附制剂的充分的胶粘力和剥离时对皮肤的刺激性，这种增粘树脂基于胶粘组合物的全部组成的配混量可以为5 70重量％，优选为5 60重量％，进一步优选为10 50重量％。本发明提供的含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂由于是全身作用性的经皮吸收型制剂，从而保存中主药的结晶化形成与贴附时多奈哌齐的血药浓度降低相关的原因，不是优选的。因此，优选即使在长期保存条件下，在制剂中也不生成多奈哌齐的结晶。但是，本发明由于是配混了经皮吸收促进剂的制剂，从而有在长期保存品中难以保持基质的均一性、 由基质的不均一化导致主药的结晶化的担心。因此，在SIS制剂中，使氢化松香甘油酯不仅作为增粘树脂、而且作为多奈哌齐的溶解剂发挥功能，进行了提高多奈哌齐的溶解性的尝试，但是当配混一定量以上的氢化松香甘油酯时，出现由多奈哌齐的溶解性过高而导致的主药释放性的降低，因此需要以适当的配混比例来配混氢化松香甘油酯和多奈哌齐。根据本发明人等的研究，可以获知本发明的含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂中氢化松香甘油酯与多奈哌齐的优选配混比例是氢化松香甘油酯/多奈哌齐=1. 5 8，更优选是1. 5 5，进一步优选是2 4。即，当氢化松香甘油酯/多奈哌齐小于1. 5时，制剂中多奈哌齐的溶解性低，因此担心在保存中的制剂中产生主药的结晶化，另外当比8大时，产生主药释放性的降低。进一步地，判定在SIS制剂中，SIS配混量与多奈哌齐的结晶化存在关联性。艮口， 通过配混SIS，可以抑制制剂中的多奈哌齐的移动性，其结果是可以抑制主药的结晶化。但是当多量配混Sis时，有引起制剂的胶粘性下降的可能性。
相反，液体石蜡的配混促进多奈哌齐的结晶化。即，通过配混液体石蜡，不仅促进了制剂中的多奈哌齐的移动性，而且液体石蜡自身对于多奈哌齐的溶解性低，因此使制剂整体上的多奈哌齐的溶解性降低。但是，较低地抑制液体石蜡配混量，这与胶粘物性的降低相关联。根据这样的状况，在本发明中，通过使液体石蜡与SIS的配混比例适当，可以在不损害胶粘物性的情况下抑制多奈哌齐的结晶化。S卩，本发明中的SIS与液体石蜡的配混比例是SIS/液体石蜡=0. 7 1. 5，优选是 0. 8 1. 5。当SIS/液体石蜡小于0. 7时，液体石蜡的配混量变得过剩，有长期保存制剂中的多奈哌齐形成结晶的担心。另一方面，当大于1.5时，SIS含量过高，因此引起胶粘力的降低。对于本发明提供的经皮吸收型制剂，根据需要可以使用抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂。抗氧化剂优选是生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、维生素C硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基羟基甲苯(以下简写为BHT)、丁基羟基茴香醚等。填充剂优选是碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛、二氧化硅等。作为交联剂，优选是氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等的热固性树脂、异氰酸酯化合物、嵌段异氰酸酯化合物、有机系交联剂、金属或金属化合物等的无机系交联剂。作为防腐剂，优选是对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯寸。作为紫外线吸收剂，优选是对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、氨基酸系化合物、二噁烷衍生物、香豆素衍生物、咪唑衍生物、嘧啶衍生物等。这样的抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂等，可以基于制剂的胶粘层的组成整体的重量，以优选10重量％以下、进一步优选5重量％以下，特别优选2重量％ 以下的量配混。具有上述这样组成的本发明的经皮吸收型制剂可以通过任意的方法来制造。例如有下述方法使含有药物的基质组成热熔融，涂布在剥离膜或背衬层上后，与背衬层或剥离膜贴合而得到作为目的的本制剂的、一般被称作为热熔法的方法；或使含有药物的基质成分溶解在甲苯、己烷、乙酸乙酯等溶剂中，在剥离膜或背衬层上铺展(伸展)并将溶剂干燥除去后，与背衬层或剥离膜贴合而得到作为目的的本制剂的、一般被称作为溶剂法的方法。作为本发明的经皮吸收型制剂的背衬层，可以使用伸缩性或非伸缩性的背衬层。 可以选自例如布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(以下简写为“PET”)、铝片等、或它们的复合原料。另外，剥离膜只要是直到将经皮吸收型制剂适用于皮肤为止，可保护胶粘层、使所含的作为抗痴呆症药物的多奈哌齐不变质的膜，且是以可容易剥离的方式进行了硅酮涂层 (* U ZT > ZT 一卜)的膜即可，没有特别限定。其具体例子可以列举将聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二醇酯膜或聚丙烯膜进行硅酮涂层了的物质。
8
对于如以上这样制备的本发明的经皮吸收型制剂，作为有效成分的多奈哌齐溶解在配混了疏水性高分子和吸收促进剂、进而配混了上述各种添加剂的贴剂基质中，由此可以发挥给药后多奈哌齐的血药浓度的迅速升高、和长时间维持有效血药浓度这样的优异效果。
实施例以下，列举本发明的实施例，对本发明进一步具体地进行说明，但本发明不限于这些实施例，可在不脱离本发明的技术思想的范围内进行各种改变。并且，在以下的实施例中，％只要没有特别说明，都是指重量％。实施例1
(处方) SIS
液体石蜡 BHT
氢化松香甘油酯
三醋精
多奈哌齐_
24%
15%
1%
35%
5%
20%
总量100%
预先将多奈哌齐溶解在三醋精和甲苯混合液中后，与溶解在甲苯中的剩余成分混合。 将混合物涂布在剥离膜上后，将甲苯干燥除去，与PET膜背衬层贴合，得到本发明的经皮吸收型制剂。实施例2 实施例10
根据下表1所示的配混，按照上述实施例1中记载的方法，得到本发明的实施例2 实施例10的经皮吸收型制剂。表1
权利要求
1.经皮吸收型制剂，其通过在配混了疏水性高分子和吸收促进剂的贴剂基质中溶解作为有效成分的多奈哌齐而成。
2.如权利要求1所述的经皮吸收型制剂，其中，该吸收促进剂是选自月桂醇、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸鲸蜡酯、油醇、失水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、 聚桂醇、N —甲基一 2 —吡咯烷酮和三醋精中的一种或两种以上。
3.如权利要求1或2所述的经皮吸收型制剂，其中，该吸收促进剂是选自月桂醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚桂醇、三醋精中的一种或两种以上。
4.经皮吸收型制剂，其通过在配混了苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物、氢化松香甘油酯、液体石蜡和吸收促进剂的贴剂基质中溶解作为有效成分的多奈哌齐而成。
5.如权利要求4所述的经皮吸收型制剂，其中，该吸收促进剂是选自月桂醇、聚桂醇、 三醋精中的一种或两种以上。
6.如权利要求4或5所述的经皮吸收型制剂，其中，该吸收促进剂的配混量为1 10 重量％。
7.如权利要求4 6中任一项所述的经皮吸收型制剂，其中，氢化松香甘油酯与多奈哌齐的配混比例是氢化松香甘油酯/多奈哌齐=1. 5 8。
8.如权利要求4 7中任一项所述的经皮吸收型制剂，其中，苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物与液体石蜡的配混比例是苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物/液体石蜡=0. 7 1. 5。
9.经皮吸收型制剂，其是在配混了苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物5 90重量％、氢化松香甘油酯5 70重量％、和液体石蜡10 70重量％的贴剂基质中，溶解作为有效成分的多奈哌齐5 30重量％而成的经皮吸收制剂，其中，氢化松香甘油酯与多奈哌齐的配混比例是氢化松香甘油酯/多奈哌齐=1. 5 8，且苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物与液体石蜡的配混比例是苯乙烯一异戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物/液体石蜡= 0. 7 1. 5。
10.经皮吸收型制剂，其通过在配混了丙烯酸系高分子和作为吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯的贴剂基质中溶解作为有效成分的多奈哌齐而成。
11.如权利要求10所述的经皮吸收型制剂，其中，作为该吸收促进剂的肉豆蔻酸异丙酯的配混量为10 30重量％。
全文摘要
提供含有多奈哌齐的经皮吸收型制剂，其可长时间持续地给予多奈哌齐，另外可以兼顾多奈哌齐的血药浓度的迅速升高和持续的多奈哌齐释放性。经皮吸收型制剂，其通过在配混了疏水性高分子和吸收促进剂的贴剂基质中溶解作为有效成分的多奈哌齐而成，其中，吸收促进剂是选自月桂醇、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸鲸蜡酯、油醇、失水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚桂醇、N－甲基－2－吡咯烷酮和三醋精中的一种或两种以上。
文档编号A61K9/08GK102573843SQ20108004735
公开日2012年7月11日 申请日期2010年10月18日 优先权日2009年10月21日
发明者山地正博, 川上智 申请人:帝国制药株式会社