专利名称：一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法。
背景技术：
三磷酸腺苷钠有改善机体代谢作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢，同时又是体内能量的来源。
辅酶A是体内代谢乙酰反应的辅酶，对糖、脂肪及蛋白质的代谢起重要作用。与体内乙酰胆碱的合成、肝糖原的积存、胆固醇量的降低及血脂含量的调节均有密切关系。
胰岛素有降血糖，抑制糖原分解及糖原异生，促使肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖和氨基酸，促使极低密度脂蛋白分解等作用。
由上述三种成分组成三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉，通用名称注射用三磷酸腺苷辅酶姨岛素，英文名禾尔Adenosine Disodium Triphosphate，Coenzyme A and Insulin for hjection，为白色或类白色冻干块状物或粉末，易溶于水。适应症用于肝炎、肾炎、肝硬化、心力衰竭等疾病的症状改善。每瓶含以下活性成分三磷酸腺苷二钠20mg、辅酶A50 单位及胰岛素4单位。
三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂的生产流程为药液配制，灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，目检，包装。
现有的生产工艺有
1、处方组成三磷酸腺苷二钠；辅酶A ；胰岛素；右旋糖酐20 ；L-精氨酸；注射用水。
2、制备方法
1)取三磷酸腺苷二钠、辅酶A原料，胰岛素分别用适量注射用水溶解；
2)取右旋糖酐、L-精氨酸，先用适量注射用水溶解，加适量活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭；
3)合并以上溶液，加注射用水至总体积，调pH4. 0 7. 0，除菌过滤后，分装，冻干 23小时以上，压塞，轧盖，目检合格后包装入库。
现有工艺存在的问题
1)三磷酸腺苷辅酶胰岛素中的三种有效成分辅酶A、三磷酸腺苷二钠、胰岛素为生化药物，在水溶液中稳定性较差，尤其是辅酶A、胰岛素在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，始终处于非干燥状态，易发生降解，产品质量不稳定。辅酶A效价(标示含量)下降8.0% ；胰岛素效价(标示含量)下降达到6.0%
2)采用5% HCl溶液或5% NaOH溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的PH值差别较大。且在强酸强碱HCl或NaOH溶液中，多肽生化药物稳定性受影响，易引起含量降低。
3)在冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，辅酶A、胰岛素处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。发明内容
本发明的目的是提供一种克服现有技术缺点的三磷酸腺苷辅酶胰岛素的冻干粉。
本发明的另一目的是提供制备三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉的制备方法。
本发明提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素的冻干粉，由以下原辅料制成辅酶A5-20 万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP) 20-40g，胰岛素4000-10000单位，甘露醇20_30g，聚乙二醇 20010-20g，L-精氨酸2-6g，亚硫酸氢钠0. 5-1. 0g，磷酸缓冲盐0. 2-0. 6g，余量为注射用水， 补足 1000ml。
所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为1 1组成。
本发明还提供了上述冻干粉的制备方法，该方法包括以下步骤
1)分别称取配比的的三磷酸腺苷二钠、辅酶A、胰岛素，然后分别用注射用水溶解，合并以上溶液，加入配比的的亚硫酸氢钠、磷酸缓冲盐，得溶液1 ；
2)分别称取配比的的聚乙二醇200、甘露醇、L-精氨酸，分别用注射用水溶解，加活性炭煮沸，过滤脱炭，合并以上溶液，得到溶液2 ；
3)合并溶液1、2，加注射用水至总体积，调pH，经除菌滤器过滤，分装入管制瓶中， 冷冻干燥，即得。
优选地，本发明提供的制备方法，包括以下步骤
1)取配比的三磷酸腺苷二钠，用100_200ml注射用水溶解；取配比的辅酶A， 用50-100ml、15°C以下的注射用水溶解；取配比的胰岛素，用100_200ml、15 °C以下、 pH2. 3-2.6的注射用水溶解，合并以上溶液，加入配比的亚硫酸氢钠、磷酸缓冲盐，得溶液 1 ；
2)取配比的聚乙二醇200，用100_150ml注射用水溶解，加0. 1-0. 3%的活性炭煮沸15-20分钟，过滤脱炭；取配比的甘露醇，用150-200ml注射用水溶解，加0. 1-0. 3% 的活性炭煮沸15-20分钟，过滤脱炭；取配比的L-精氨酸，用50-100ml注射用水溶解，加 0. 1-0. 3%的活性炭，70-75°C搅拌15-20分钟，过滤脱炭；合并以上溶液，冷却至15°C以下， 得溶液2 ；
3)合并溶液1、2，加15°C以下的注射用水至总体积，调pH4. 0-7. 0，经孔径0. 22 μ m 除菌滤器过滤，分装于管制瓶中，冷冻干燥，即得。
上述方法中
所述步骤3)中的pH调节剂为2%磷酸或磷酸钠溶液；
所述步骤幻中的冷冻干燥工艺，提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，使产品中的原料尽快脱离非干燥状态，可以使产品的稳定性得到保证。 本发明拟通过改进冻干工艺，将冻干时间由22小时以上缩短至16-18小时。冷冻干燥过程
1)预冻首先将冷凝器温度预降至-40°C以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至_35°C以下，保持低温状态2-3小时；
2) 一次干燥开启真空泵，保持真空度20 以下，1小时升温至3_5°C，保温4小时，进行一次干燥；
3) 二次干燥制品一次干燥后，1小时将板层升温至12-15°C (真空度控制在 10-20Pa)保温2-3小时，再升温1小时至36_38°C，保温3-4小时。
本发明提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法具有以下优点
1、本发明的冻干粉中
1)选用聚乙二醇200，既可对有效成分辅酶A、三磷酸腺苷二钠、胰岛素形成氢键保护，又可作冻干赋形剂使冻干成形，从而提高了产品稳定性、保证了产品的质量；处方中甘露醇作冻干赋形剂，既可使冻干成形，又可保证产品的质量；处方中亚硫酸氢钠、L-精氨酸则起抗氧剂和稳定剂的作用。
2)处方中选用磷酸或磷酸钠缓冲盐可使药液pH值与产品冻干后再复溶的药液pH值保持一致。
上述处方组合后，发明人意外的发现，可以确保有效成分处于稳定的环境中，从而使产品质量更稳定。
2、制备方法
现有技术的方法，在生产过程中，经过配制、冷冻干燥过程后，辅酶A、胰岛素含量下降；采用5% HCl溶液或5% NaOH溶液为pH调节剂，冻干前药液的pH值与冻干后复溶药液的PH值差别较大，产品稳定性受到影响；冻干时间越长，辅酶A、三磷酸腺苷二钠、胰岛素处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，同时能耗也越大，生产成本越高。
与现有技术相比，本发明在药液配制过程中，分别采用15°C以下的冷注射用水溶解有效成分，并使含有效成分的药液始终处于15°C以下的低温状态，有利于有效成分的稳定，其中有效成分胰岛素单独用15°C以下事先调节好pH2. 3-2.6的注射用水溶解，则更有利于胰岛素的稳定。
3、冷冻干燥工艺改进
1)缩短冻干时间可使产品中的有效成分尽快脱离非干燥状态，本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由22小时以上缩短至16-18小时，从而使产品的稳定性进一步得到保证。
2)由于缩短冻干时间，降低能耗20% -25%，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高了生产产能20% -25%，降低了生产成本。
4、稳定性考察，对本发明的产品进行6个月加速试验，结果显示性状、pH值、可见异物、含量四个考察项目的指标无明显变化，均符合国家药品标准的规定，说明采用新的组方及生产工艺三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干制剂稳定性较好。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
各原料可以市售获得，其中胰岛素和辅酶A按照所需效价选择相应原料。
实施例1 三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉
1、原料(1000ml)辅酶A 20万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)40g，胰岛素10000单位，甘露醇30g，聚乙二醇20020g，L-精氨酸6g，亚硫酸氢钠1. Og,磷酸二氢钠3. Og,磷酸氢二钠3. 0g，余量为注射用水。
2、配制
1)取40g三磷酸腺苷二钠，用200ml注射用水溶解，冷却至15°C ；取20万单位辅酶A，用100ml、15°C的注射用水溶解；取10000单位胰岛素，用200ml、15°C、pH2. 5的注射用水溶解，合并以上溶液，加入1. Og亚硫酸氢钠、3. Og磷酸二氢钠、3. Og磷酸氢二钠，得溶液 1 ；
2)取20g聚乙二醇200，用120ml注射用水溶解，加0. 3%的活性炭煮沸20分钟， 过滤脱炭；取30g甘露醇，用200ml注射用水溶解，加0. 3%的活性炭煮沸20分钟，过滤脱炭；取6g L-精氨酸，用IOOml注射用水溶解，加0.3%的活性炭，75°C搅拌20分钟，过滤脱炭，合并以上溶液，冷却至15°C，得溶液2 ；
3)合并溶液1、溶液2，加15°C的注射用水至1000ml，调pH5. 5 (pH调节剂为2%磷酸钠溶液)，经孔径0. 22 μ m除菌滤器过滤，半成品检验合格后，按每瓶Iml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥。
3、冷冻干燥工艺
1)预冻首先将冷凝器温度预降至-50°C，产品进箱后在1小时内将板层温度快速提升至-37°C，保持低温状态2小时。
2) 一次干燥开启真空泵，保持真空度20 以下，1小时升温至4°C，保温4小时， 进行一次干燥。
3) 二次干燥制品一次干燥后，1小时将板层升温至13°C (真空度控制在 10-20Pa)保温3小时，再升温1小时至37°C，保温4小时(冻干时间总计为17小时)。
4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加O
4、轧盖将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。
5、目检逐瓶检查，装量差异大、松盖、翘塞、药中有异物等，拣出另放入盘中，并统计数量。
6、包装10瓶/盒XlOO盒/件
7、产品全项检测按照国家药品标准WS-10001-(HD-0824)-2002进行全项检测， 结果见表1。
表1 实施例1产品的全项检测结果
检验项目标准规定检验结果[性状]本品为白色或类白色冻干品符合规定[鉴别]符合规定符合规定辅酶A应为标示量的80. 0-120. 0%97. 65%三磷酸腺苷二钠应为标示量的80. 0-120. 0%98. 23%胰岛素应为标示量的80. 0-120. 0%97. 32%pH4. 0 7. 0pH5. 权利要求
1.一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素的冻干粉，其特征在于，该冻干粉由以下原辅料制成 辅酶A5-20万单位，三磷酸腺苷二钠20-40g，胰岛素4000-10000单位，甘露醇20_30g，聚乙二醇20010-20g，L-精氨酸2-6g，亚硫酸氢钠0. 5-1. Og,磷酸缓冲盐0. 2-0. 6g，余量为注射用水，补足1000ml。
2.根据权利要求1所述的冻干粉，其特征在于，所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
3.根据权利要求1所述的冻干粉，其特征在于，所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为11组成。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的冻干粉的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤1)分别称取配比的三磷酸腺苷二钠、辅酶A、胰岛素，然后分别用注射用水溶解，合并以上溶液，加入配比的亚硫酸氢钠、磷酸缓冲盐，得溶液1 ；2)分别称取配比的的聚乙二醇200、甘露醇、L-精氨酸，分别用注射用水溶解，加活性炭煮沸，过滤脱炭，合并以上溶液，得到溶液2 ；3)合并溶液1、2，加注射用水至总体积，调pH，过滤，分装，冷冻干燥，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤1)取配比的三磷酸腺苷二钠，用100-200ml注射用水溶解；取配比的辅酶A， 用50-100ml、15°C以下的注射用水溶解；取配比的胰岛素，用100_200ml、15 °C以下、 pH2. 3-2.6的注射用水溶解，合并以上溶液，加入配比的亚硫酸氢钠、磷酸缓冲盐，得溶液 1 ；2)取配比的聚乙二醇200，用100-150ml注射用水溶解，加0.1-0. 3%的活性炭煮沸15-20分钟，过滤脱炭；取配比的甘露醇，用150-200ml注射用水溶解，加0. 1-0. 3%的活性炭煮沸15-20分钟，过滤脱炭；取配比的L-精氨酸，用50-100ml注射用水溶解，加 0. 1-0. 3%的活性炭，70-75°C搅拌15-20分钟，过滤脱炭；合并以上溶液，冷却至15°C以下， 得溶液2 ；3)合并溶液1、2，加15°C以下的注射用水至总体积，调pH4.0-7. 0，经孔径0. 22 μ m除菌滤器过滤，分装，冷冻干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的pH调节剂为2%磷酸或磷酸钠溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的冷冻干燥过程如下1)预冻首先将冷凝器温度预降至-40°C以下，产品进箱后在1小时内将板层温度快速降至-35°C以下，保持低温状态2-3小时；2)一次干燥开启真空泵，保持真空度20 以下，1小时升温至3-5°C，保温4小时，进行一次干燥；3)二次干燥制品一次干燥后，1小时将板层升温至12-15°C保温2-3小时，再升温1小时至36-38°C，保温3-4小时。
全文摘要
本发明涉及一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法，该冻干粉由以下原辅料制成辅酶A5-20万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)20-40g，胰岛素4000-10000单位，甘露醇20-30g，聚乙二醇20010-20g，L-精氨酸2-6g，亚硫酸氢钠0.5-1.0g，磷酸缓冲盐0.2-0.6g，余量为注射用水，补足1000ml。本发明提供的冻干粉稳定。
文档编号A61P13/12GK102512668SQ20111043385
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月21日 优先权日2011年12月21日
发明者刘永宏, 尹双青 申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司