一种治疗红斑狼疮的中药组合物的制备方法

专利名称：一种治疗红斑狼疮的中药组合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种治疗红斑狼疮的中药组合物的制备方法。
背景技术：
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种自身免疫性慢性炎症性结缔组织病，病变累及多系统、多器官，严重影响人体健康，并且为一终身性疾病，而需终身服药治疗。红斑狼疮的病因尚不完全清楚，现在发现与其发病有关的因素有遗传因素、感染因素、内分泌因素、环境因素。
全世界每年红斑狼疮的发病人数在400万人至500万人，据我国流行病学的初步调查，患病率为70 100/10万人，目前约有100万左右患者，而且随着环境污染患病人数还在逐年上升。由于SLE病因、病理尚未完全揭示，且其临床表现无固定模式，病程较长、反复发作，所以又与癌症、艾滋病一同被称为世界三大疑难病症，无论对患者还是对社会均有极大的危害性，主要表现在病史长、重症死亡率高、活动性强，病变累及多器官，多发于女性，患者心理负担重，多发于青年，社会危害极大。在治疗方面，西医主要采用非留体类抗炎药，如消炎痛、阿司匹林等；糖皮质激素和免疫抑制剂，如皮质激素、环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(AZP)，以及抗疟药氯喹等。这类药物的短期疗效比较好，能挽救许多急性和重症病人的生命，使死亡率明显减少，但其毒副作用明显，如采用非留体类药物极易引起患者肝肾损伤，免疫抑制剂常导致骨髓抑制、性腺萎缩、致畸胎等各种毒副作用。且由于系统性红斑狼疮为终身性疾病，长期使用化学药物对患者身体损害极大，而减量或停药后，许多病人的病情会出现反复反跳，加重病情。中医治疗SLE是目前临床上多采用的方法，特别是针对轻度患者和需长期服用的病人。中医根据SLE对患者脏器损伤多、症状繁杂多变等问题，从整体性治疗出发，抓住该病的本质，通过整体调整人体的内环境,达到治愈本病、减少复发的目的。同时结合不同病人的情况，辨证论治，取得了较好的治疗效果。由于中成药毒副作用小，价格低廉，适用于长期服用，所用中成药日益成为治疗SLE的重要选择。但是通过调查，目前市场上有国家批准文号的中成药寥寥无几，多以辅助性治疗为主，且存在着处方大，价格昂贵，存在着动物药或毒性药材，不宜长期服用。因此，临床上迫切需要一种对慢性系统性红斑狼疮病人具有疗效好、毒副反应小，能撤除激素类，可终身服用的中成药。申请号为201110122977. 7 (申请日2011年5月12日)的专利申请公开了一种治疗红斑狼疮的中药组合物，其由以下重量份的五种原料药的水提取物或水提醇沉物组成生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5-30份、苦参5_20份、黄芩5_20份。该专利申请还公开了该中药组合物的一种制备方法，即采用传统的水提醇沉的提取工艺，具体为将上述原料药用水煎煮提取2次；加入乙醇醇沉，调节醇度，滤过，浓缩醇沉液；干燥，加入适量辅料，制成不同剂型的中药内服制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂。该传统工艺的缺点主要在于提取的时间比较长，浸膏得率比较高，特别是浸膏中多糖含量高，制剂困难，吸湿性大，严重影响了制剂的稳定性。

发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗红斑狼疮的中药组合物的制备方法，该方法使目标组分得率提高，降低浸膏的得率，使服用更方便，且能提高药物疗效及制剂稳定性。为解决上述技术问题，本发明提供一种治疗红斑狼疮的中药组合物，所述的中药组合物主要由以下重量份的五种原料药的水提取物或水提醇沉物组成生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5-30份、苦参5-20份、黄芩5_20份。本发明选择生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5_30份、苦参5_20份、黄芩5_20 份进行组合，将这些药材组合使得各药物功效产生协同作用，从而能有效治疗红斑狼疮。各药材均收载于《中国药典》。其中，生地为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosa Libosch.的新鲜或干燥块根。将地黄缓缓烘焙至约八成千。主要成分是梓醇，生地黄甘，寒。归心、肝、肾经，生地黄清热凉血，养阴生沣。用于热入营血，温毒发斑，吐血衄血，热病伤阴，舌绛烦渴，沣伤便秘，阴虚发热，骨蒸劳热，内热消渴。忍冬藤为忍冬科植物忍冬Lonicerajaponica Thunb.的干燥莖枝,主要成分是绿原酸、马钱苷,本品可清热解毒,疏风通络。用于温病发热，热毒血痢，痈肿疮疡，风湿热痹，关节红肿热痛。生石膏本品为硫酸盐类矿物硬石膏族石膏，主含含水硫酸钙(CaSO4 · 2H20)，采挖后，除去泥沙及杂石，清热泻火，除烦止渴。用于外感热病，高热烦渴，肺热喘咳，胃火亢盛，头痛，牙痛。苦参为豆科植物苦参Sophora, f lavescens Ait.的干燥根。春、秋二季采挖，除去根头及小支根，洗净，干燥，或趁鲜切片，干燥，主要成分为苦参碱(C15H24N2O)和氧化苦参碱(C15H24N2O),清热燥湿，虫，利尿。用于热痢，便血，黄疸尿闭，赤白带下，阴肿阴痒，湿疹，湿疮，皮肤瘙痒，疥癣麻风.外治滴虫性阴道炎。黄岑为唇形科植物黄岑Scutellaria baicalensisGeorgi的干燥根。春、秋二季采挖，除去须根及泥沙，晒后撞去粗皮，晒干，主要成分为黄芩苷，清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。用于湿温、暑温，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐紐，痈肿疮毒，胎动不安。为了使目标组分得率提高，本发明提供了一种该治疗红斑狼疮的中药组合物的制备方法，该方法采用微波辅助萃取(MAF)工艺，包括以下步骤将所述重量份的原料药处理成药材粉碎度为100目以下的药材或者原料药不经粉碎，加入固液比为I : 5 I : 20、浓度为0% 95%乙醇的萃取剂,经过O 60min浸泡,放入微波萃取器中，开启搅拌,选择85W IOKW的微波功率，微波辐射5 60min ;过滤后取滤液，经浓缩，制得中间体。在所述的中间体中可加入药用载体或敷料，制成中药内服制剂。优选地，所述的中药内服制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。本发明中药组合物的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整，但一般为每日口服3次，每次4 6片(粒)，每片(粒)0. 5克，或每次I袋(Sg/袋)，以3个月为一个疗程，可连续使用2个疗程或更长时间。
本发明具有以下有益效果经过药效学研究发现，采用本发明方法制备的中药组合物生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5-30份、苦参5_20份、黄芩5_20份在大鼠Arthus反应模型形成后各个时间点均可抑制大鼠Arthus反应，对于满足医疗临床需求与市场需求，具有重要意义。本发明方法采用微波萃取技术，使目标组分得率提高，降低浸膏的得率，使服用更方便，且能提高药物疗效及制剂稳定性。经对比实验验证，采用本发明微波萃取方法制得的中药组合物与采用传统的水提醇沉方法制得的中药组合物相比，其不同时间背部皮肤红肿直径和红肿程度基本上要更低，因此前者比后者的治疗红斑狼疮的药效更好。
具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述实施例I称取原料药生地15g、忍冬藤15g、生石膏15g、苦参15g、黄芩15g 将该原料药处理成20目药材粉末，加入5倍量85 %乙醇，以850W微波功率辐射5min，过滤，加适量辅料得到口服液，每支10ml，每次30ml，每日口服3次。实施例2称取原料药生地15g、忍冬藤15g、生石膏15g、苦参2. 5g、黄芩2. 5g将该原料药处理成100目药材粉末，加入6倍量5 %乙醇浸泡60min，以85W微波功率辐射60min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制得颗粒剂，包装成袋，每袋装8克。实施例3称取原料药生地5g、忍冬藤15g、生石膏15g、苦参10g、黄芩5g将该原料药处理成10目药材粉末，加入9倍量水浸泡20min，以340W微波功率辐射50min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制得片剂，每片O. 5克。实施例4称取原料药生地5g、忍冬藤10g、生石膏10g、苦参12. 5g、黄芩12. 5g将上述原料药加入15倍量30%乙醇浸泡40min，以510W微波功率辐射30min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制得片剂，每片O. 5克。实施例5称取原料药生地15g、忍冬藤5g、生石膏15g、苦参7. 5g、黄芩7. 5g将该原料药处理成60目药材粉末，加入20倍量85%乙醇浸泡lOmin，以680W微波功率辐射20min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制得片剂，每片O. 5克。实施例6称取原料药生地15g、忍冬藤15g、生石膏5g、苦参10g、黄芩5g将该原料药处理成40目药材粉末，加入7倍量95 %乙醇浸泡30min，以850W微波功率辐射lOmin，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制粒，灌制成胶囊剂，每粒0. 5克。实施例7称取原料药生地15g、忍冬藤15g、生石膏15g、苦参2. 5g、黄芩2. 5g将上述原料药加入6倍量70%乙醇浸泡15min，以10KW微波功率辐射15min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制粒，灌制成胶囊剂，每粒O. 5克。实施例8称取原料药生地7. 5g、忍冬藤10g、生石膏15g、苦参7. 5g、黄芩IOg 将该原料药处理成40目药材粉末，加入7倍量95 %乙醇浸泡30min，以850W微波功率辐射lOmin，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制粒，灌制成胶囊剂，每粒O. 5克。实施例9称取原料药生地15g、忍冬藤10g、生石膏10g、苦参7. 5g、黄芩7. 5g将上述原料药加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率辐射25min，过滤，取滤 液，浓缩至一定体积，加入适量辅料，灌装制得胶囊剂，每粒O. 5克。实施例10称取原料药生地15g、忍冬藤10g、生石膏10g、苦参7. 5g、黄芩7. 5g将上述原料药加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率辐射25min，过滤，取滤液，浓缩至一定体积，加入适量辅料，制备得到片剂，每片0. 5克。以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步的阐述以下试验例中“BBYH”表示由实施例I制备的本发明中药组合物。试验例I一、材料与方法I、实验材料I. I实验试剂弗氏完全佐剂(Sigma，F5881_6X10ML，O5OM87Ol)弗氏不完全佐剂(Sigma，F5506-6X10ML，098K8724)卵白蛋白(Sigma，A5503-1G，118K7002)I. 2实验用品游标卡尺I. 3实验动物大鼠，Wistar系，雌性，160g，每组10只。I. 4 样品阳性药物雷公藤多苷片(上海复旦复华药业有限公司，批号091102)、样品A(实施例I制备的本发明中药组合物BBYH)、样品B(自制，采用传统的水提醇沉的制法称取原料药生地15g、忍冬藤15g、生石膏15g、苦参15g、黄芩15g ;将上述原料药用水煎煮提取2次，第一次提取加水量为药量的15倍，提取时间为3小时；第二次提取加水量为药量的10倍，提取时间为3小时；加入乙醇醇沉，调节醇度为30%，滤过，浓缩醇沉液；采用真空干燥进行干燥，真空干燥温度控制在50°C ;干燥后药物浸膏水分控制在5%以下；在药物浸膏中加入适量辅料微粉硅胶，糊精，淀粉；将以上物料混合，采用湿法制粒、干燥，经整粒后灌装制成颗粒剂，包装成袋，每袋装8克。)2、实验方法2. I试剂配制致敏剂的配制每只大鼠0. 3mg OVA粉末溶于0. 25ml生理盐水，再与等量0. 25ml的佐剂混匀至完全乳化，现用现配。1%卵白蛋白溶液按照Ig卵白蛋白溶于IOOml生理盐水的比例，按需要配制。2. 2实验过程每鼠每周肌肉注射O. 5ml致敏剂致敏，共6次，前3次为由等量弗氏完全佐剂与卵白蛋白蛋白配制的乳剂，后3次为卵白蛋白-不完全佐剂。末次致敏当日，SD大鼠按体重随机分为5组，每组10只，分为正常对照组、模型对照组、样品A实验组、样品B实验组和阳性药物对照组。模型组和正常(对照)组灌胃给予蒸馏水(lml/100g)，各样品实验组给予相应剂量受试品，每日I次，连续给药10d。在第9d，背部剪毛。第10d，70%乙醇擦拭待注射部位，大鼠背部皮内注射I %卵白蛋白(抗原攻击)，每点注射量O. 2ml。在抗原攻击后2、3、4、6、8、24h观察每点皮肤红肿的直径与反应的程度，并进行比较。二、结果 试验结果如表I所示表I :各组大鼠抗原攻击后不同时间背部皮肤红肿直径比较(χ土s)
组别n2h3h4h6h8h24h
正常组8 0.248±0.C'390.262±0.0370.280±0.054 0.284±0.C'48 0.285±0.049 C'.282±0.045
模型组8 0. 650±0. 138δΛ C. 815±0. 164ΔΔ I. 066二0. 165ΔΔ _L 195±0. 12丄I. 274±0. _124ΛΔ I. 006二C'. 275ΛΔ
雷公藤多苷片组 S 0.如8±0. 156 O. 阳 ±0.172* O. 594±0.150 料 O. 987 = 0. 230^ O. 9Π9 ±0. 150 林 0.682±0. 221*
样品 AU8 0.418±0.156 钟 O. 5295±0. 172料 O. 594 土 O. ISO=N= O. 998 二 O. 212* O. 959 ±0. 130** O. 696 ±0. 201*
样品 B I!8 0.446±0.062林 C'. 502±0. 111 料 O. 673±0.101 料 I. 021 二O. 174* 1.010±0. 147料 0.735±0. 141*与模型组比较，*Ρ < O. 05，林P < O. 01 ;与正常组比较，ΔΔΡ < O. 01如表I所示，抗原攻击2h后，除正常组大鼠，其余各组大鼠背部皮肤出现充血、明显的红肿和红斑，模型组和正常组相比，各时间点背部皮肤红肿直径均具有极显著性差异(P < O. 01),表明大鼠Arthus反应模型已形成。相比于模型组，阳性药物雷公藤多苷片组、样品A、B实验组的背部红肿直径均有不同程度的减少，雷公藤多苷片组在3h、6h和24h表现出显著性差异(P < O. 05)，在4h和8h表现出极显著性差异(P <0.01);样品A组和样品B组比较都在6小时达峰，而峰值略低，24h比较也有显著差异，红肿直径和红肿程度都低。如表I的结果显示微波萃取工艺所得到的产品(样品A组)与传统的水提醇沉方法所得产品(样品B组)相比，其不同时间背部皮肤红肿直径和红肿程度基本上要更低，因此前者比后者的治疗红斑狼疮的药效更好，可见该对比试验证明了采用本发明制备方法比采用传统方法能达到更好的治疗红斑狼疮的效果，而这样的治疗效果是本领域技术人员所预料不到的。
权利要求
1.一种治疗红斑狼疮的中药组合物的制备方法，所述中药组合物由以下重量份的五种原料药的水提取物或水提醇沉物组成生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5-30份、苦参5-20份、黄芩5-20份；该方法采用微波辅助萃取工艺，包括以下步骤将所述重量份的原料药处理成药材粉碎度为100目以下的药材或者原料药不经粉碎，加入固液比为I : 5 I : 20、浓度为0% 95%乙醇的萃取剂,经过0 60min浸泡,放入微波萃取器中，开启搅拌，选择85W IOKW的微波功率，微波辐射5 60min ;过滤后取滤液，经浓缩，制得中药组合物。
2.如权利要求I所述的治疗红斑狼疮的中药组合物的制备方法，其特征在于，在所述的中药组合物中可加入药用载体或敷料，制成中药内服制剂。
3.如权利要求2所述的治疗红斑狼疮的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述的中药内服制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。
全文摘要
本发明公开了一种治疗红斑狼疮的中药组合物的制备方法，该中药组合物由以下重量份的五种原料药的水提取物或水提醇沉物组成生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5-30份、苦参5-20份、黄芩5-20份，该方法采用微波辅助萃取工艺，包括以下步骤将所述重量份的原料药处理成药材粉碎度为100目以下的药材或者原料药不经粉碎，加入固液比为1∶5～1∶20、浓度为0％～95％乙醇的萃取剂，经过0～60min浸泡，放入微波萃取器中，开启搅拌，选择85W～10KW的微波功率，微波辐射5～60min；过滤后取滤液，经浓缩，制得。本发明方法在保证产品药效的同时，使目标组分得率提高，降低浸膏的得率，使服用更方便。
文档编号A61P19/04GK102772548SQ20111012461
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月13日 优先权日2011年5月13日
发明者姚譞, 杜晨捷, 樊敏伟, 汤秀珍, 沈丕安 申请人:上海中药制药技术有限公司