专利名称：改变粘膜内衬生物物理特性的配方的制作方法
技术领域：
本发明乃属于用以控制粒子自粘膜表面散布，且改变药物分子及病原体摄入动力学的配方及方法的领域。
背景技术：
许多器官具有液态粘膜内衬(mucosal lining)，其生物物理特性可帮助或妨碍正常功能。许多有害健康的影响与粘膜内衬的特性有关，例如，在正常呼气期间从上呼吸道粘膜内衬流体(UAL)散布的粒子可能带有存活的传染性细菌或病毒病原体，如，严重急性呼吸道综合症("SARS“)、流行性感冒、结核病，其能够经由吸气散播至健康个体; UAL的表面张力已经显示在阻塞性睡眠窒息综合症中起重要作用；以及病毒/分枝杆菌 (mycobacteria)对肠道粘膜内衬的改变随着时间可导致发炎性肠道疾病。经控制的粘膜内衬生物物理特性的改变可有效地治疗/预防许多此类有害健康的影响。此外，粘膜内衬生物物理特性可影响病原体及药物分子摄入体内，因此操作这些特性可用以阻挡病原体摄入或增进药物分子摄入/生体利用率。空气传播为病原体传染的主要途径之一。由源自肺部及鼻腔的粘液滴所组成的悬浮微粒为人类或动物咳嗽或单纯呼吸时产生。这些生物悬浮微粒可包括病原体，其在所暴露的人体或动物吸气时传播疾病。此外，在上呼吸道产生的呼吸病原性生物悬浮微粒可能再次被宿主吸入而导致恶化患病结果的实质传染。病毒及细菌传染病为高度频繁接触传染性，特别是当由呼吸散布时。关于已知由冠狀病毒导致的SARS的报告证实，经由空气接触传播时，传染病可以多快的速度散布。其它疾病，如流行性感冒，是经空气接触散布且快速地达到流行病比例，在老人及免疫功能不足的人口中造成大量的死亡。呼吸性传染病流行病不限于人类。口蹄疫病毒(FMDV)为口蹄疫(FMD)病原媒介， 其为牛、猪及其它偶蹄动物的疾病。FMD的特征为在感染动物的舌头、鼻子、鼻口部分及冠状带形成水泡。数个独特的特征使得此病毒成为今日世界上经济破坏性最强大的疾病之一。 可由接触及悬浮微粒传播的容易性结合其引发感染的增强能力，事实上会使得在畜群的大部分动物，假若不是全部，将罹患FMD。FMDV在感染动物的组织及器官中的长期存活性，特别是在冷冻时，创造出其藉由食物链在国内及国际传播的机会。多种血清型(serotype)及许多亚型(subtype)减少疫苗的有效性及可靠性。在接种疫苗的动物及自FMD康复的动物中发展成带原者的可能性提供额外的潜在新爆发来源。这些特征创造出的疾病对世界家畜营运具有重要的经济影响。在英国家畜中的FMD流行病仍存有令人持续关心的原因， 在先前未受影响的区域仍持续出现新病例(Ferguson，et al.，Nature 2001 414(6861) 329)。在疾病散布动态模型所得的参数评估显示需要扩大剔除程序(extended culling program)以控制流行病至所达成的程度，但证明在爆发早期使用最有效率方法的规模中可能实质上减少流行病。除了减少或避免由UAL「散布」的接触传染性悬浮微粒媒介外，改变体内粘膜内衬生物物理特性可达到几个其它目的。一个为控制阻塞性睡眠窒息(OSA)的发生。OSA在睡眠期间发生且与上呼吸道频繁关闭与再打开有关。OSA是由睡眠松弛的喉部肌肉使喉咙在吸气期间完全收缩而造成，且在具有窄喉咙的人中特别常见(遗传或因为外在因素，如肿胀、脂肪沉淀等)。某些过敏症药物，如，抗组织胺及酒精摄取亦可能松弛喉咙而导致0SA。 在大约4%的全体人口中可观察到慢性0SA，且慢性OSA导致夜晚频繁的觉醒及增加呼吸作工(work-of-breathing)而可能引起在正常活动时疲劳及突然睡眠发作。在麻醉兔子的研究证实UAL的表面张力影响兔子上呼吸道的开放性且推测UAL的表面特性可能对OSA的发生起重要的作用(Kirkness, J. P. et al. J Physiol 2003,547. 2 pp. 603-611)。另一个粘膜内衬扮演重要角色的体内区域为胃肠系统。大肠激躁症(IBS)为肠发炎且可因几个不同的原因发展(虽然确切的原因仍未知)。在许多病例，IBS的发展似乎为对疾病的遗传敏感性，然而，最近的研究暗示某些病毒或细菌可改变肠粘膜内衬且随着时间此项改变可能导致IBS的发展(A. D. Α. M.，htt P //adam. about, com/ reports/000069_l. htm, 2005年5月12日)。研究报导孩童IBS的发展与幼年时期传染病的增加频率有关连，该等传染病例如已经特别辨识出的麻疹。其它仍在研究能够改变粘膜内衬特性的传染性媒介为大肠杆菌(E. Coli)及细胞巨大病毒(Cytomegalovirus，CMV)。一项IBS的研究报导超过43%纳入的受访者感染过CMV。粘膜内衬在体内许多区域为免疫系统第一线筛选机制，其选择性地允许有益的成分穿过底下的上皮层且从上皮层进入血流及避免有害病原体及过敏原的摄入。粘液保护对抗有害摄取的主要成分为分泌性免疫球蛋白A(IgA)，其呈现抗病毒、抗细菌、抗发炎及抗过敏活性(Williams, J. Ε. ,Alternative Medicine Review Vol. 8,Number 9,2003) 其化学性抑制病原体/过敏原通过粘膜层，在表面或接近表面处捕捉病原体/过敏原，透过纤毛细胞作用最后被冲过系统且在粪便、尿液或呼吸系统排出。然而，许多病原体已发展出复杂的化学运送系统以穿过粘膜层，且在免疫功能不足个体中避免病原体摄入的正常机制则受损或失去能力。改变粘膜内衬生物物理特性(例如，在粘液表面增加凝胶化)可减少或预防病原体物理性穿过粘膜内衬的能力。粘膜内衬免疫反应的副作用为有益的药物可能被身体视为有害且阻挡其通过粘膜内衬。改变粘膜内衬的生物物理特性可增加药物分子通过内衬的渗透性且增进药物分子的摄取。已介绍各种方法/配方来有效地运送难以吸收的抗生素及缩氨酸(P印tide)通过粘膜。已发现离子表面活性剂如硫酸月桂酯钠及螯合剂如伸乙二胺四乙酸(EDTA)可增进此类分子的肠吸收。不幸地，已发现大量的此类物质对粘膜有害。David Edwards等人的W003/0926M描述藉由运送抑制生物悬浮微粒吐出的物质 (如，表面活性剂)而减少吸入性传染病散布的方法。此技术在改变肺中内因性表面活性流体的表面或其它物理特性的基础下进行，且因此有利于少数呼出的生物悬浮微粒粒子。Pulmatrix等人的WO 2005/084638描述藉由内因性表面活性流体的稀释，改变肺粘液内衬流体物理特性(如表面张力、表面弹性及体积粘性)的非表面活性剂溶液。该气雾化物质可为等张食盐水溶液、高张食盐水溶液或其它含有渗透活性物质的溶液。配方可以粉末投予，其中，粒子基本上由可稀释内因性表面活性流体的盐或渗透活性物质组成。该气雾剂可为溶液、悬浮液、喷洒液、喷雾、蒸汽、滴液、粒子或干粉。典型盐类或糖类的浓度为多达5或6%溶质的范围。该配方是以有效降低肺气道液态内衬表面不安定性，而不导致吐出的量进行投予。需要有额外的方法限制生物悬浮微粒的形成及/或传染病的散播。因此本发明的目的为提供改变存在于体内的粘膜内衬的生物物理特性的方法。本发明进一步的目的为提供改变存在于体内的粘膜内衬的生物物理特性的组成物。
发明内容
本发明已发展含有在水性或有机溶剂环境呈离子状态或易于离子化的传导剂 (conductive agent)，如，盐类、离子表面活性剂或其它物质的传导性配方(conductive formulation)及其使用方法。配方中可视需要包含一种或多种活性剂，如，抗病毒、抗微生物、抗发炎的蛋白质或缩氨酸。活性剂可与配方共同投予或并入配方中，或可在投予传导性配方后投予。当施用于粘膜内衬流体，配方改变粘膜内衬的物理特性，如，在空气/液体界面的胶体特征、表面张力、表面粘性、表面弹性及体积粘弹性。配方是以足以改变体内粘膜内衬生物物理特性的量投予。投予配方可为几个不同目的减少病毒及细菌传染性疾病的散播，该等疾病例如人类的SARS、流行性感冒、结核病及RSV，以及偶蹄动物的口蹄疫；缓和因包括急性传染病(如，常见的感冒)、气喘、慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张的呼吸症状所造成的气道刺激及充血；降低在呼吸、咳嗽、打喷嚏或说话时因粒子形成所造成的周遭污染，其在无尘室(clean room)的运用上特别重要；减少或预防阻塞性睡眠窒息的发生及一些大肠激躁症的病例；以及控制药物分子及病原体的摄入动力学。
图1为用于实施例的模拟呼吸器(SRM)设备图标。图2为投予不同气雾化配方于粘液拟层后，积累粒子计数(> 300nm)的长条图， 其使用SRM设备(3psi气压，2mm模拟高度(6. 4mL总模拟容积)，15分钟交联时间及2分钟配方气雾化时间)于活体外测量。图2为在3psi气压，2mm模拟高度(6. 4mL总模拟容积)，交联15分钟和气雾化配方2分钟的情况下的积累粒子计数对所使用的配方。图3为投予不同喷雾化配方(于水及食盐水中)于粘液拟层后，积累粒子计数(> 300nm)的长条图，其使用SRM设备(于水及食盐水中)(3psi气压，2mm模拟高度(6. 4mL总模拟容积)，2分钟配方气雾化时间及15分钟交联时间)于活体外测量。图3为在3psi气压，2mm模拟高度(6. 4mL总模拟容积)，气雾化配方2分钟和交联15分钟的情况下的积累粒子计数对所使用的配方。图 4 为使用粒度仪(zetasizer)ZetaPALS(Brookhaven Instruments Corp,Holtsville, NY)测量的配方传导性(μ S/cm)对使用SRM设备于活体外测量的积累粒子计数(> 300nm)的曲线图。图4为(在3psi气压，2mm模拟高度(6. 4mL总模拟容积)，气雾化配方2分钟和交联15分钟的条件下)呼出粒子计数对每种配方的传导性。图5为使用交界表面流变计(Interfacial Surface Rheometer)测量的表面损失正切(loss tangent) (〃 Tan δ “)对使用SRM设备于活体外测量积累粒子计数(> 300nm) 的曲线图。图5为传导性值(μ S/cm)对每种配方的Tan δ (0. 25频率，气雾化配方2分钟且交联75分钟)。图6Α为投予不同气雾化配方于粘液拟层后，积累粒子计数的长条图，其使用SRM 设备(4psi气压，2mm模拟高度(6. 4mL总模拟容积)，2分钟配方气雾化时间及15分钟交联时间)于活体外测量。图6A为在4psi气压，2mm模拟高度(6. 4mL总模拟容积)，气雾化配方2分钟和交联15分钟的情况下的积累粒子计数对所使用的配方。图6B为图6A所述相同配方于相同条件下，与未经处理的粘液模拟物比较的粒子计数抑制百分率的长条图。图 6B为在4psi气压，2mm模拟高度(6. 4mL总模拟容积)，气雾化配方2分钟和交联15分钟的情况下粒子计数与未处理的粘液模拟物比较时的抑制百分率。
具体实施例方式许多有害健康的影响与粘膜内衬的特性有关。因此，改变粘膜内衬生物物理特性的能力为治疗或预防疾病散布的有用工具。因而，对粘膜内衬改变其生物物理特性可用来控制药物及病原体摄入。粘膜内衬由复杂的物质组成。可藉由改变内衬表面的电荷及电荷分布而改变在粘膜内衬发生的交联机制。其后导致粘膜内衬生物物理性改变而对于下列情况有帮助预防及治疗各种疾病；抑制呼吸/说话/咳嗽/打喷嚏时生物悬浮微粒的形成(因此减少空气传播呼吸性传染疾病如流行性感冒、SARS等的散布)；缓和因呼吸症状包括急性传染病 (如，常见的感冒)、气喘、慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张造成的气道刺激及充血；增加药物分子的摄入/生体利用率；及阻挡病原体通过粘膜内衬摄入。可使用活体外实验测定粘膜内衬生物物理特性，如粘弹性及体积粘性。粘弹性模数G*为写成包含实数弹性(储存)模数G’及虚数粘性(损失)模数G”的复数。此关系可表示如下G* = G，+iG” 或*| = ^j(G)2 +(GU)2 (方程式 1)其中，G*为粘弹性模数，亦已知为机械阻抗，G’为弹性模数或储存模数，及G”为粘性模数或损失模数。介于施加力(应力)与所测得反应(应变)的相位落后(phase lag)的正切(写作S)相等于粘性模数对弹性模数的比率。其常称为"损失正切"或"TanS “，且可由下式表不Τειηδ = G，，/G，(方程式 2)损失正切是用于测量系统阻尼(damping)。对于粘弹性样本，0° < δ < 90°。 对于半液态样本，δ >45°且G”>G’。对于半固态样本，δ <45°且G’ > G”。例如较
6大的Tan δ，G”相对于G’较大；因此物质粘性越强越不能储存能量。在完全弹性的固体， Tan δ等于0(即G’>>G”)。为了测量物质粘弹性，施加正弦应力且正弦反应(应变)展开(滞延部分应力)(见实施例4)。可测量反应强度及滞延值(lag)且从这些测量值可测定G’及G”。肺部的粘膜纤毛清除作用为维持气道清洁的主要机制，免于粒子存在于覆盖气道的液态薄膜里。传导性气道(conducting airway)布满纤毛上皮，其摆动而朝着喉头引导一层粘液，从最下部的纤毛区域M小时清除气道。液态被覆物(fluid coating)由水、糖类、蛋白质类、糖蛋白类及脂质类组成。在人类、大鼠及天竺鼠中，液态被覆物在气道上皮及粘膜下腺产生，且该层的厚度范围从在气管的数微米(micron)到在末端气道的约1微米。维持肺部清洁的第二重要机制为经由空气流动通过肺部到粘液被覆物的动量传递。咳嗽增加此动量传递，且身体亦用咳嗽来帮助移除过多粘液。不能单经由纤毛摆动充分地移除粘液时(如同发生在与很多疾病状态相关的粘液高度分泌作用)，咳嗽则变得很重要。高达200公尺/秒(m/s)的空气速度可在强而有力的咳嗽中产生。在此空气速度中，已观察到在粘液层不稳定正弦干扰的开始。此干扰导致从空气到粘液提高动量传递，因此加速粘液从肺部清除的速率。实验显示此干扰在空气速度超过一些临界数值时激活，该等数值为膜厚度、表面张力、及粘性的函数(M. Gad-El-Hak, R. F. Blackwelder, J. J. Riley. J. Fluid Mech. (1984) 140:257-280)。理论预测及以似粘液膜做的实验显示在肺部激活波干扰的临界速度为在5至30m/s的范围。Papineni 及 Rosenthal (J. Aerosol Med. , 1997,10(2) :105-116)已证实在标准口与鼻呼吸或在咳嗽时，正常人类个体呼出数十至数百个液态生物悬浮微粒液滴，且绝大多数呼出的生物悬浮微粒液滴带有直径小于1微米。咳嗽显示产生最多数目的粒子，尽管平均呼出粒子大小仍显著地小于1微米。这些粒子多数大于大部分的吸入病原体，即大于 150nm。例如，一些常见的吸入病原体具有下列范围的特征尺寸结核病，1，000至5，OOOnm ； 流行性感冒，80至120nm ；麻疹，100至250nm ；水痘，120至200nm ；及FMD，27至30nm。I.配方本文所述的配方有效于改变粘膜内衬的生物物理特性。这些特性包括，例如，增加粘液表面凝胶化、粘膜内衬表面张力、粘膜内衬表面弹性及粘膜内衬体积粘弹性。改变肺部内衬流体生物物理特性的较佳配方为含有特定电荷浓度及移动性而因此为液态传导性的配方。适合的配方包括其为传导性的水性溶液或悬浮液(本文亦称为"传导性配方“)。适合的传导性配方典型具有大于5，000 μ S/cm，较佳为大于10，000 μ S/cm，且更佳为大于20，000 μ S/cm的传导值(conductivity value)。在一较佳的具体实施例中，配方的比传导率(specific conductivity)大于等张食盐水的比传导率。投予这些配方至患者以抑制粒子呼出时特别有用。溶液传导性为离子强度、浓度及移动性的乘积(整体来看， 后两者构成配方传导性)。可使用离子成分(阴离子性、阳离子性或两性离子性)的任何形态。这些传导性物质可例如，作为粘液中的交联剂而改变粘膜内衬特性。本文所述的配方离子成分可与在正常气管分支粘液中强键结的阴离子醣蛋白类进行交互作用。这些交互作用因共价与非共价交互作用(包括氢键结、疏水交互作用及静电交互作用)而可影响气道内衬流体空气/液体表面的状态，且短暂地影响物理缠结(physical entanglement)的本质(Dawson, Μ. , et al. , The Journal of Biological Chemistry. Vol. 278, No. 50, pp.50393-50401(2003))。视需要地，配方包括粘液活性(mucoactive)剂或粘液溶解(mucolytic)齐[J， 如MUC5AC及MUC5B粘液素、DNA、N-乙醯半胱氨酸(NAC)、半胱氨酸、奈醯斯提林 (nacystelyn), α -脱氧核糖核酸酶(dornase alfa)、凝溶胶蛋白(gelsolin)、肝素、硫酸肝素(heparin sulfate)、P2Y2 促效剂(例如UTP、INS365)、及尼多酸钠(nedocromil sodium)ο可设计配方用于特殊的应用。在一些具体实施例中，投予配方至粘膜表面使粘膜内衬更似液态，而在其它具体实施例中，投予配方使粘膜内衬更似固态。例如，为了减少病原体摄入或减少粒子呼出，设计配方以增加粘膜内衬的固性(solidity)，即其中δ为少于 45° (见上述方程式幻。反之，为增加药物摄入，设计配方以增加粘膜内衬的流动性，即其中S为大于45° (见上述方程式2)。a.传导剂配方含有易于在水性或有机溶剂环境中离子化的物质(在此亦指为“传导剂”)， 例如盐、离子表面活性剂、带电氨基酸、带电蛋白质或缩氨酸、或带电物质(阳离子性、 阴离子性或两性离子性)。适合的盐类包括元素钠、钾、镁、钙、铝、硅、钪、钛、钒、铬、钴、 镍、铜、锰、锌、锡及类似元素的任何盐型态。实例包括氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、 硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸氢钠、柠檬酸钠、硼酸钠(sodium borate)、葡萄糖酸钠、氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、藻酸钙(calcium alginite)、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸镁、硫酸镁、硬脂酸镁、三硅酸镁、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、硼酸钾、亚硫酸氢钾、磷酸二氢钾、藻酸钾、苯甲酸钾、氯化镁、硫酸铜、氯化铬、氯化锡及偏硅酸钠与类似盐类。适合的离子表面活性剂包括十二基硫酸钠(SDS)(亦称为硫酸月桂酯钠(SLQ)、硫酸月桂酯镁、聚山梨醇酯20(POlySOrl3ate 20)、聚山梨醇酯80、及类似表面活性剂。适合的带电氨基酸包括L-赖氨酸、L-精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、酪氨酸。适合的带电蛋白质或缩氨酸包括含有带电氨基酸、携钙蛋白(Calmodulin、CaM)及肌钙蛋白C(Troponin C)的蛋白质及缩氨酸。 带电磷脂可使用如1，2-二油醯基-sn-甘油基-3-乙基磷醯胆碱三氟甲烷磺酸盐(EDOPC) 及烷基磷胆碱三酯类。负电磷脂包括磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol)、磷脂丝氨酸 (phosphatidylserine)、 舞月旨酉i甘油(phosphatidylglycerol)及憐月旨酸(phosphatidic acid)、心磷脂类(cardiolipins)、二烷醯基磷脂醯甘油(二棕榈醯基磷脂醯甘油及二肉豆蔻醯基(dimyristoyl)磷脂醯甘油)、磷脂醯肌醇4-磷酸盐(PIP)、磷脂醯肌醇4，5- 二磷酸盐(PIP2)、及磷脂醯乙醇胺类。正电磷脂包括二油醯基三甲铵丙烷、磷脂酸类的酯类如 具氨基醇类(如羟基乙二胺)的二棕榈醯基磷脂酸及二硬脂醯基磷脂酸。较佳的配方为含盐配方，例如食盐水(0. 15M NaCl或0. 9% )溶液、CaCl2溶液、 CaCl2于食盐水溶液中、或含有离子表面活性剂(例如SDS或SLQ的食盐水溶液。在较佳的具体实施例中，配方含有食盐水溶液及CaCl2。食盐水或其它传导性/带电化合物的适当浓度范围可于约0.01%至约20%之间(传导性或带电化合物的重量/配方总重量)变化， 较佳为介于0. 至约10%之间(传导性或带电化合物的重量/配方总重量)变化，最佳为介于0. 1至7%之间(传导性或带电化合物的重量/配方总重量)变化。于一较佳的具体实施例中，配方含有高张食盐水溶液(即氯化钠浓度大于0. 9重量％ )。食盐水溶液长久以来长期地与少量的治疗活性剂(例如贝塔(beta)促效剂、皮质肾上腺类脂醇、或抗生素)运送到肺部。例如VENTOLIN 吸入性溶液为硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)溶液，用于长期治疗气喘(asthma)及运动引发的支气管痉挛症状。制备雾化用的VENTOLIN 溶液(由患者准备)为混合1. 25至2. 5毫克(mg) 的硫酸沙丁胺醇(在0. 25至0. 5毫升(mL)的水溶液)与无菌生理食盐水达到总体积3mL。 未发现严重副作用与VENTOLIN 雾化运送食盐水到肺部有关，即使雾化时间可为5至 15分钟。亦可运送更大量的食盐水以引发吐出。通常此类的食盐水为高张性(氯化钠浓度大于0. 9 %，通常为高达5% )且一般运送达20分钟。b.活性成分为运送各种有机或无机分子，特别是小分子药物例如抗病毒及抗细菌药物，包括抗生素、抗组织胺剂、支气管扩张药、咳嗽抑制剂、抗发炎剂、疫苗、佐剂及袪痰剂，可以任何途径使用本文揭露的配方。大分子的例子包括蛋白质及大缩氨酸、多醣及寡醣、DNA及RNA 核酸分子及其具有治疗、预防或诊断活性的类似物。核酸分子包括基因、与互补DNA结合以抑制转录的反义分子(antisense molecule)、及核糖酵素。较佳的药剂为抗病毒剂、类固醇、支气管扩张药、抗生素、粘液产生抑制剂及疫苗。在较佳的具体实施例中，活性剂的浓度为约0. 01至约20重量％之间。于一更佳的具体实施例中，活性剂的浓度为0.1至约10重量％之间。II.用以投予的载剂与气雾剂配方可以溶液、悬浮液、喷洒液、喷雾、泡沫、凝胶、蒸气、滴液、粒子或干粉形式运送(例如使用含有HFA推进剂的定量吸入器、含非HFA推进剂的定量吸入器、喷雾器、压力罐或连续喷洒器)。载剂可分为经由溶液或悬浮液(液态配方)投予及经由粒子(干粉配方)投予。A.投予到不同粘膜表面的剂型为了投予至呼吸道粘膜表面，配方典型为溶液、悬浮液或干粉形式。经雾化配方为较佳。配方可经由任何气雾剂制造器产生，例如干粉吸入器(DPI)、喷雾器或压力定量吸入器(PMDI)。此处所用的术语“气雾剂”指任何具有细致薄雾粒子的制剂，该等粒子典型为直径小于10微米。水性配方气雾剂粒子较佳的平均直径为约5微米，例如介于0. 1及30 微米之间，较佳为介于0. 5及20微米之间且最佳为介于0. 5及10微米之间。为投予至口腔粘膜，包括口腔粘膜(buccal mucosa)，可投予呈固体的配方，其随着投予到口部而溶解及/或粘附于粘膜表面，或可投予呈液体的配方。为投予至阴道粘膜，配方较佳为粘性溶液或悬浮液、凝胶、泡沫、药膏、乳霜、洗剂或栓剂的形式。视需要地，可将配方置于嵌入用装置中，如阴道环(vaginal ring)。为了投予至胃肠粘膜，配方典型为溶液、悬浮液、固体剂型(例如胶囊或锭剂)或干粉的形式。视需要地，配方为生物附着性且可含有一种或多种生物附着性聚合物或其它赋形剂。B.液态配方已研发用以运送治疗剂到呼吸道的气雾剂。请见，例如Adjei，A.及Garren， J. Pharm. Res.，7 :565-569(1990)；及 Zanen, P.及 Lamm, J. -ff. J. Int. J. Pharm. , 114 111-115(1995)。这些气雾剂典型经由使溶液或悬浮液于压力下经喷雾器或经定量吸入器 (“MDI”)的使用而雾化来形成。在较佳的具体实施例中，气雾剂为水溶液或悬浮液。C.干粉配方气道的几何形状为药物在肺部扩散的主要障碍。肺部经设计成捕捉吸入的外来物质粒子，例如灰尘。有三个基本的沉积机制嵌塞作用(impaction)、沉降作用 (sedimentation)、及布朗运动(Brownian motion) (J. Μ. Padfield. 1987. In :D. Ganderton & T.Jones eds. Drug Delivery to the Respiratory Tract,Ellis Harwood,Chicherster, U.K.)。嵌塞作用于粒子不能够于气流中停留时发生，特别是在气道分支。粒子被吸附到覆盖于支气管壁的粘液层上且由粘液纤毛运动清除。嵌塞作用大部分于粒子直径大于5 μ m 时发生。较小的粒子(<5μπι)可留在气流中且深入运送到肺部。沉降作用通常发生在较下部的呼吸系统，其为气流较慢的地方。极小的粒子(<0.6 μ m)可因布朗运动而沉积。此作用方式较不希望发生，因为沉积标的不能是肺泡(N. Worakul & J. R. Robinson. 2002. In Polymeric Biomaterials, 2nd ed. S. Dumitriu ed. Marcel Dekker. New York)。用于吸入的空气动力学轻粒子(aerodynamicalIy light particle)较佳的平均直径为至少约5微米，例如介于约5与30微米之间，最佳直径为介于3与7微米之间。为了定位运送至所选定呼吸道的区域(例如肺部深处或上气道)，粒子可依适合物质、表面粗糙度、直径及紧密度(tap density)制造。例如较高密度或较大粒子可用于上气道运送。相似地，提供有相同或不同治疗剂的不同尺寸粒子混合物可于一次投予中投予到肺部的不同目标区域。如本文所用，术语“空气动力学轻粒子”意指具有平均值或紧密度小于约0.4g/ cm-3的粒子。干粉粒子的紧密度可由标准USP紧密度测量而获得。紧密度为外壳质量密度 (envelope mass density)的标准测量。等向粒子的外壳质量密度定义为粒子质量除以最小可包围该粒子的球体外壳体积。造成低紧密度的特征包括不规则表面组织及孔状结构。大粒子尺寸的干粉配方(“DPFs”)具有改良的流动性特征，例如较不会聚集 (Visser, J.，Power Technology 58 1-10 (1989))、较易气雾化(aerosolization)、且可能较少发生吞噬作用。Rudt, S. R R. H. Muller, J. Controlled Release, 22 :263-272 (1992)； Tabata, Y.，及 Y. Ikada, J. Biomed. Mater. Res.，22 :837-858 (1988)。通常制造出用于吸入疗法的干粉气雾剂具有主要少于5微米范围内的平均直径，而空气动力直径较佳的范围介 T 1 R lOit^ttll]。 Ganderton， D. ， J. Biopharmaceutical Science, 3 :101-105(1992)； Gonda, I. "Physico-Chemical Principle in Aerosol Delivery" in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Crommelin, D. J.及 K. K.Midha, Eds. , Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, pp. 95-115(1992)。在其它可能的好处中，大“载体，，粒子(不含药物)与治疗气雾剂共同运送以帮助达到有效的气雾化。French，D. L. ,Edwards, D. Α.及 Niven, R. W.，J. Aerosol Sci.，27 :769-783 (1996)。具有分解及释放时间范围从数秒至数个月的粒子可由本领域中已建立的方法设计及制造。粒子可单独由传导剂组成，或与下列各者组合药物、抗病毒剂、抗细菌剂、抗微生物剂、表面活性剂、蛋白质、缩氨酸、聚合物、或其组合。代表性表面活性剂包括L-α-磷脂醯胆碱二棕榈醯基(phosphatidylcholine dipalmitoyl) ( “DPPC”)、二磷脂醯甘油 (diphosphatidyl glycerol) (DPPG) ,1,2- 二棕榈醯基-sn_ 甘油基 _3_ 磷醯基-L-丝氨酸(DPPS) ,1,2- 二棕榈醯基-sn-甘油基-3-磷醯胆碱(DSPC)、1，2- 二硬酯醯基-sn-甘油基-3-磷醯乙醇胺(DSPE)、1-棕榈醯基-2-油醯基磷脂醯胆碱(POPC)、脂肪醇、聚氧伸乙基-9-月桂醚、表面活性脂肪酸、三油酸山梨糖醇酯(sorbitan trioleate) (Span 85)、甘胆酸盐(glycocholate)、表面活性素(surfactin)、泊洛沙姆(poloxomer)、山梨糖醇脂肪酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、磷脂、及烷化糖类。聚合物可经修饰以最佳化包括下列各项的粒子特征i)介于欲运送的制剂与提供该制剂安定性及在运送时维持活性的聚合物之间的交互作用；ii)聚合物分解速率及因此药物释放的情况；iii)经由化学修饰的表面特征与瞄准能力；及iv)粒子多孔性。聚合物粒子可使用单及双乳胶(emulsion)溶剂蒸发、喷洒液干燥、溶剂萃取、溶剂蒸发、相分离、简单及复杂凝聚作用、界面聚合作用、及其它本领域中熟谙技艺人士广知的方法。粒子可使用本领域中已知用于制造微球体或微胶囊的方法制成。较佳的制造方法为藉由喷洒液干燥及冷冻干燥(其必须使用含有传导性/带电材料的溶液)，喷洒溶液至基材上以形成所需尺寸的滴液，且移除溶剂。III.传导性配方的使用已发展出用于经由任何可行途径运送的能够改变体内粘膜内衬生物物理特性的配方，且可用于几个不同的目的减少(病毒及细菌)传染性疾病的散播(如人类的SARS、 流行性感冒、结核病及RSV)，以及偶蹄动物的口蹄疫；缓和因包括急性传染病(如，常见的感冒)、气喘、慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张的呼吸症状所造成的气道刺激及充血；降低在呼吸、咳嗽、打喷嚏或说话时因粒子形成所造成的周遭污染(其在无尘室的运用上特别重要)；减少或预防阻塞性睡眠窒息的发生及一些大肠激躁症、慢性阻塞性肺病(COPD)、 囊肿纤维化及痢疾的病例；以及控制药物分子及病原体的摄入动力学。A.药物运送配方的投予在一具体实施例中，传导性配方含有药物及用以在配方投予的位置增进粘膜的粘弹性的适当传导性。药物可为传导剂，或配方可含有药物及传导剂。可经吸入投予传导性配方而与气管分支粘液层的空气/液态界面互相作用，以修饰粘液层的生物物理特性且增强药物运送及扩散至气道细胞。或者，配方可经肠胃外、口服、直肠、阴道、或局部投予或投予至眼睛部位以与其它粘膜表面互相作用。在一些例子中，已注意到高度痰粘弹性导致更多纳米粒子的大孔性运送 (Sanders, N. N. , De Smedt, S. C, Rompaey, Ε. V. , Simoens, P. , De Baets, F. & Demeester, J. (2000) Am J Respir Crit Care Med. 162，1905-1911.)。因此，这些配方可产生从空气 / 液态界面往细胞的净驱动力或梯度以增加药物摄入。B.药物运送预治疗配方的投予可使用传导性配方作为药物运送的〃预治疗(pre-treatment)“。在一具体实施例中，可运送传导性配方，之后运送药物配方至患者。药物可为各种药物的任一种，包括抗病毒药、siRNA配方及微脂体配方。经吸入投予传导性配方时，依所需要的结果，经由增加或减少弹性来设计传导性配方去改变气道内衬流体的界面生物物理特性，以促进接下来药物的运送。或者，可经肠胃外、口服、直肠、阴道或局部投予配方，或投予至眼睛部位以与其它粘膜表面互相作用。在一些例子中，已注意到诱发生物物理特性(表面张力及粘弹性)的大梯度会促进次微米特夫纶(Teflon)粒子的运输或沉浸深度(Im Hof,V. ,Gehr,P. ,Gerber, V.，Lee，M.M.& Schurch, S. (1997) Respir. Physiol. 109，81-93. and Schurch, S. ,Gehr, P.，Im Hof，V.，Geiser, M. & Green，F. (1990) Respir Physiol. 80，17-32.)。C.投予传导性配方以改变病原体的运输及摄入在另一具体实施例中，传导性配方具有适合的传导性，用以在配方投予的位置增加粘膜粘弹性或改变粘膜的电荷梯度，以预防或减少体内病原体的摄入动力学。在一些例子中，已注意到诱发大电荷梯度会促进微生物剂的运输及附着(见Goldberg，S，et al, J Bacteriology 172，5650-5654 (1990))且可改变病毒进入(Davis，H. Ε·，et al,Biophys J, 86，1234-1242(2004))ο依所需要的结果，经由增加或减少弹性来设计传导性配方，以改变气道内衬流体的界面生物物理特性，或改变在气道内衬流体/气道组织界面的电荷交互作用。配方可包含阳离子或阴离子分子以达到此效果。电荷梯度的改变接下来将预防或减缓细胞内病原体摄入及运输或改变复制病原体释回至细胞外空间。或者，电荷梯度可改变病原体的附着及免疫原性(immunogenicity)。典型经由吸入而投予传导性配方。然而，亦可经肠胃外、口服、直肠、阴道或局部投予配方，或投予至眼睛部位以与其它粘膜表面互相作用。D.投予传导性配方以减少呼出粒子量在另一具体实施例中，传导性配方具有适当的传导性，用以在配方投予的位置增进粘膜的粘弹性，以抑制或减少在呼吸、咳嗽、打喷嚏及/或说话时生物悬浮微粒的形成。 较佳地，投予配方至一个或多个带有细菌或病毒传染病的个体以减少或限制肺传染病散布至其它动物或人类，特别是病毒或细菌传染病。或者，可投予配方至健康个体或免疫功能不足个体以预防或减少身体摄入病原体。E.投予至呼吸道呼吸道为涉及大气与血流之间气体交换的结构。肺部为分支结构，最终结束于肺泡，肺泡为气体交换发生的地方。肺泡表面区域为呼吸系统中最大的区域且为药物吸收发生的地方。肺泡经薄上皮覆盖而无纤毛或粘液覆盖层，且分泌表面活性磷脂。J. S. I^tton & R. M. Platz. 1992. Adv. Drug Del. Rev. 8 :179—196。呼吸道包含上气道，上气道包括口咽及喉头，接着为下气道，下气道包含气管，接着为分支进入支气管及细支气管。上及下气道合称为传导性气道。终端细支气管接着分为呼吸细支气管，其导向最终呼吸区肺泡或深部肺部。深部肺部或肺泡为用于系统药物运送的吸入性治疗气雾剂的首要标的。典型投予配方至个体以运送改变物理特性(例如上气道内表面张力及内生性流体粘性)的有效量，藉此促进运送至肺部及/或抑制咳嗽及/或增进从肺部清除。可使用下述的系统测量效能。例如可以1克体积食盐水投予到正常成人。之后测量粒子呼出。接着最佳化运送值以减少剂量及粒子数目。可使用定量吸入器(“MDI”)、喷雾器、或使用干粉吸入器投予配方。适合的设备为商业上可获得且描述于文献中。可为特定治疗应用而选择气雾剂剂量、配方及运送系统，例如，详述于Gonda， I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract，，，in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,6 273-313，1990 ；及在Moren，“Aerosol dosage forms and formulations，，，in :Aerosols inMedicine,Principles,Diagnosis and Therapy,Moren,et al. , Eds. Esevier,Amsterdam, 1985。可由数种方法中的一种来达成运送，例如，使用含有HFA推进剂的定量吸入器、含有非HFA推进剂的定量吸入器、喷雾器、压力罐或连续喷洒器。例如，患者可混合预悬浮治疗干粉与溶剂而后使之成雾状。使用预喷雾化溶液可更适当，其调节投予剂量及避免可能的悬浮液流失。雾化后，可能加压气雾剂且经由定量吸入器(MDI)投予。喷雾器自溶液或悬浮液创造出细致的薄雾而被患者吸入。可使用描述于Lloyd等人的美国专利第5，709，202 号的设备。MDI典型包括含有计量阀的加压罐，其中，该罐子填满溶液或悬浮液及推进剂。溶剂本身可作为推进剂，或者组成物可与推进剂(例如FREON (Ε. I. Du Pont De Nemours and Co. Crop.))结合。当从罐子释放出来时，由于压力释放，使组成物成为细致薄雾。因压力减少，推进剂与溶液可完全地或部分地蒸发。在另一具体实施例中，配方为散布在赋形剂上或在赋形剂中的盐或其它传导性物质的形式。赋形剂较佳为安全(无害的)且生物可分解性材料。典型赋形剂包括聚葡萄糖、 乳糖及甘露糖醇。欲处理的个体包括有感染风险的个体、带有病毒或细菌传染病的个体、过敏患者、 气喘患者及与免疫功能不足患者或受感染患者一起工作的个体。可投予配方至人体或动物(如赛马、饲养的家畜或快绝种的猎获动物)以保护这些动物免受病毒散布的感染。此投予可经由在给水站附近放置喷雾系统且在动物接近或离开给水站时激活产生气雾而完成。可在动物走过导槽或围栏、或从喷洒车或甚至农作物喷粉型飞机喷洒配方至动物。可改造目前用于喷洒杀虫剂的个别电池供电喷洒器，来用于投予溶液至动物以减少生物悬浮微粒形成及/或散布。在病毒或细菌疾病爆发的初期可投予配方至人类或动物以避免疾病散布成流行病的程度。目前认为在FMD爆发半径10公里内的动物是受感染的。这些动物接着被屠杀及消毒。可立刻投予此气雾系统至此半径10公里区域内的动物及此区域外进一步指定缓冲区的动物以确保阻遏爆发。之后可投予气雾剂达所需确保成功的时间，即超过介于第1 次感染与症状显现的正常期间。可借着创造出水性环境，使人类及动物在此环境移动或停留足够的时间以充分处理肺部的方式投予配方至人体或动物。可借着使用喷雾器或甚至增湿器创造出此大气环
^Mi ο虽然主要叙述关于肺部的投予，但咸了解可经由吸入；经肠胃外、口腔、直肠、阴道或局部投予；或投予至眼睛部位而投予配方至个别动物或人类。IV.其它改变粘膜内衬电荷的方法亦可由替代方法达到改变粘膜内衬生物物理特性。在一个方法中，放置电极或贴片在欲处理个体的身体上且产生电场。此举可导致改变粘膜内衬电荷位置、离子浓度或离子强度且因此改变其生物物理特性。参考下列非限制性实施例将进一步了解本发明。实施例用于活体外研究的粘液模拟配方及方法粘液模拟配方
制备类似于气管分支粘液的具有流变性的低聚合凝胶，制法类似于King et al, Nurs Res. 31(6) =324-9(1982)所述使用刺槐豆胶(LBG) (Fluka BioChemika)与四硼酸钠 (Na2B4O7) (J. T. Baker)交联的溶液。溶解2% wt/vol (重量/体积)的LBG于沸腾Milli-Q 蒸馏水。于Milli-Q蒸馏水制备浓缩的四硼酸钠溶液。LBG溶液冷却至室温后，添加少量四硼酸钠溶液且缓慢搅拌混合物1分钟(在此亦称为“粘液模拟物”)。之后将特定量仍为水状的粘液模拟物置于模型气管(机械槽)，根据该槽的几何形状创造出模拟深度。开始活体外实验前使粘液拟层静置15分钟以进行交联。四硼酸钠最后浓度为1至3mM。方法下列活体外方法是用于测试不同配方(如食盐水或氯化钙于食盐水溶液中) 的效能。如上述，施加粘液模拟物至模型气管(槽)且静置15分钟以进行交联。连接该槽至模拟呼吸器(King等人的‘咳嗽，机的改良型(M. King, J. Μ. Zahm, D.Pierrot, S. Vaquez-Girod, E. Puchelle, Biorheology (1989) 26 :737-745))。激活模拟物表面上经设定气流的呼吸事件通过模型槽(此动作是模拟气管内呼吸经过粘液层)。图1为研究中所用的模拟呼吸器图标。模拟物表面所经历的剪力导致悬浮微粒形成，悬浮微粒被捕捉于气流中且带到下游。将光学微粒计数器(OPC)(图1中编号20) (CLiMETInstruments,Redlands,CA)置于该槽的下游以计算及测量所产生的悬浮微粒尺寸。整个活体外测试系统如图1所示。组成部件如下1.压力调节器2.压缩空气槽-供应加压空气至系统3. IOnm特夫纶(Teflon)薄膜过滤器-过滤压缩空气以确保空气进入系统前为低粒子数4. Baker生物通风橱-避免增加来自大气的粒子5.安全空气释放阀-避免系统过度加压6.气密6. 2L加压容器-提供经控制的加压气体释放至系统(模拟肺的容受作用 (capacitance function))7. LED 压力表8. Asco双向电磁阀(solenoid valve)-机电式开关以控制加压气体运送到该槽9.电磁阀的开启/关闭开关10. Fleisch 4 号呼吸速测量仪(Pneumotachograpti)-提供层流(laminar air flow)至压力变换器11. Validyne DP45压力变换器-测量通过呼吸速测量仪的压降(pressure drop)12. Pall Conserve过滤器-避免电磁阀机械活动所产生的粒子进入系统13. Validyne⑶15讯号解调器/放大器-为数据获取系统操作接收自压力变换器的电讯号14.模型气管(槽)_机器制造丙烯酸系塑料30cmxl.6cmxl.6cm(长χ宽χ高)以模拟气管15.可调式架子-对准槽16.滴液阱(drip trap)-避免粘液模拟物整体运动进入保持室(holdingchamber)17.为获取数据的计算机18.挡板-抑制系统压力差以避免保持室过度加压19.保持室-避免在OPC测量前悬浮微粒滴漏出至大气中20. CLiMET 500 OPC-藉由雷射绕射测量悬浮微粒滴的数量及物理尺寸。在lCFM，CLiMET OPC吸引气流通过激光束路径。当气流中粒子经光束撞击时将导致雷射光绕射，测量绕射光强度。之后使用绕射强度及频率计算粒子总数及其物理尺寸。可使用替代方法，其使用标记的纳米粒子并入模拟物中，之后在悬浮微粒滴中纳米粒子被携带至下游且使用置于该槽出口的过滤器收集以用于进一步分析。测试各种配方以测定它们对粘膜内衬生物物理特性(如表面粘弹性及表面张力)的影响。经由使用适合的气雾化方法气雾化配方而将每种配方引导至粘液层。对于溶 it / IcSit, nT^ffl Aeroneb Go(Aerogen, Mountain View，CA) 。 Aeroneb Go
器利用振网技术(vibrating mesh technology)气雾化溶液。对所有测试设定气雾化时间为2分钟。将模拟物置于该槽的入口且设定气压为3psi以模拟咳嗽事件。此等条件是根据最佳化正切及在整体模拟物上发生的正常压力来选择，以减少模拟物移动至阀/液阱及整体模拟物溅飞到槽壁。实施例1 使用SRM设备活体外研究不同配方对粒子计数数目的影响使用如上述的SRM设备活体外测试四种配方且与用作为参考的单独粘液模拟物 (假试验对照组(sham))比较。在每个实验使用上述粘液模拟产物及SRM方法。测试下列配方(1)0. 9%等张食盐水、(2)1. %氯化钙(CaCl2)溶于0. 9%等张食盐水溶液中、 (3)0. 十二基硫酸钠(SDS)溶于0.9%等张食盐水溶液、及聚葡萄糖溶于0.9%等张食盐水溶液。对于所有测试，皆维持应用于该槽的模拟高度于固定的2mm高度(6. 4ml总模拟容积)。使模拟物交联15分钟且接着在测试之前使用Aeroneb Go (Aerogen, Mountain View, CA)气雾化每种配方至模拟物2分钟。重复每个测试至少3次且接着计算平均积累粒子计数及标准差值。这些结果于图2中以图标描述。如图2所示，每种配方显示出抑制粒子一个量级或更多。含有CaCl2的等张食盐水溶液显示最大的粒子抑制值，即三个量级。实施例2 使用SRM设备活体外测量配方(于食盐水及水性溶液中)对减少呼出悬浮微粒的影响为了进一步了解粒子抑制作用下的机制，制备配方于去离子(DI)水及食盐水中。 每个实验中使用上述粘液模拟产物及SRM方法。对于所有测试，皆维持应用于该槽的模拟高度于固定的2mm高度(6. 4ml总模拟容积)。使模拟物交联15分钟且接着在测试之前使用Aeroneb Go (Aerogen, Mountain View, CA)气雾化每种配方至模拟物2分钟。重复每个测试至少3次且接着计算平均积累粒子计数及标准差值。这些结果于图3中以图标描述。如图3所示，用于特定配方中的食盐水经去离子(DI)水取代时，该特定配方的粒子抑制作用效能降低。关于CaCl2,当DI水取代食盐水时，配方抑制粒子形成的能力只稍微地降低，且含有CaCl2的DI水及食盐水配方在粒子抑制作用方面均较佳于单独的食盐水。 然而，关于含有SDS或聚葡萄糖的配方，当DI水取代食盐水时，抑制量变得极少而可忽略。 这些结果显示盐类(NaCl及CaCl2)对于抑制粒子形成扮演了关键的角色。
实施例3 使用SRM设备活体外测量时不同配方的传导值及配方传导性对积累粒子计数的影响为了测定配方的电荷/传导性对抑制粒子形成的影响，测量不同配方的传导性且依积累粒子计数绘图。测试下列10种配方(1)0. 45%食盐水、0)0. 9%等张食盐水、 (3) 1. 45%食盐水、(4) CaCl2 于等张食盐水(1. 29%), (5) CaCl2 于 DI 水(1. 29%), (6) CaCl2 于 DI 水(1.87%)、(7) SDS 于等张食盐水(0.1%)、(8) SDS 于 DI 水(0.1%)、(9)聚葡萄糖于等张食盐水(1% )、及(10)聚葡萄糖于DI水(1% )。使用BrooWiaven ZetaPALS粒度仪(BrooWiaven Instruments, Holtsville, NY)测量每种不同的配方及粘液模拟物的传导值。此仪器通过先测量其传导性(测定所施加的电场强度)，之后光学测量溶液的移动性而测量所给定溶液/配方的界达电位(zetapotential)。在开始测量界达电位前先报告传导性，且数值如表1所示。传导性为所给定样本电阻的倒数，且取决于样本中电荷强度/浓度以及电荷移动性。施用几何修正因子(称作测量电池常数，其由将电池长度除以电极区域测定)，将传导性记为比传导率，单位为每公分微西门子(micro-Siemen)。表1 十种配方及粘液模拟物的传导性
权利要求
1.一种钙盐的配方的用途，用于制备适于减少病原体摄入的药物，该用途包含投予至有其需要的对象，该药物包含有效量的钙盐的配方，该有效量足以在配方投予的位置增加粘膜层的空气/液态界面的表面黏弹性，病原体的摄入减少。
2.根据权利要求1所述的钙盐的配方的用途，其中，该对象是人类。
3.根据权利要求1所述的钙盐的配方的用途，其中，该钙盐是选自碳酸钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸钙、藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、氯化钙、硫酸钙所组成的群组。
4.根据权利要求3所述的钙盐的配方的用途，其中，该盐是氯化钙。
5.根据权利要求1所述的钙盐的配方的用途，其中，该配方进一步包含钠盐。
6.根据权利要求5所述的钙盐的配方的用途，其中，该钠盐是氯化钠。
7.根据权利要求1所述的钙盐的配方的用途，其中，该配方是溶液或悬浮液的形式。
8.根据权利要求1至7任一项所述的钙盐的配方的用途，其中，该病原体造成该对象内选自细菌疾病、细菌传染病、病毒疾病以及病毒传染病所组成群组的疾病或传染病；其中该疾病或传染病选择性地是呼吸性疾病或肺传染病；其中，该呼吸性疾病选择性地是选自气喘、慢性支气管炎、肺气肿以及支气管扩张所组成的群组。
9.根据权利要求1至7任一项所述的钙盐的配方的用途，其中，该配方是自喷雾器或定量吸入器传送。
10.根据权利要求1至7任一项所述的钙盐的配方的用途，其中，该配方进一步包括赋形剂或药物，其中，该药物是选自抗病毒剂、抗生素、抗组织胺剂、支气管扩张药、咳嗽抑制剂、抗发炎剂、类固醇、粘液产生抑制剂及siRNA配方所组成的群组。
11.根据权利要求1所述的钙盐的配方的用途，其中，该配方投予至肺。
12.根据权利要求1所述的钙盐的配方的用途，其中，该用途包含投予药物至有其需要的对象的呼吸道中的粘膜层的空气/液态界面。
13.根据权利要求1所述的钙盐的配方的用途，其中，该钙盐配方投予至气道内衬流体的空气/液态界面或气管分支粘膜层的空气/液态界面。
14.根据权利要求1所述的钙盐的配方的用途，其中，该配方以气雾剂投予。
全文摘要
本发明涉及改变粘膜内衬生物物理特性的配方。本发明涉及一种钙盐的配方的用途，用于制备适于减少病原体摄入的药物，该用途包含投予至有其需要的对象，该药物包含有效量的钙盐的配方，该有效量足以在配方投予的位置增加粘膜层的空气/液态界面的表面黏弹性，病原体的摄入减少。
文档编号A61K31/191GK102327285SQ20111022554
公开日2012年1月25日 申请日期2006年5月18日 优先权日2005年5月18日
发明者J·卡茨特拉, M·托马斯, R·克拉克, W·瓦塔纳贝 申请人:普马特里克斯公司