专利名称：用于保存铝盐佐剂和铝盐-佐剂化疫苗的方法
技术领域：
本发明涉及用于在冷冻或干燥期间保存铝盐佐剂的方法，典型地在冷冻或干燥包含铝盐佐剂和一种或多种疫苗抗原的疫苗制剂期间。
背景技术：
目前铝盐佐剂是最广泛使用的用于人类和牲畜疫苗的佐剂。铝佐剂化合物包括铝盐，如磷酸铝(AlPO4)和氢氧化铝(Al (OH) 3)，其在疫苗佐剂领域中通常称为“明矾(铝盐)”。 为了提供充分的免疫原性，认为抗原必须吸附到佐剂的表面上。认为明矾佐剂充当免疫系统刺激物，以及向给予(例如通过注射)的部位提供抗原库，从而提供抗原的逐渐和连续的释放以刺激抗体产生。已知以其天然形式的铝佐剂通常称为凝胶，其为水性介质中的颗粒悬浮液。明矾-佐剂化疫苗的储存和运输是有问题的。冷冻干燥(冻干)是一种经常用于改善不同蛋白制剂的长期稳定性的过程(工艺，process)。然而,不能在不对佐剂的结构造成破坏的情况下冷冻干燥包含铝盐佐剂的商用疫苗组合物。冷冻干燥引起佐剂的凝胶结构的崩塌，导致再悬浮于水中时佐剂盐的团聚和沉淀。效果是显著降低了疫苗的免疫原性。WO 01/93829描述了一种制备佐剂化疫苗的方法，包括喷雾干燥或喷雾冷冻干燥水溶液，该水溶液包括Ca)按重量计从O. 1%至O. 95%的其中吸附有抗原的铝盐或钙盐佐剂；(b)按重量计从O. 5%至6%的糖类；(c)按重量计从O. 1%至2%的氨基酸或其盐；以及(d)按重量计从O. 02%至1%的胶体物质。WO 2008/118691描述了制备免疫原-活性的结合佐剂的经干燥的疫苗组合物的方法，包括(a)使至少一种铝盐佐剂、至少一种缓冲系统、至少一种玻璃形成剂和至少一种抗原相结合，以产生液体疫苗剂型(配方);(b)冷冻液体疫苗剂型以产生冷冻的疫苗剂型；以及(C)冻干已冷冻的疫苗剂型以产生干燥的疫苗组合物。优选玻璃形成剂是海藻糖。
发明内容
出乎意料地，本发明的发明人发现在式(I)或(II)的化合物或其生理用盐或酯存在的情况下通过冷冻或干燥，尤其是冷冻干燥佐剂可以降低对铝盐佐剂的结构破坏。额外存在一种或多种糖类可以导致在冷冻或干燥期间进一步降低对佐剂的结构破坏。因此，本发明提供了用于在冷冻或干燥期间保存铝盐佐剂的方法，该方法包括冷冻或干燥含水悬浮液或溶液，其包括(a)铝盐佐剂；(b)式(I)的化合物或其生理用盐或酯
权利要求
1.一种用于在冷冻或干燥期间保存铝盐佐剂的方法，包括冷冻或干燥含水悬浮液或溶液，所述含水悬浮液或溶液包括 (a)银盐佐剂； (b)式(I)的化合物或其生理用盐或酯
2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述含水悬浮液或溶液是冷冻的或冷冻干燥的。
3.根据权利要求I或2所述的方法，其中，所述含水悬浮液或溶液还包括至少一种抗原。
4.根据权利要求I或2所述的方法，其中 -式(I)的化合物是式(IA)的化合物或其生理用盐或酯
5.根据权利要求I至3中任一项所述的方法，其中，所述式(I)的化合物是N，N-二(Cp6烷基)-、N，N，N-三((V6烷基)_、或N-Ch烷基-甘氨酸或其生理用盐或酯。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述式(I)的化合物是N，N-二甲基甘氨酸、N, N, N-三甲基甘氨酸、或N-甲基甘氨酸或其生理用盐或酯。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述式(I)的化合物是N，N-二甲基甘氨酸或其生理用盐或酯。
8.根据权利要求I至4中任一项所述的方法，其中，式(I)或(II)的化合物是二甲基砜、三甲基甘氨酸、椰油酰胺丙基甜菜碱、脯氨酸甜菜碱或S-甲基-L-甲硫氨酸或其生理用盐或酯。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述铝盐佐剂是磷酸铝或氢氧化铝。
10.根据权利要求3至9中任一项所述的方法，其中，提供的所述或每一种抗原吸收在所述佐剂上。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，式(I)或(II)的化合物或其生理用盐或酯的浓度至少是O. 1Μ。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，使用了一种糖。
13.根据权利要求I所述的方法，其中，(a)所述糖是蔗糖，蔗糖的浓度为O.01至O. 5M或O. 01至O. 2M，并且式(I)或(II)的化合物或其生理用盐或酯的浓度为O. 2至5M，或(b)所述糖是蔗糖，蔗糖的浓度为O. Ol至O. 5M或O. Ol至O. 2M，并且式(I)或(II)的化合物或其生理用盐或酯的浓度为O. 2至2M，或(c)所述糖是甘露醇，甘露醇的浓度为O. 2至O. 8M，并且式(I)或(II)的化合物或其生理用盐或酯的浓度为O. 5至1M，或(d)所述糖是蔗糖，并且蔗糖的浓度为O. 01至O. 7M或O. 01至O. 6M或O. 01至O. 5M。
14.根据权利要求I至10中任一项所述的方法，其中，使用了两种或更多种糖。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，(a)蔗糖与另一种糖一起存在并且另一种糖是棉子糖、水苏糖或糖醇，或(b)蔗糖与另一种糖一起存在并且另一种糖是棉子糖。
16.根据权利要求I至11中任一项所述的方法，其中，不存在糖，并且式(I)或(II)的化合物或其生理用盐或酯的浓度为O. 3M至5M。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述悬浮液或溶液是冷冻干燥的。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述悬浮液或溶液被冷冻干燥以形成非晶的固体基质。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，形成了经干燥的非晶固体基质，并且所述固体基质是以密封小瓶、安瓿或注射器中的粉剂形式提供的。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，(a)研磨所得到的块以形成粉剂，并且所述粉剂被提供在密封小瓶、安瓿或注射器中，或(b)所述固体基质形成片剂或胶囊剂的一部分。
21.赋形剂在冷冻或干燥期间用于保存铝盐佐剂的应用，所述赋形剂包括(i)根据权利要求I或4至8中任一项限定的式(I)或(II)的化合物或其生理用盐或酯，以及(ii)可选的一种或多种糖。
22.—种疫苗组合物，包括 -根据权利要求I或9中限定的铝盐佐剂； -一种或多种抗原； -根据权利要求I或4至8中任一项限定的式(I)或(II)的化合物或其生理用盐或酯；以及 -可选的一种或多种糖。
23.—种可由根据权利要求3至20中任一项限定的方法获得的疫苗组合物。
24.赋形剂作为用于疫苗组合物的再悬浮剂的应用，所述赋形剂包括(i)根据权利要求I或4至8中任一项限定的式(I)或(II)的化合物或其生理用盐或酯，以及(ii)可选的一种或多种糖。
25.根据权利要求24所述的应用，其中，所述疫苗组合物是根据权利要求22中限定的或可由根据权利要求3至20中任一项限定的方法获得。
全文摘要
用于在冷冻或干燥期间保存铝盐佐剂的方法，包括冷冻或干燥含水悬浮液或溶液，所述含水悬浮液或溶液包括(a)铝盐佐剂；(b)式(I)的化合物或其生理用盐或酯或者式(II)的化合物或其生理用盐或酯；以及(c)可选的一种或多种糖。
文档编号A61K31/10GK102892409SQ201180014386
公开日2013年1月23日 申请日期2011年3月31日 优先权日2010年3月31日
发明者杰弗里·德鲁, 戴维·伍德华德, 阿曼达·科尔泰恩 申请人:稳定性科技有限公司