专利名称：可用作trpm8受体调节剂的取代的氮杂双环咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的氮杂双环咪唑衍生物，含有所述衍生物的药物组合物以及它们在治疗由TRPM8(瞬时受体电位，melastatin亚家族，8型)通道介导的疾病和病症中的用途。更具体地讲，本发明的化合物可用于治疗炎性疼痛、炎性痛觉过敏、炎性超敏病症、神经 性疼痛、神经性冷异常性疼痛、炎性身体痛觉过敏、炎性内脏痛觉过敏、因冷而恶化的心血管疾病和因冷而恶化的肺部疾病。
背景技术：
瞬时受体电位(TRP)通道是由多种刺激激活的非选择性阳离子通道。到目前为止已经鉴定了离子通道家族的许多成员，包括冷薄荷醇受体，也称TRPM8(MCKEMY，D. D.等人，“冷受体的鉴定揭示了 TRP通道在热感觉中的一般角色”(“Identification of a coldreceptorreveals a general role for TRP channels in thermosensation，，)，〈〈自然〉〉(Nature)，2002年，第52-58页，第416卷第6876期)。热敏TRP通道和相关的TRP样受体(如TRPV1/2/3和TRPM8)共同地具有对热暴露的整个持续过程的感觉反应性，选择性地响应从有害高温到有害低温的阀值温度以及某些模拟这些感觉的化学品。具体地讲，已知TRPM8可被凉至冷温度以及化学药剂如薄荷醇和icilin所刺激，这可能是这些药剂引起的治疗性冷却感觉的原因。TRPM8定位于原代伤害感受神经元(Αδ纤维和C纤维)上，也被炎症介导的第二信使信号调节(ABE，J.等人，“Ca2+依赖性PKC激活能介导薄荷醇诱导的瞬时受体电位 M8 的脱敏作用”(“Ca2+_dependent PKC activation mediatesmenthol-induceddesensitization of transient receptor potential M8，，)，《神经科学通讯》(Neurosci. Lett.)，2006 年，第 140-144 页，第 397 卷第 1-2 期；PREMKUMAR, L. S.等人，“蛋白激酶C介导的去磷酸化对瞬时受体电位melastatin 8的下调”(“Downregulationof Transient ReceptorPotential Melastatin 8by Protein KinaseC-MediatedDephosphorylation”)，《神经科学杂志》(J. Neurosci. ), 2005 年，第11322-11329页，第25卷第49期)。TRPM8在A A δ纤维和C纤维上的定位可在这样的病理状况中提供异常冷敏感性的基础，在这类病理状况中，这些神经元被改变而导致疼痛，常常是烧灼性疼痛(K0BAYASHI，K.等人，“TRPM8、TRPAl和TRPVl的mRNA在具有a c纤维的大鼠原代传入神经元中的不同表达和与trk受体的共定位”(“Distinct expression ofTRPM8,TRPAl and TRPVImRNAs in ratprimary afferent neurons with a c-fibersand colocalization with trkreceptors，，)，《比较神经病学杂志》(J. Comp. Neurol.),2005年，第596-606页，第493卷第4期，596-606 ；R0ZA, C.等人，“小鼠中实验性神经瘤的接受过轴索显微外科术的纤维中的冷敏感性”(“Coldsensitivity in axotomizedfibers of experimental neuromas in mice，，)，《疼痛》(Pain), 2006 年，第 24-36 页，第120卷第1-2期；和XING，H.等人，“表达TRPM8的体觉神经元的两种不同的群体的化学敏感性和冷敏感性” (“Chemical and Cold Sensitivity of Two Distinctpopulations ofTRPM8-Expressing Somatosensory Neurons，，)，《神经生理学杂志》(J. Neurophysiol·),2006年，第1221-1230页，第95卷第2期)。由化学致冷或热致冷诱导的寒冷耐受不良和反常烧灼感与广泛范围的临床病症中所见的症状极度相似，因而提供了用于开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂的有力理论根据。TRPM8也已知是在脑、肺、膀胱、肠胃道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而提供了治疗性调节广泛范围的疾病的可能性。本领域中对于可用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的TRPM8拮抗剂仍存在需求，其中所述疾病或病症受TRPM8受体的调节所影响，如慢性或急性疼痛，或者造成这种疼痛的疾病，以及肺或血管功能障碍。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和可药用盐
权利要求
1.一种式(I)化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，
2.根据权利要求I所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氢、氟、氯、氟化C^2烷基和氟化Cp2烷氧基； R2选自氢、氯、三氟甲基和三氟甲氧基；前提条件是当R2不为氢时，则
3.根据权利要求2所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氢、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；· R2选自氢和氯；前提条件是当R2为氯时，则
4.根据权利要求3所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中R1选自氢、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；R2选自氢和氯；前提条件是当R2为氯时，则;V· IOCH3I选自丫 ·
5.根据权利要求4所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；XA · R2选自氢和氯；前提条件是当R2为氯时，则； · OCH3选自
6.根据权利要求4所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；R2选自氢和氯；前提条件是当R2为氯时，则
7.根据权利要求4所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基； R2为氢；
8.根据权利要求4所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氯和三氟甲基； R2为氢；
9.根据权利要求4所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中R1为氯；R2为氧；
10.根据权利要求8所述的化合物，其中所述可药用盐选自钠盐、钾盐和甲磺酸盐。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求I所述的化合物。
12.—种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求I所述的化合物与可药用载体混合。
13.一种治疗炎性疼痛或神经性疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物给予需要这种治疗的哺乳动物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述炎性疼痛是由于以下原因所致炎性肠疾病、内脏疼痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下腰痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热(pyresis)、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经性膀胱功能障碍、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述炎性疼痛为炎性痛觉过敏。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述炎性痛觉过敏为炎性身体痛觉过敏或炎性内脏痛觉过敏。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述炎性痛觉过敏是由于以下原因所致炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、纤维肌痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经性膀胱功能障碍、尿失禁、间质性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述炎性疼痛为内脏疼痛。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述神经性疼痛是由于以下原因所致癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、创伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、神经痛、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、ALS、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述神经痛为三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛或灼痛。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述神经性疼痛为神经性冷异常性疼痛。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经性冷异常性疼痛是由于以下原因引起的疼痛脊神经和周围神经手术或创伤、创伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS Ι/II)或神经根病变。
23.一种用于治疗因冷而恶化的心血管疾病的方法，所述心血管疾病包括外周血管疾病、血管性高血压、肺高血压、雷诺氏病和冠状动脉疾病，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求I所述的化合物给予需要这种治疗的哺乳动物。
24.根据权利要求I所述的化合物用于制备供在有需要的受试者中治疗(a)炎性疼痛、(b)神经性疼痛、(c)因冷而恶化的心血管疾病或(d)因冷而恶化的肺部疾病的药物中的用途。
25.式(I-B)化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐
26.根据权利要求25所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氢、氟、氯、氟化CV2烷基和氟化CV2烷氧基； R2选自氢、氯、三氟甲基和三氟甲氧基； R3选自氢*、氣、氰 基、C^2烧基、氣化CV2烧基、Cu烧氧基、氣化Cu烧氧基、_O-(CH2) 2_0H、-0-CH2-C02H、- O- (CH2) 2-0- (C^4 烧基)、-O-CH2-(氣化 CV2 烧基)、_O-(CH2) 2-NRaRb 和-NRaRb ； 其中Ra和Rb各自独立地选自氢和CV2烷基；作为另一种选择，Ra和Rb与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、哌嗪-I-基、4-甲基-哌嗪-I-基和吗啉-4-基； Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构
27.根据权利要求26所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氢、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；R2选自氢和氯； R3 选自氢、氣、氰基、。卜4 烧氧基、-O-(CH2) 2-0H、-0_CH2-C02H、_0_ (CH2) 2_0_ (。卜2 烧基)、-O-CH2-(氟化 Cp2 烷基)、-O-(CH2)2-NRARBj|^g -I-基、哌啶 _1_ 基、哌嗪 _1_ 基、4-甲基-哌嗪-I-基和吗啉-4-基； 其中Ra和Rb各自为独立选择的CV2烷基；作为另一种选择，Ra和Rb与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、4-甲基-哌嗪-I-基和吗啉-4-基； Q为选自式(a)至(h)的任选取代的环状结构
28.根据权利要求27所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氢、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基； R2选自氢和氯； R3选自氧、氣、氛基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、_0-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH>-O- (CH2) 2-C02H、卩比略烧-I-基、吗琳-4-基、喊唳-I-基、4_甲基-喊嚷-I-基、-O- (CH2) 2-N (CH3) 2、-O- (CH2) 2-(吗啉-4-基)、-O- (CH2) 2_ (批咯烧-I-基)和-O- (CH2) 2_ (4-甲基-哌嗪-I-基)； Q选自I-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、I-甲基-3-三氟甲基-4-氯-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、I-甲基-3- (1，I- 二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、I-叔丁基-吡唑-4-基、I-叔丁基-5-甲基-吡唑-4-基、I-甲基-3-叔丁基-咪唑-2-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔
29.根据权利要求28所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基； R2选自氢和氯； R3 选自氢!、氣、氰 基、甲氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3> -O-(CH2)2-0CH3、-O-(CH2)2-0H、批咯烷-I-基、吗啉-4-基、哌啶-I-基、4-甲基-哌嗪-I-基、-O-(CH2)2-N(CH3)2和-0-(CH2)2-(吗啉-4-基)； Q选自I-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、I-甲基-3-(1，I-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-异噁唑-5-基、4-异丙基-噻吩-2-基、5-异丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基
30.根据权利要求28所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基； R2选自氢和氯；R3选自氣、甲氧基、异丙氧基、-O-CH2-CF3、-O- (CH2) 2-0CH3、-0- (CH2) 2~0H>卩比略烧- I-基、吗啉-4-基、哌啶-I-基、4-甲基-哌嗪-I-基和-0-(CH2)2-(吗啉-4-基)； Q选自I-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、I-甲基-3-(1，I-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-异噁
31.根据权利要求28所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基； R2为氢； R3 选自氣、甲氧基、异丙氧基、_0-CH2-CF3、-O-(CH2) 2-OCH3、-O-(CH2) 2-0H、吗琳 _4-基、哌啶-I-基和-O- (CH2) 2-(吗啉-4-基)； Q选自I-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基和I-甲基-3-(1，I-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基。
32.根据权利要求4所述的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中 R1选自氯和三氟甲基；R2为氢；R3为-OCH35Q选自I-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基和I-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基。
33.一种式(I-S)化合物或其可药用盐
34.式(I-S)化合物的晶体形式
35. 一种用于制备式(I-S)化合物或其可药用盐的方法，
全文摘要
本发明涉及取代的氮杂双环咪唑衍生物，含有所述衍生物的药物组合物以及它们在治疗由TRPM8介导的疾病和病症中的用途，所述疾病和病症包括例如炎性疼痛、炎性痛觉过敏、炎性超敏病症、神经性疼痛、神经性冷异常性疼痛、炎性身体痛觉过敏、炎性内脏痛觉过敏、因冷而恶化的心血管疾病和因冷而恶化的肺部疾病。
文档编号A61K31/437GK102884063SQ201180022551
公开日2013年1月16日 申请日期2011年3月3日 优先权日2010年3月5日
发明者M.R.普莱尔, R.卡尔沃, J.陈, S.米加拉, D.帕克斯, W.帕森斯, S.巴伦泰恩, S.布拉努姆 申请人:詹森药业有限公司