专利名称：用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶及其制备方法，属于高分子生物医用材料。
背景技术：
人类眼眶发育从出生一直延续到青春期，骨性眼眶正常发育生长依赖于正常眼球的存在。在临床工作中，由于严重眼外伤、眼内恶性肿瘤以及各种眼病导致的失明痛眼，往往不得已而进行眼球摘除或眼内容物剜出。眼科手术中，平均眼球摘除率为218/10万。在儿童期摘除眼球后，不仅会导致眼球摘除综合症，而且眼眶骨由于失去眼球的刺激作用， 导致眼眶骨发育迟缓，严重者造成颜面畸形[Fountain TR, Goldberger S，Murphree AL, Orbital development after enucleation in early childhood( jL童时 I目艮球摘除后白勺眼眶发育)，0phthal Plast Reconstr Surg，1999，15 :32-40]。研究表明，随着人年龄的增长，人的眼眶容积也逐渐增大[杨欢，李冬梅，王振常，儿童眼眶容积发育的多层螺旋CT研究，眼科，2009 年 18 卷 05 期，321-323]。早期使用有机玻璃、真皮脂肪、骨、象牙和某些金属做植入眶内填充物，临床常见并发症，效果不好。近几年来人们意识到多孔羟基磷灰石和多孔聚乙烯等多孔材料可使血管及增生组织生长成为患者自体一部分，它能阻止材料表面细菌的繁殖，并能通过内吸收抗生素来治疗眼内感染。但是，羟基磷灰石义眼台因血管化问题，在植入15年左右以后，其材料发生疏松，易于破碎，而且，羟基磷灰石和早期使用的材料一样有着弹性和耐受性差、活动度不好、生物相容性不好等缺点[Custer PL, Trinkaus KM, Porous implant exposure :incidence，management, and morbidity(多孑L性植入物的影口向、操作禾口发病率),Ophthalm Plast Reconstr Surg,2007,23 1-7 ；David S, Steven Y, Robert P, Perspective on orbital enucleation implants (论目艮球摘除植人物)，Surv Ophthalm, 2007,52 :244-264]。近期，研究者开始转向人造的体积能膨胀的水凝胶。但是，这种水凝胶在植入人眼眶后，溶胀速率很快，短期内便达到溶胀平衡，不能随着人年龄的增长，随眼眶容积的增大而改变，这势必会导致义眼台手术的频繁性，对患者造成身体上的痛苦和经济上的负担。对于眶内植入物，理想的自膨胀填充物应具备以下条件很容易通过小切口植人眶内； 与周围组织有较好的相容性；不会出现不均衡的膨胀与扩增，从而造成局部组织突出；不易发生感染、脱出及其他扩充引起的并发症；最重要的是填充物的溶胀体积能随人眼的生长发育缓慢变化[David S, Steven Y, Robert P, Perspective on orbital enucleation implants (论眼球摘除植入物)，Surv Ophthalm, 2007，52 :244-264]。市场上商业化的第二代软角膜接触镜的材质主要有丙烯酰胺(AM)-2_丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPQ-N-乙烯基-2-砒咯烷酮(NVP)三元共聚物、丙烯酰胺(AM)-N-乙烯基砒咯烷酮(NVP) 二元共聚物和甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯(DMAEMA)-N-乙烯基砒咯烷酮(NVP)-甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)三元共聚物等。Wiese等人从软角膜接触镜"Geaflex70"的配方出发，于2001年研究开发了一种体积溶胀度达到10左右的NVP-MMA 共聚物水凝胶组织膨胀剂，并系统评价了溶胀性能和生物相容性，但没有说明材料的具体制备方法和后处理技术[Wiese KG, Heinemann DEH, Ostermeier D, et al. Biomaterial properties and biocompatibility in cell culture of a novel self-inflating hydrogel tissue expander(—种新型自膨胀水凝胶在细胞培养基中的生物性能和生物相容性)，J Biomed Mater Res，2001，54 :179-188]。本发明采用 NVP-MMA 二元共聚物，经碱液水解后，与氨基酸酯发生酰胺化反应，从而引入氨基酸酯侧基，利用氨基酸酯侧基缓慢水解而重新形成羧基的原理使水凝胶逐渐释放膨胀潜能，达到长期缓慢增加水凝胶组织填充剂的体积溶胀度的目的，以针对眼内容物剜出或眼球摘除患者需要多次手术以解决眼眶发育生长的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶及其制备方法，所述的具有膨胀潜能的水凝胶具有优良的溶胀能力和力学强度及生物相容性等特点，其制备方法易于实现。本发明是通过以下技术方案加以实现的，一种用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶，其特征在于，该具有膨胀潜能的水凝胶的分子结构式如式1所示，它的性质为 外观无色透明，富有弹性，在生理盐水中的体积平衡溶胀度为7 25，极限应力为0. 5 IMPa ；接有甘氨酸乙酯的水凝胶共聚物1HNMR谱图中，在化学位移D = 4. 10和D = 3. 73的两个振动峰分别对应于-OCH2-和-NHCH2-上亚甲基的质子；在化学位移D = 1. 2的小峰对应于-OCH2CH3的甲基的质子。
权利要求
1. 一种用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶，其特征在于，该具有膨胀潜能的水凝胶的分子结构式如式1所示，它的性质为外观无色透明，富有弹性，在生理盐水中的体积平衡溶胀度为7 25，极限应力为0. 5 IMPa ；接有甘氨酸乙酯的水凝胶共聚物1HNMR 谱图中，在化学位移D = 4. 10和D = 3. 73的两个振动峰分别对应于-OCH2-和-NHCH2-上亚甲基的质子；在化学位移D = 1. 2的小峰对应于-OCH2CH3的甲基的质子，
2. 一种制备权利要求1所述用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶的方法，其特征在于包括以下步骤1)以N-乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸甲酯按质量比为(0.50 0.95) (0.05 0. 50)配制的混合物为单体原料，以偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰为引发剂，以甲基丙烯酸烯丙酯与乙二醇二甲基丙烯酸酯按质量比为(7 7. 1配制的混合物为交联剂，按单体原料与引发剂与交联剂质量比为1 (0. 0005 0. 005) (0.001 0.01)加入反应器中，在温度60 100°C及搅拌下反应12 M小时，得到水凝胶共聚物；2)将步骤1)合成的水凝胶共聚物加入到生理盐水中溶胀70 80小时，然后将其置于质量浓度为5 40%氢氧化钠溶液中，在温度25 70°C水解2 48小时；3)将步骤幻水解后的水凝胶共聚物放入生理盐水中溶胀70 80小时，然后将其置于 PH为5. 5的无水吗啉乙磺酸缓冲液中，并且室温下，向无水吗啉乙磺酸缓冲液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的混合物进行羧基活化0. 1 10 小时，其中，1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的用量，分别为单体原料中甲基丙烯酸甲酯的0. 5 5倍摩尔和1 10倍摩尔；4)将步骤幻活化后的水凝胶共聚物，经pH为7.4的磷酸盐缓冲液冲洗后，然后将其置于PH为7. 4的磷酸盐缓冲液中，并且在温度25 70°C下，向该磷酸盐缓冲液中加入氨基酸酯进行酰胺化2 48小时，其中氨基酸酯用量为单体原料中甲基丙烯酸甲酯的1 10倍摩尔，所述的氨基酸酯为甘氨酸的甲酯或乙酯、丙氨酸的甲酯或乙酯或苯丙氨酸的甲酯或乙酯；5)将步骤4)酰胺化后的水凝胶共聚物加入到去离子水中溶胀，去除残留碱液，然后将水凝胶共聚物依次置于质量浓度0. 1%,0. 3%,0. 5%,0. 9%的氯化钠溶液中渗透失水；6)将步骤5)不完全脱水的水凝胶共聚物在压力0.5ΜΙ^及温度100 130°C条件下灭菌，最后室温干燥，即得到用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶。
全文摘要
本发明涉及一种用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶及其制备方法。其分子结构式如下其制备过程以N-乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸甲酯为单体原料，与引发剂和交联剂聚合得水凝胶共聚物，水凝胶共聚物依次经水解、羧基活化、酰胺化、渗透失水及灭菌干燥，制得用于眼科组织填充剂具有膨胀潜能的水凝胶。本发明的具有膨胀潜能的水凝胶，具有优良的溶胀能力和力学强度及生物相容性特点，特别适用儿童眼科患者作为眼眶组织的填充剂使用。
文档编号A61L27/16GK102319452SQ20111013584
公开日2012年1月18日 申请日期2011年5月25日 优先权日2011年5月25日
发明者尹玉姬, 张建朋, 赵大维 申请人:天津大学