专利名称：4-(取代苄基)-1(2h)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的4-(取代苄基)-1 (2H) -2，3- 二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、其药物组合物以及用途，该化合物具有多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制活性。
背景技术：
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(也被称作聚ADP-核糖合酶和聚ADP-核糖基转移酶，通常称作PARP)家族现在包含约18种蛋白质，虽然这些蛋白质在催化结构域上有一定的同源性，但其细胞功能是不同的(Ame等，Bioessays.J.，342，249-268 (1999))。目前，只发现PARP-1和PARP-2是通过发生DNA链断裂而催化其活性的酶。PARP-1是广泛存在于哺乳动物中的酶，是一种具有113-kDa的多结构与蛋白质，PARP可以识别DNA的单链或双链缺口并与其快速结合，从而参与DNA损伤的信号传导。(D，Amours等，1999，Biochem.J.342:249-268)
目前，可以得出的结论是，PARP可以协调DNA修复和细胞凋亡，维持DNA的完整和稳定，PARP参与DNA有关的基因扩增、细胞分裂和分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复等功能，并且影响端粒长度和染色体稳定性(d’Adda di Fagagna等，1999, Nature Gen., 23 (I):76-80)。也有报道发现肿瘤细胞内PARP含量和活性均高于正常细胞。(shiobara M等，JGastroentero Hepatol,2001,16:338-344)也有报道称PARP抑制剂具有抗血管生成的作用(Rajesh等，Biochem.Biophys.Res.Comm..350: 1056-1062)。在某些血管疾病、脓毒性休克、缺血性损伤、脓毒性休克、神经毒性、失血性休克、黄斑变性(AMD)、色素性视网膜中视觉相关的氧化性损伤和器官移植排斥的发病过程中，PARP-1 也起到了作用(Cantoni 等，Biochim.Biophys.Acta, 1989,1014:1-7 ;Liaudet 等,Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，97 (3)，2000，97 (3): 10203-10208)。已经证明 PARP 抑制剂可以治疗或减轻PARP发挥作用而导致的急性疾病，例如胰腺炎及相关的肝和肺损伤(Mota等，Br.J.Pharmacol.，2007，151 (7):998-1005)。多个小分子PARP抑制剂已经用于阐明聚ADP-核糖基化作用在DNA修复中的功能作用，在经过烷化剂处理的细胞中，对PARP进行抑制引起DNA链断裂和细胞死亡显著增加(Durcacz 等，Nature., 283:593-596(1980) ；Berger, N.A.，Radiation Research, 101,
4-14(1985))。总之，PARP抑制剂已经证明在很多疾病模型中有效，这些疾病包括过敏性脑炎、关节炎、癌症(包括乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、淋巴瘤、黑色素瘤等)、多发性硬化症、器官移植、帕金森病、中枢神经系统炎症、肺间质纤维化、(眼睛、肠、肾和骨骼肌等)缺血再灌注、病毒感染、感染性休克、中风及其它神经创伤和眼色素层炎。特别是在肿瘤模型中，PARP抑制剂均已被证明能够增加癌症细胞的凋亡、限制肿瘤的生长、减少肿瘤转移、增强放疗和化疗作用，进而在临床中延长癌症病人存活时间。因此，研制PARP抑制剂有着现实的需要。
发明内容
本发明的目的是寻找具有有效的PARP抑制作用的新化合物。本发明人令人意外的发现，具有式I结构的4-(取代苄基)-1 (2H) -2，3- 二氮杂萘酮类衍生物具有有效的PARP抑制作用和/或具有良好的体内药物动力学行为。本发明基于此发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了式I所示的4-(取代苄基)-1 (2H) -2，3_ 二氮杂萘酮
类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，
权利要求
1.式I所示的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，
2.权利要求1所述的4- (取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，其中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苹果酸盐,或者这些盐的溶剂合物。
3.如权利要求1所述的4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，其中，R1选自为甲基、乙基；R2、R3、R4、R5分别独立地为氢；R7选自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
4.如权利要求1所述的4-(取代苄基)-1(2Η)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，其中，所述的4-(取代苄基)-1 (2H) -2，3- 二氮杂萘酮类衍生物选自下列的化合物: 1-(环丙甲酰基)-3 (S)-甲基-4-[5-[(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]_2_氟苯甲酰]哌嗪；1-(环丙甲酰基)-3 (R)-甲基-4-[5-[(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]_2_氟苯甲酰]哌嗪； 1-乙酰基-3⑶-甲基-4-[5-[(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪； 1-丙酰基-3 (S)-甲基-4-[5-[(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]_2_氟苯甲酰]哌嗪； 1-(异丙酰基)-3 (S)-甲基-4-[5-[(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪； 1-(环丁甲酰基)-3⑶-甲基-4- [5- [(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪； 1-(环戊甲酰基)-3⑶-甲基-4- [5- [(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪； 1-(环己甲酰基)-3⑶-甲基-4-[5-[(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪； 1-(三氟乙酰基)-3 (S)-甲基-4-[5-[(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]_2_氟苯甲酰]哌嗪； 1-(环丙甲酰基)-3⑶-乙基-4-[5-[(3,4- 二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]_2_氟苯甲酰]哌嗪。
5.权利要求1-4任一项所述的4-(取代苄基)-1 (2H)-2，3- 二氮杂萘酮类衍生物的制备方法，其包括以下步骤: a)由2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)苯甲酸合成中间体III ；
6.一种药物组合物，其包含权利要求1至4任一项所述的4-(取代苄基)-1 (2H) -2，3-二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂；任选地，该组合物还可以包含一种或多种活性物质；优选的活性物质为化疗剂；优选的化疗剂为替莫唑胺。
7.如权利要求6所述的药物组合物，该药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、溶液剂、肠衣片剂、散剂、软膏剂、分散剂、混悬剂、乳剂、注射剂、栓剂、丸剂、颗粒剂、糖衆剂、酏剂、喷雾剂、吸入剂或脂质体。
8.权利要求1至4任一项所述的4-(取代苄基)-1(2H) -2，3- 二氮杂萘酮类衍生物、异构体、其药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式或者前药在制备用于治疗和/或预防哺乳动物的与PARP相关的疾病或病症药物、用于治疗哺乳动物癌症中作为辅助剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗剂变得敏感的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述的与PARP相关的疾病或病症，包括血管疾病；脓毒性休克；缺血性损伤；再灌注损伤；神经毒性；出血性休克；炎性疾病；多发性硬化症；糖尿病的继发效应；心血管手术后的细胞毒性的急性治疗以及过敏性脑炎；关节炎；肿瘤或癌症；器官移植；帕金森病；中枢神经系统炎症；肺间质纤维化；眼睛、肠、肾和骨骼肌的缺血再灌注；病毒感染；感染性休克；中风及其它神经创伤和眼色素层炎或者通过抑制PARP能够缓解的疾病， 任选地，所述的肿瘤或癌症包括选自胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌症、非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、淋巴瘤、黑色素瘤的实体肿瘤，和选自白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤的非实体肿瘤。
10.如权利要求 8或9所述的用途，其中，所述哺乳动物为人类。
全文摘要
本发明涉及4-(取代苄基)-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。具体地说，本发明涉及式I化合物或其异构体以及在药学上可接受的盐、溶剂合物、化学保护形式和前药，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如说明书和权利要求书中所述。该化合物是有效的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂。
文档编号A61P19/02GK103172619SQ201110427580
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者王晶翼, 范传文, 高源 , 张登科, 严守升, 赵红兵, 杨莹莹, 张明会 申请人:齐鲁制药有限公司