专利名称：可用作faah调节剂的氮杂吲哚衍生物的制作方法
可用作FAAH调节剂的氮杂吲哚衍生物相关申请的交叉参考
本申请要求2010年5月6日提交的美国临时申请序列号61/331，974的优先权。
背景技术：
本申请公开了抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物，包括所述化合物的组合物，以及使用其的方法。作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的·本申请公开的化合物可用于治疗将会得益于对脂肪酸酰胺水解酶的抑制和内源性脂肪酸酰胺的增加的疾病、病症或障碍。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是大量地表达于整个CNS(Freund等人，Physiol.Rev. 2003 ;83:1017-1066)以及周围组织，诸如，例如，胰腺、脑、肾脏、骨骼肌、胎盘和肝脏(Giang, D. K.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997，94，2238-2242 ；Cravatt等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004，101，29，10821-10826)中的酶。FAAH 水解内源性信号脂质的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的一般类别包括N-酰基乙醇酰胺类(NAEs)和脂肪酸伯酰胺类(FAPAs)。NAEs的实例包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(AEA)、棕榈酰乙醇酰胺(PEA)和油酰乙醇酰胺(OEA)。FAPAs的实例包括9-Z-十八碳烯酸胺或油酸酸胺(McKinney M K 和 Cravatt B F 2005. Annu Rev Biochem 74:411-32)。另一类别的内源性信号脂质的脂肪酸酰胺家族是N-酰基牛磺酸类，其也已经显示出在清除或抑制FAAH之后含量升高并且显示出作用于钙通道的瞬时受体电位(TRP)家族，尽管其功能上的后果尚不清楚(Saghatelian A,等人，Biochemistry. 2004, 43:14332-9，Saghatelian A,等人，Biochemistry, 2006, 45:9007 -9015) 除脂肪酸酸胺以外，FAAH也可以水解某些脂肪酸酯，诸如，例如，2 -花生四烯酸甘油酯(2-arachidonylglycerol,2-AG)，其为另一种内源性大麻素(Mechoulam 等人，Biochem. Pharmacol. 1995 ；50:83-90 ；Stella 等人，Nature, 1997 ；388:773-778 ；Suguria 等人，Biochem. Biophys.Res. Commun. 1995;215:89-97)。抑制FAAH被期望导致花生四烯酸乙醇胺和其它脂肪酸酰胺水平的升高。脂肪酸酰胺的所述升高导致疼痛阈值(noiceptive threshold)的升高。因此,FAAH的抑制剂可用于治疗疼痛(Cravatt, BF ；Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003,7，469 - 475)。这样的抑制剂可用于治疗可以使用脂肪酸酰胺或大麻素受体调节剂治疗的其它病症，诸如，例如，焦虑、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、饮食障碍、代谢失调、心血管疾病和炎症(Simon 等人，Archives of Gen. Psychiatry, 2006, 63, 824-830.Kunos, G 等)κ,PharmacolRev 2006, 58，389 - 462)。在一些实施方案中，FAAH 抑制剂化合物可以被限制在外周且可以基本上不影响神经中枢的病症(neural disorders),诸如，例如，抑郁症和焦虑。最后，大麻素受体的激动也已经显示出在动物模型中减缓动脉粥样硬化的进展(参见 Steffens 等人,Nature, 2005, 434, 782-786 ;和 Steffens 等人，CurrOpin. Lipid., 2006, 17，519-526)。因此，预期增加内源性大麻素能脂肪酸酰胺(例如，花生四烯酸乙醇胺)的水平有效地治疗发展中的动脉粥样硬化或降低其风险。抑制FAAH也导致棕榈酰乙醇酰胺的增加，其被认为是部分地通过活化过氧化物酶体增殖子活化的受体α (PPAR-α)起作用以调节多个通路(包括例如神经性和炎性病症诸如惊厥(convulsions)、神经毒性、痉挛状态中的痛觉)和减轻炎症(例如，异位性湿疫和关节炎中的炎症)(LoVerme J 攀yL The nuclear receptor peroxisomeproliferator-activated receptor—alpha mediates the anti-inflammatory actionsof palmitoylethanolamide. Mol Pharmacol 2005，67，15 - 19 ；LoVerme J 等人，The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci 2005，77:1685 - 1698. Lambert DM 等人，The palmitoylethano lamide family: a new class ofanti-inflammatory agents Curr Med Chem 2002, 9: 663 - 674 ；Eberlein B,等人，Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containingN-palmitoyIethanolamine (ΑΤ0ΡΑ study)。 J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008,22:73-82. Re G, 等 Α Palmitoylethanolamide, endocannabinoids and relatedcannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain:potential use in companion animals. Vet J. 2007 173:21-30·)。因此，抑制 FAAH 可用于治疗各种疼痛和炎性病症，诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱 疹神经痛、骨骼肌疼痛和纤维肌痛。同样认为某些脂肪酸酰胺(诸如，例如，0ΕΑ)通过过氧化物酶体增殖子活化的受体α (PPAR-α)起作用以调节不同的生理学过程，包括，例如喂养(feeding)和脂解作用。与此相一致，已经显示人脂肪组织结合和代谢内源性大麻素类，诸如花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油酯(参见 Spoto 等人，Biochimie 2006, 88，1889-1897 ;和 Matias等人，J. Clin. Endocrin. & Met.，2006，91，3171-3180)。因此，在体内抑制FAAH活性导致体脂、体重、热量摄入和肝脏甘油三酸酯水平的降低。然而，与其它通过PPAR-α起作用的降脂剂(anti-lipidemic agents)(例如，贝特类(fibrates))不同,FAAH抑制剂并不导致不利的副作用，诸如皮疹、疲劳、头痛、勃起机能障碍，以及更少见的贫血、白血球减少症、血管性水肿和肝炎(参见，例如，Muscari,等人，Cardiology, 2002, 97:115-121)。许多脂肪酸酰胺是按需产生的并且被FAAH所快速地降解。因此，通过FAAH的水解被认为是在中枢神经系统中以及在外周组织和液体中脂肪酸酰胺水平调节中的关键步骤之一。FAAH的广泛分布和脂肪酸酰胺(内源性大麻素和非内源性大麻素机制两者)的生物学效应的多样性暗示，抑制FAAH导致许多组织和液体中脂肪酸酰胺水平的改变，并且可用于治疗多种不同的病症。FAAH抑制剂提高了内源性脂肪酸酰胺的水平。FAAH抑制剂阻断内源性大麻素的降解并提高这些内源性物质的组织水平。在这一点上，FAAH抑制剂可用于预防和治疗其中牵涉到内源性大麻素类和或由FAAH酶代谢的任何其它底物的病状。各种脂肪酸乙醇酰胺具有重要的和多样性的生理学功能。因此，选择性抑制FAAH酶活性的抑制剂分子将会允许相应的选择性调节FAAH底物的细胞内和细胞外浓度。当配制成用于需要抑制FAAH酶的任何临床适应症的治疗剂时，生物学上相容的FAAH抑制剂可以为有效的药物化合物。在一些实施方案中，外周组织中的FAAH活性可以被优先地抑制。在一些实施方案中，基本上跨越血脑屏障的FAAH抑制剂可用于优先地抑制外周组织中的FAAH活性。在一些实施方案中，优先地抑制外周组织中的FAAH活性的FAAH抑制剂可以使FAAH抑制在中枢神经系统中的作用最小化。在一些实施方案中,抑制外周组织中的FAAH活性并最小化中枢神经系统中的FAAH抑制是优选的。
发明内容
本发明涉及某些可用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的氮杂吲哚衍生物。本发明也涉及包括作为活性成分的这些化合物的药物制剂以及所述化合物及其制剂在治疗某些病症，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、骨骼肌疼痛和纤维肌痛，以及急性疼痛、偏头痛、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病中的用途。
具体实施例方式在一个方面本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求I的化合物，其中X1 为 N。
3.根据权利要求I的化合物，其中X2 为 S。
4.根据权利要求I的化合物，其中 札选自下组 (1)氢，和 (2)C1^4 烷基， 其中选择(2)任选被选自羟基、卤代、CF3和OCH3的取代基单取代或二取代。
5.根据权利要求I的化合物，其中 民选自下组: (1)氢， (2)芳基， (3)(CH2)-芳基，(4)(CH2) - HET2, (5)- C1^6 烷基， (6)- C3_6环烷基， (7)- CH2-C3_6 环烷基， (8)-C3_6环烯基，(9)- CH2 -NH- R19R20, (10)-nh-c3_6 环烧基，和 (11)-C(O)NR9R10, 其中R9和Rltl各自独立地选自下组 (a)氢， (C) 芳基， (d)HET4, (e)任选被1-4个甲基取代的-C3_6环烷基，(f)- 0C3_6 环烷基，(g)任选被羟基、HET5或C3_6环烷基单取代或二取代的-Cy烷基，和 (h)- OC1^4 烷基， 或者 R9和Rltl与和它们此处相连接的原子一起形成4-7个原子的杂环，所述环含有I、.2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环任选被独立地选自卤代、羟基、氧代、CV4烷基、羟基CV4烷基、卤代Cp4烷基、-C (O) -C1^4烷基、-S (O) n(V4烷基和C (O) -NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和甲基， 其中R2的选择⑵、⑶、⑷、(5)、(6)、(7)、⑶、(9)和(10)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代 (a)卤代， (b)- CN, (c)单卤代、二卤代或三卤代CV4烷基， (d)单卤代、二卤代或三卤代OCV4烷基， (e)任选被羟基、卤代或氨基取代的-OCh烷基， (f)任选被一个或两个选自羟基、CN、- CHF2, - CF3> - NH2和-OCH3的取代基取代的-Cy烷基， (g)任选被一个或两个选自羟基、CN、- CHF2, - CF3、- NH2和-OCH3的取代基取代的_C2_6烯基， (h)任选被羟基、卤代或CN取代的-C3_6环烷基， ⑴ -S(O)nCh4 烷基， (j) -S(O)nNR11R12, (k) - C (O) -0H, (I)任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代的-C(O)-OCh烷基，其中所述苯基任选被齒代、羟基、苯基或甲氧基取代， (m) -C(O)-O-芳基， (n) -C(O) -NR13R14, (ο) 任选被卤代单取代、二取代或三取代的-C(O)-Cy烷基， (P) - C1^4烷基-C(O)-O-Ch烷基，其中所述CH2可以任选被Cy烷基或羟基取代， (q) - CH2-C (O) NR15R16，其中所述CH2可以任选被C1^烷基或羟基取代， (r) - NR17R18, (S)羟基，和 (t) 氧代， 其中Rn、R12、R13> R14、R15、R16、R17、R18> R19各自独立地选自H和C1^烷基，所述基团任选被羟基取代，并且 R2tl选自H和任选被芳基取代的Q_4烷基、HET6,所述基团任选被羟基或1-4个甲基取代， 或者R11和R12或R13和R14或R19和R2tl可以与和它们此处相连接的原子一起形成4-7个原子的5元杂环，所述环含有1、2、3或4个选自N、0和S的杂原子，所述环任选被独立地选自卤代、羟基、氧代、CV4烷基、羟基CV4烷基、卤代Ci_4烷基、-C (O) -CV4烷基和-S (O) n(V4烷基的取代基单取代或二取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中 民选自下组: (1)苯基， (2)- C1^6 烷基， (3)-C(O)NR9R10, 其中R9和Rltl各自独立地选自下组 (a)芳基， (b)HET4, (c)任选被1-4个甲基取代的-C3_6环烷基， (d)任选被羟基、HET5或(3_6环烷基单取代或二取代的-Cy烷基， 或者 R9和Rltl与和它们此处相连接的原子一起形成5或6个原子的杂环，所述环含有I或2个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自羟基、-C(O)-Cy烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和甲基， 其中R2的选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代 (a)卤代， (b)- CN, (c)单卤代、二卤代或三卤代CV4烷基， (d)单卤代、二卤代或三卤代OCV4烷基， (e)任选被羟基、卤代或氨基取代的-OCh烷基， (f)任选被一个或两个选自羟基、CN、- CHF2, - CF3> - NH2和-OCH3的取代基取代的-Cy烷基， (g)任选被一个或两个选自羟基、CN、- CHF2, - CF3、- NH2和-OCH3的取代基取代的_C2_6烯基， (h)任选被羟基、卤代或CN取代的-C3_6环烷基， ⑴ -S(O)nCh4 烷基， (j) -S(O)nNR11R12, (k) - C (O) -0H, (I)任选被卤代、羟基、苯基或甲氧基取代的-C(O)-OCh烷基，其中所述苯基任选被齒代、羟基、苯基或甲氧基取代，(m) -C(O)-O-芳基， (n) -C(O) -NR13R14, (ο) 任选被卤代单取代、二取代或三取代的-C(O)-Cy烷基， (P) - C1^4烷基-C(O)-O-Ch烷基，其中所述CH2可以任选被Cy烷基或羟基取代，(q) - CH2-C (O) NR15R16，其中所述CH2可以任选被C1^烷基或羟基取代， (r) - NR17R18,(S)羟基，和 (t) 氧代， 其中Rn、R12、R13、R14, R15, R16, R17, R18各自独立地选自H和Ch烷基，所述基团任选被羟基取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中 民选自下组: (1)苯基， (2)- C1^6 烷基， (3)-C(O)NR9R10, 其中R9和Rltl各自独立地选自下组 (a)芳基， (b)HET4, (c)任选被1-4个甲基取代的-C3_6环烷基， (d)任选被羟基、HET5或(3_6环烷基单取代或二取代的-Cy烷基， 或者 R9和Rltl与和它们此处相连接的原子一起形成5或6个原子的杂环，所述环含有I或2个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被独立地选自羟基、-C(O)-Cy烷基和C(O)-NRaRb的取代基单取代或二取代，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和甲基， 其中R2的选择(1)、(2)和(3)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代 (a)卤代， (b)单卤代、二卤代或三卤代CV4烷基， (C) 任选被羟基、卤代或氨基取代的-OCh烷基， (d)任选被一个或两个选自羟基、CN、- CHF2, - CF3> - NH2和-OCH3的取代基取代的-Cy烷基， (e)-C(O)-O-芳基， (f)-C(O)-NR13R14, (g)-NR17R18，和 (h)轻基， 其中R13、R14、R17、R18各自独立地选自H和Cy烷基，所述基团任选被羟基取代。
8.根据权利要求I的化合物，其中 &选自下组 (1)芳基，和 (2)HET7, 其中选择(I)和(2)各自任选被独立地选自下组的取代基单取代或二取代 (a)1 代,和 (b)甲基。
9.根据权利要求8的化合物，其中 R3为任选取代的 (I)苯基，(2)吡啶基， (3)哒嗪基，和 (4)嘧啶基。
10.根据权利要求I的化合物，其中 R4和R5各自为氢。
11.根据权利要求I的化合物，其中 &选自下组 (1)氢， (2)1 素,和 (3)HET8, 其中选择⑶任选被选自羟基、C3_6环烷基、-C (O)-NH2、苯基和HET9的取代基单取代或二取代。
12.根据权利要求I的下式的化合物
13.根据权利要求12的下式的化合物
14.根据权利要求I的化合物，其选自下组
15.药物组合物，其包括惰性载体和权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐。
16.—种在需要这样的治疗的患者中治疗FAAH介导的疾病的方法，其包括向需要这样的治疗的患者给予治疗有效量的根据权利要求I的式I的化合物和药学上可接受的载体。
17.根据权利要求14的方法，其中所述疾病选自骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、疼痛、纤维肌痛、疼痛、偏头痛、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病。
18.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中与FAAH的过量有关的生理学病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及某些可用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)调节剂和作为FAAH显像剂的氮杂吲哚衍生物。本发明也涉及包括作为活性成分的这些化合物的药物制剂以及所述化合物及其制剂在治疗某些病症，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、骨骼肌疼痛和纤维肌痛，以及急性疼痛、偏头痛、睡眠障碍、阿尔茨海默病和帕金森病中的用途。
文档编号A61K31/555GK102917707SQ201180022844
公开日2013年2月6日 申请日期2011年5月4日 优先权日2010年5月6日
发明者A.M.瓦尔吉, P.G.南特梅特, K.P.穆尔, R.A.斯托尔, L.瓦萨洛, C.克里特索拉斯 申请人:默沙东公司