专利名称：抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架及制备方法
技术领域：
本发明属于生物医学领域和生物高分子材料领域，具体涉及一种抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架及制备方法。
背景技术：
现代医学研究发现，胰胆系恶性肿瘤伴胰胆 管梗阻是临床常见疾病，具有很高的发病率。胰胆系恶性肿瘤起病隐匿，发现时大多属于晚期，合并有明显的胰胆管梗阻，出现胆汁淤积、阻塞性胰腺炎等临床表现，约60 70%患者确诊时已经失去了手术根治的机会；另有一些患者因年老体弱或并发其他器官严重疾病也只能采取非手术姑息治疗；而目前姑息治疗方法主要是解除胰胆管梗阻、保证引流通常，包括全身或经血管介入化疗、放疗、外科经腹胆肠或胰肠吻合术等等，但副作用太大；因此，当前临床中较多采用内镜下胰胆管支架置入引流术进行治疗。但是，临床治疗中通常采用的胰胆管支架具有以下缺陷上述支架虽可改善引流，却无法控制肿瘤的发展，往往因肿瘤的不断增生而出现再次狭窄，许多患者需要反复地更换或再次置入支架，最终导致病情迅速恶化；另外，由于置架部位刺激组织的增生或肿瘤组织显著增生，并与支架紧密嵌合在一起，加重狭窄，致使许多支架在出现胰胆管再狭窄时难以取出，影响患者治疗。有报道指出，丝裂霉素是近几十年来发现和研究应用较广泛的抗肿瘤、抗瘢痕药物，其能有效抑制成纤维细胞的有丝分裂和增殖，阻止胶原及纤维连接蛋白的沉淀；因此，能抑制成纤维细胞增殖，调整胶原代谢异常而减少肉芽组织增生，防止组织粘连，有效防止病理性瘢痕形成。所述丝裂霉素的作用已得到公认，并广泛应用于临床治疗中；其中，紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前研究发现的惟一一种可促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物；同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应；细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，上述微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂，防止胆管狭窄和细胞增值。现有技术公开了生物可降解聚合物如聚己内酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、为胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物等，具有很好的组织相容性，在体液的环境中通过酯键水解而降解，中间产物乳酸是体内正常糖代谢的产物，最终代谢产物为CO2和H2O,易从体内排出而不会在重要器官聚集，因此具有优异的可生物降解吸收性。上述材料无毒、无刺激性、无免疫原性并且生物相容性良好，可安全用于体内，是用作药物缓释/控释的理想材料。因此，临床实践迫切需要有关可治疗胰胆系恶性肿瘤的狭窄载药支架，该支架能在局部对肿瘤进行化疗，防止置架部位刺激组织的增生或肿瘤组织显著增生，既提高了疗效也减少了放疗的全身副作用；其减少了局部异常的增生病理反应，避免发生再狭窄后而加重梗阻。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的缺陷和不足，提供一种抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架；所述支架可保持胆道通畅的情况下，抗胆管良恶性狭窄药物可避免发生再狭窄后而加重胆管梗阻。本发明的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架，为在胆管裸支架的内表面和外表面涂有含抗胆管恶性狭窄药物丝裂霉素或/和紫杉醇的生物可降解聚合物层而制成；具体而言，本发明的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架，其特征在于，该药物涂层支架的胆管裸支架内表面和外表面涂有含抗胆管恶性狭窄药物丝裂霉素或/和紫杉醇的生物可降解聚合物层； 所述的抗胆管良恶性狭窄药物选自丝裂霉素或/和紫杉醇；所述的丝裂霉素与紫杉醇的质量比为O-IOmol O-IOmol ；本发明中，所述的胆管裸支架选自普通塑料胆管支架、钛合金编织胆管支架或钛合金雕刻胆管支架；本发明中，所述的生物可降解聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物至少一种。本发明的另一个目的是提供所述抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架制备方法，其特征在于，包括以下步骤(I)将胆管裸支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗15-20分钟，在真空干燥箱中65-80°C干燥24小时；。(2)按0_300mg: Iml的比例，将生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃或丙酮或四氯化碳或二甲基甲酰胺中，制成溶液，将质量比为O-IOmol O-IOmol的丝裂霉素和紫杉醇均匀分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通过浸泡或者喷涂处理，设置在所述步骤(I)制备的支架表面，即制成抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架；(3)将上述步骤(2)中制得的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架置于真空干燥箱中，31-45°C干燥，并用环氧乙烷消毒后封装。本发明所述制备方法中，胆管裸支架选自普通塑料胆管支架、钛合金编织胆管支架、钛合金雕刻胆管支架；本发明所述制备方法中，生物可降解聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物至少一种。本发明所述制备方法中，抗胆管良恶性狭窄药物为丝裂霉素和紫杉醇至少一种。本发明的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架与现有技术相比，具有以下优点(I)本抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架，以胆管裸支架为原料，径向支撑性能较好，可防止胆管增生狭窄闭合，保持胆道通畅；(2)本支架涂层药物载体为生物可降解聚合物，生物相容性较好，体内作用很少有炎症；(3)含有药物的聚合物涂层缓慢释放的丝裂霉素或/和紫杉醇可抗胆管良恶性增殖和狭窄，避免发生再狭窄后而加重胆管梗阻。本发明的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架能在局部对肿瘤进行化疗，防止置架部位刺激组织的增生或肿瘤组织显著增生，既提高了疗效也减少了放疗的全身副作用；其减少了局部异常的增生病理反应，避免发生再狭窄后而加重梗阻。为了便于理解，下面通过具体实施例对本发明的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架进行详细的描述。需要特别指出的是，具体实施例仅是为了说明，显然本领域的技术人员可以根据本文说明，对本发明进行各种修正或改变，这些修正和改变也将纳入本专利范围之内。
具体实施例方式实施例I通过以下步骤制备抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架(I)将钛合金镂刻支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗15分钟，在真空干燥箱中75°C干燥24小时；(2)按20mg : Iml的比例，将聚己内酯溶解到丙酮中，制成溶液，将质量比为Imol Imol的丝裂霉素和紫杉醇均匀分散在所述聚己内酯溶液中，通过喷涂处理，设置在所述步骤(I)制备的支架表面，即制成抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架；(3)胆管支架的药物涂层制备完毕后置于真空干燥箱中，35°C干燥，并用环氧乙烷消毒后封装。实施例2制备抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架，(I)将钛合金编织支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗18分钟，在真空干燥箱中63°C干燥24小时；(2)按30mg: Iml的比例，将聚乳酸溶解到二氯甲烷中，制成溶液，将质量比为Imol 2mol的丝裂霉素和紫杉醇均匀分散在所述聚乳酸溶液中，通过浸泡处理，设置在所述步骤(I)制备的支架表面，即制成抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架；(3)将上述步骤(2)中制得的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架置于真空干燥箱中，42°C干燥，并用环氧乙烷消毒后封装。实施例3制备抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架将钛合金镂刻支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗18分钟，在真空干燥箱中70°C干燥24小时；按40mg Iml的比例，将聚己醇酸溶解到三氯甲烷中，制成溶液，将质量比为2mol Imol的丝裂霉素和紫杉醇均匀分散在所述聚己醇酸溶液中，通过喷涂处理，设置在所述的支架表面，即制成抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架；将上述的的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架置于真空干燥箱中，40°C干燥，并用环氧乙烷消毒后封装。实施例4首先，将普通塑料支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗20分钟，在真空干燥箱中80°C干燥24小时；然后，按50mg Iml的比例，将壳聚糖溶解到四氯化碳中，制成溶液，将质量比为2mol 3mol的丝裂霉素和紫杉醇均匀分散在所述壳聚糖溶液中，通过浸泡处理，置于所述的普通塑料支架表面，制成抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架；最后，将上述抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架置于真空干燥箱中，45°C干燥，并用环氧乙烷消毒后封装。实施例5将钛合金镂刻支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗18分钟，在真空干燥箱中70°C干燥24小时；按40mg Iml的比例，将聚己醇酸溶解到三氯甲烷中，制成溶液，将质量为IOmol的丝裂霉素均匀分散在所述聚己醇酸溶液中，通过喷涂处理，设置在所述的支架表面，即制成抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架；将上述的的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架置于真空干燥箱中，40°C 干燥，并用环氧乙烷消毒后封装。实施例6首先，将普通塑料支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗20分钟，在真空干燥箱中80°C干燥24小时；然后，按50mg Iml的比例，将壳聚糖溶解到四氯化碳中，制成溶液，将质量为IOmol的紫杉醇均匀分散在所述壳聚糖溶液中，通过浸泡处理，置于所述的普通塑料支架表面，制成抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架；最后，将上述抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架置于真空干燥箱中，45°C干燥，并用环氧乙烷消毒后封装。将上述实施例制得的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架进行试用，结果表明，本发明的抗胆管良恶性狭窄的药物涂层支架径向支撑性能较好，可防止胆管良恶性增生狭窄闭合，保持胆道通畅，且其生物相容性较好，体内作用几乎没有炎症；同时，含有抗胆管良恶性狭窄药物的聚合物涂层缓慢释放的丝裂霉素或/和紫杉醇可抗胆管良恶性增生狭窄，避免支架植入后发生胆管增生后再狭窄后加重胆管梗阻。
权利要求
1.一种抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架，包括胆管裸支架，其特征在于，该药物涂层支架的胆管裸支架内表面和外表面涂有含抗胆管良、恶性狭窄药物的生物可降解聚合物层； 所述的药物选自丝裂霉素或/和紫杉醇，其质量比为O-IOmol O-IOmol0
2.根据权利要求I所述的抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架，其特征在于，所述的丝裂霉素与紫杉醇的质量比为Imol Imolo
3.根据权利要求I所述的抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架，其特征在于，所述的丝裂霉素与紫杉醇的质量比为Imol 2molo
4.根据权利要求I所述的抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架，其特征在于，所述的丝 裂霉素与紫杉醇的质量比为2mol Imolo
5.根据权利要求I所述的抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架，其特征在于，所述的丝裂霉素与紫杉醇的质量比为2mol 3mol。
6.根据权利要求I所述的抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架，其特征在于，所述的溶石药物为IOmol的丝裂霉素。
7.根据权利要求I所述的抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架，其特征在于，所述的溶石药物为IOmol的紫杉醇。
8.根据权利要求I所述的抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架，其特征在于，所述的胆管裸支架选自塑料胆管支架、钛合金编织胆管支架或钛合金雕刻胆管支架。
9.根据权利要求I所述的抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架，其特征在于，所述的生物可降解聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物。
10.权利要求I的抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架的制备方法，其特征在于，其包括步骤 (1)将胆管裸支架分别置于丙酮、乙醇和蒸馏水中超声震荡清洗15-20分钟，在真空干燥箱中65-80°C干燥24小时； (2)按0 300mg Iml的比例，将生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃或丙酮或四氯化碳或二甲基甲酰胺中，制成溶液，将质量比为0 IOmol 0 IOmol的丝裂霉素或/和紫杉醇均匀分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通过浸泡或者喷涂处理，设置在所述步骤(I)制备的支架表面，制得药物涂层支架； (3)将步骤(2)制得的药物涂层支架置于真空干燥箱中，31-45°C干燥，并用环氧乙烷消毒后封装，制得抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架。
全文摘要
本发明属于生物医学领域和生物高分子材料领域，具体涉及一种抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架及制备方法；该支架为在胆管裸支架的内表面和外表面涂有含抗胆管恶性狭窄药物丝裂霉素或/和紫杉醇的生物可降解聚合物层而制成。临床使用结果表明，本发明的抗胆管良、恶性狭窄的药物涂层支架，径向支撑性能较好，可防止胆管良恶性增生狭窄闭合，保持胆道通畅，且生物相容性较好，体内作用几乎没有炎症；同时，含有药物的聚合物涂层缓慢释放的丝裂霉素或/和紫杉醇可抗胆管良恶性增生狭窄，避免支架植入后发生胆管增生后再狭窄后加重胆管梗阻。
文档编号A61L31/10GK102727944SQ20121002892
公开日2012年10月17日 申请日期2012年2月9日 优先权日2011年11月14日
发明者宛新建, 张伟星, 张佩华, 杨庆 申请人:上海市第一人民医院