专利名称：制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3-二氢-IH-卩比咯并[1，2_a] Π引哚-I-基)乙酸、盐及其晶体形式的盐、方法和方法中间体。化合物(R) _2_ (9-氯-7-(4-异丙氧基-3-( 二氟甲基)节基氧基)-2,3-二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-I-基)乙酸已经被鉴定为SlPl受体调节剂，其可用于治疗SlPl受体相关障碍，例如，由淋巴细胞介导的疾病和障碍、移植排斥、自身免疫性疾病和障碍、炎性疾病和障碍(例如，急性和慢性炎性病症)、癌症和特征为血管完整性的潜在缺陷或者与血管发生相关的病症，如可为病理性的(例如，如可在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中发生)。
背景技术：
已经显示SlPl受体激动剂例如通过调节白细胞运输、隔离(sequester)次级淋巴组织中的淋巴细胞和/或者增强血管完整性从而具有至少一种免疫抑制、抗炎和/或者止血活性。因此，SlPl受体激动剂可用作免疫抑制剂，所述免疫抑制剂用于至少以下疾病而具有较小的副作用(诸如对全身性感染的免疫应答的损伤)自身免疫性疾病和障碍、炎性疾病和障碍(例如，急性和慢性炎性病症)、移植排斥、癌症和/或特征为血管完整性的潜在缺陷或者与血管发生相关的病症，如可为病理性的(例如，如可在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中发生)。I-磷酸-鞘氨醇(S1P, sphingosine-1-phosphate)受体1-5构成了具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体的一个家族。这些受体称为SlPl至S1P5(以前分别称为内皮分化基因(EDG, endothelial differentiation gene)受体-I、-5、-3、-6 和-8 ；Chun 等人，Pharmacological Reviews, 54 :265-269, 2002),通过与鞘氨醇激酶催化的鞘氨醇磷酸化所产生的I-磷酸-鞘氨醇结合而活化。S1P1、S1P4和S1P5受体活化Gi但不活化Gq，而S1P2和S1P3受体活化Gi和Gq两者。S1P3受体(而不是SlPl受体)响应于激动剂，伴随细胞内钙的增加。考虑到对用于治疗SlPl受体相关障碍的SlPl激动剂的不断增长的需求，式(Ia)的化合物(R)-2_(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-I-基)乙酸已经显示为重要的新化合物，参见PCT专利申请PCT/US2009/004851，将其内容通过引用的方式全文并入本申请，所述式(Ia)为
权利要求
1.选自以下的盐 (R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸L-赖氨酸盐； (R) -2- (9-氯-7- (4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸钠盐； (R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸钠盐水合物； (R) -2- (9-氯-7- (4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并 [I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸乙二胺盐水合物； (R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1，3- 二醇盐； (R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸L-精氨酸盐； (R) -2- (9-氯-7- (4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸锌盐； (R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸钙盐； (R) -2- (9-氯-7- (4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸N-甲基葡糖胺盐； (R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[I, 2-a]吲哚-I-基)乙酸钾盐；和 (R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3- 二氢-IH-吡咯并[I, 2-a] Π引哚-I-基)乙酸续盐。
2.权利要求I的盐，其为(R)-2_(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-I-基)乙酸L-赖氨酸盐。
3.权利要求2的盐的晶体形式，其具有的X-射线粉末衍射图包含在约6.9°和约11.4° 2 Θ处的峰。
4.权利要求2的盐的晶体形式，其具有的X-射线粉末衍射图包含在约6.9°、约11.4°、约 13. 7°、约 21. 7。和约 22. 9° 2 Θ 处的峰。
5.权利要求2的盐的晶体形式，其具有的X-射线粉末衍射图包含在约6.9°、约11.4°、约 13. 6°、约 13. 7°、约 19. 8°、约 20. 6°、约 21. 7°、约 22. 1° 和约 22. 9° 2Θ处的峰。
6.权利要求2的盐的晶体形式，其具有的X-射线粉末衍射图基本上如图4中所示。
7.权利要求2-6中的任一项的盐的晶体形式，其具有的差示扫描量热法热谱图包含外推起始温度为约213° C至约217° C的吸热谱线。
8.权利要求2-6中的任一项的盐的晶体形式，其具有的差示扫描量热法热谱图包含外推起始温度为约220° C至约224° C的吸热谱线。
9.权利要求2-6中的任一项的盐的晶体形式，其具有的差示扫描量热法热谱图包含第一外推起始温度为约213° C至约217° C ;以及第二外推起始温度为约220° C至约224° C的吸热谱线。
10.权利要求2-6中的任一项的盐的晶体形式，其具有的差示扫描量热法热谱图基本上如图5中所示。
11.权利要求2-10中的任一项的盐的晶体形式，其具有的热重分析曲线显示高至约110°C时的少于约O. 1%重量损失。
12.权利要求2-10中的任一项的盐的晶体形式，其具有的热重分析曲线基本上如图5中所示。
13.权利要求2的盐的晶体形式，其 1)X-射线衍射图包含在约6.9°、约11. 4°、约13. 7°、约21. 7°和约22. 9° 2Θ处的峰；· 2)差示扫描量热法热谱图包含外推起始温度为约213°C至约217° C的吸热谱线；和/或 3)热重分析曲线显示高至约110°C时的少于约O.1%重量损失。
14.权利要求2的盐的晶体形式，其 1)X-射线衍射图包含在约6.9°、约11.4°、约13. 6°、约13. 7°、约19. 8 °、约20.6°、约 21. 7°、约 22. I。和约 22. 9° 2 Θ 处的峰； 2)差示扫描量热法热谱图包含第一外推起始温度为约213°C至约217° C ;以及第二外推起始温度为约220° C至约224° C的吸热谱线；和/或 3)热重分析曲线显示高至约110°C时的少于约O.1%重量损失。
15.制备式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(二氟甲基)节基氧基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-I-基)乙酸的L-赖氨酸盐的方法
16.制备式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(二氟甲基)节基氧基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[1，2-a]吲哚-I-基)乙酸的L-赖氨酸盐的方法
17.权利要求16的方法，其中所述接触步骤的溶剂包括乙腈、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯。
18.权利要求16的方法，其中所述接触步骤的溶剂包括乙醇或异丙醇。
19.权利要求16-18中的任一项的方法，其中在所述(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3-二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚_1_基)乙酸和L-赖氨酸之间的摩尔比为约I. O: I. O-约I. O: I. 2。
20.权利要求16-19中的任一项的方法，所述方法进一步包括以下步骤分离所述(R) -2- (9-氯-7- (4-异丙氧基-3- ( 二氟甲基)节基氧基)-2, 3- 二氢-IH-卩比咯并[1，2-a]吲哚-I-基)乙酸的L-赖氨酸盐。
21.权利要求20的方法，其中在所述分离后，所述(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3-二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚_1_基)乙酸的L-赖氨酸盐具有约97%或更高的纯度和约97%或更大的对映体过量。
22.制备式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(二氟甲基)节基氧基)-2，3-二氢-IH-吡咯并[l，2_a]吲哚-I-基)乙酸的方法，所述式(Ia)为
23.权利要求22的方法，其中R6为CH2CH30
24.权利要求22或23的方法，其中所述水解步骤的碱包括氢氧化钠。
25.权利要求22-24中的任一项的方法，其中所述水解步骤的溶剂包括二噁烷、甲醇和水。
26.权利要求22-25中的任一项的方法，其中所述水解进一步包括以下步骤分离所述(R) -2- (9-氯-7- (4-异丙氧基-3- ( 二氟甲基)节基氧基)-2, 3- 二氢-IH-卩比咯并[1，2-a]口引哚-I-基)乙酸。
27.权利要求26的方法，其中在所述分离后，所述(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)_2，3-二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚_1_基)乙酸具有约97%或更大的对映体过量。
28.通过权利要求15-21中的任一项的方法制备的盐，其中所述盐为(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[l，2-a]吲哚-I-基)乙酸的或者通过权利要求22-27中的任一项的方法制备的(R) -2- (9-氯-7- (4-异丙氧基-3- ( 二氟甲基)节基氧基)-2, 3- 二氢-IH-卩比咯并[1，2-a]吲哚-I-基)乙酸的L-赖氨酸盐。
29.制备式(IIk)的4-(氯甲基)-I-异丙氧基-2-(二氟甲基)苯的方法，所述式(IIk)为
30.权利要求29的方法，其中所述添加步骤的碱包括2-甲基丙-2-醇钾。
31.权利要求29或30的方法，其中所述添加步骤的溶剂包括四氢呋喃。
32.权利要求29-31中的任一项的方法，其中所述水解步骤的氢氧化物碱包括氢氧化钠。
33.权利要求29-32中的任一项的方法，其中所述水解步骤的溶剂包括乙醇。
34.权利要求29-33中的任一项的方法，其中所述还原剂包括BH3。
35.权利要求29-34中的任一项的方法，其中所述还原步骤的溶剂包括四氢呋喃。
36.权利要求29-35中的任一项的方法，其中所述氯化剂包括亚硫酰氯。
37.权利要求29-37中的任一项的方法，其中所述氯化步骤的溶剂包括甲苯。
38.组合物，其包含所述权利要求I或2的盐，或所述权利要求3-14中的任一项的晶体形式。
39.权利要求38的组合物，其中所述盐或所述晶体形式构成所述组合物的约97重量％或更多。
40.药物组合物，其包含所述权利要求1、2或28的盐，或所述权利要求3-14中的任一项的晶体形式和药用载体。
41.用于制备组合物的方法，所述方法包括混合权利要求1、2或28的盐，或所述权利要求3-14中的任一项的晶体形式和药用载体。
42.治疗个体中的SlPl受体相关障碍的方法，其包括向所述需要治疗的个体给药治疗有效量的权利要求1、2或28的盐，或者所述权利要求3-14中的任一项的晶体形式，或者权利要求40的药物组合物。
43.权利要求1、2或28的盐或权利要求3-14中的任一项的晶体形式在制备用于治疗SlPl受体相关障碍的药物中的用途。
44.权利要求1、2或28的盐，或权利要求3-14中的任一项的晶体形式，或权利要求40的药物组合物，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。
45.权利要求1、2或28的盐，或权利要求3-14中的任一项的晶体形式，或权利要求40的药物组合物，其用于治疗SlPl受体相关障碍的方法中。
46.权利要求42的方法，权利要求43的用途，权利要求44、45的盐，或权利要求40的药物组合物，其中所述SlPl受体相关障碍选自银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、痤疮、心肌缺血再灌注损伤、高血压性肾病、肾小球硬化、胃炎、多肌炎、甲状腺炎、白癜风、肝炎和胆汁性肝硬化。
47.下式的化合物
48.式(IIh)-E的化合物，或其盐
49.式(IIh)-Z的化合物，或其盐
50.权利要求48或49的化合物，其中R1、R2和R3各自为H，以及 R6为CH2CH3或叔丁基。
51.下式的化合物；或其盐
52.下式的化合物；或其盐
53.式(IIm)的化合物，或其盐
54.权利要求53的化合物，其中R6为CH2CH3或叔丁基。
55.式(IIn)的化合物，或其盐
56.权利要求55的化合物，其中R6为CH2CH3或叔丁基。
全文摘要
本发明涉及在制备式(Ia)的(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸、盐及其晶体形式中可用的盐、方法和方法中间体。化合物(R)-2-(9-氯-7-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-基)乙酸已经被鉴定为S1P1受体调节剂，其可用于治疗S1P1受体相关障碍，例如，由淋巴细胞介导的疾病和障碍、移植排斥、自身免疫性疾病和障碍、炎性疾病和障碍(例如，急性和慢性炎性病症)、癌症和特征为血管完整性的潜在缺陷或者与血管发生相关的病症，如可为病理性的(例如，如可在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中发生)。
文档编号A61P37/00GK102884064SQ201180022490
公开日2013年1月16日 申请日期2011年3月2日 优先权日2010年3月3日
发明者R.M.琼斯, D.J.巴扎德, T.加鲍伊, B.R.约翰逊, M.卡塞姆, T.O.希拉德, S.斯蒂恩 申请人:艾尼纳制药公司