米非司酮壳型阴道环制备及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种米非司酮壳型阴道环的制备及其应用。其组分和含量包括：米非司酮：1.0～6.0wt％，药物分散载体：0.5～3.0wt％，添加剂：0.3～2.0；医用高分子控释材：98.2～89.0wt％，首先采用固体分散技术增加米非司酮在水中的溶解度和体外释放度，然后采用模压硫化成型的方法，制备米非司酮壳型阴道环，内层为空白硅橡胶骨架层，中间为含药层，最外层为控释膜。通过实施本发明，该阴道环能够在21天内达到缓慢、近恒速、持续、长期释放米非司酮，使药物释放更为平稳，避免了米非司酮口服给药的首过效应和胃肠道反应，提高了药物的生物利用度和患者用药的顺应性。该阴道环可用于常规避孕和治疗妇科疾病(子宫内膜异位症、子宫肌瘤等)。
【专利说明】米非司酮壳型阴道环制备及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及新型阴道环，特别是加载米非司酮药物的壳型阴道环制备及其应用。【背景技术】
[0002]随着社会的飞速发展，世界人口规模的不断扩大，积极采取安全、有效的避孕节育措施，以控制人口数量、提高人口质量及全民健康水平己迫在眉睫。而生活节奏的加快，以及日趋激烈的竞争，使得人们的压力日渐增长，尤其是职业女性，妇科疾病接踵而来，如子宫肌瘤和子宫内膜异位症等。由此可见，关爱女性的身体健康已不容忽视。
[0003]米非司酮(米非司酮,Mifepristone)最初是由法国Roussel-Uclaf公司于上世纪80年代研发生产的，具有很强的抗孕激素和抗糖皮质激素作用，但几无孕激素、雄激素和雌激素样作用，并对孕酮受体有降调作用，是一种受体水平的竞争性孕激素受体拮抗剂。米非司酮口服吸收迅速，消除较慢，呈两室开放模型，有明显的首过效应。米非司酮口服的生物利用度在人为30 %~56 %，在大鼠为39 %，在家兔为30 %，在猴为15 %，大鼠和人的生物利用度较为接近，由此可见米非司酮口服的生物利用度较低。
[0004]米非司酮最初作为终止早孕的药物应用于临床，其有效性和安全性己得到证实。此外，国内外也对米非司酮的其他临床应用进行了大量的研究，包括常规避孕、治疗女性子宫肌瘤和子宫内膜异位症等，均取得一定的成就。近年来临床上推荐应用小剂量米非司酮用于避孕和治疗妇科疾病，副反应较少。给药方式包括口服和阴道给药，研究结果表明给药剂量在2~5mg.d-ι范围内时，没有发生子宫内膜增生的副作用。
[0005]米非司酮用于常规避孕或治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时需长期不间断用药，口服给药的方式则需要患者每天服用药物，患者常因为漏服及呕吐副作用等导致意外妊娠或治疗失败，影响了口服避孕和治疗的效果，依从性较差。
[0006]为了克服上述缺点，近年来进行了米非司酮的阴道给药制剂的研究，常见有片剂、膜剂、凝胶、栓剂、阴道避孕环等。阴道避孕环(VCR)可以提供一种持续、小剂量的释药方式，具有缓控释机制，全身血药浓度平稳，药物副作用较轻，无肝脏首过效应，且置取方便，优于避孕针或皮下埋植剂。
[0007]2001年，荷兰欧加农公司推出了 nuvaring (含依托孕烯和炔雌醇)阴道环，在欧美及非洲等国家得到很好的市场效果。国内自1972年开始研究甲地孕酮硅橡胶阴道避孕环，以后陆续研制左炔诺孕酮阴道环和雌孕激素阴道环等。但至今，国内还未见有上市的阴道环产品。
[0008]目前，阴道环所缓释的药物均是以留体激素为主，并由此带来了较显著的外源性缓释药物对人体内源性性激素的分泌和调节的干扰和影响，制约了阴道环避孕方式的可接受性。国内外研究学者试图将米非司酮制备成缓释给药系统，旨在提高服药顺应性。CN1408356公开了米非司酮半固体骨架制剂制备的专利，CN1846703A报道了有关米非司酮阴道给药制剂中凝胶剂和膜剂的制备，CN1899643A、CN1548013A、CN1463762A、CN1382500A等提及将米非司酮制备成阴道环，但均未见米非司酮阴道环制剂的释放度结果，US20050197651A1中公开了米非司酮的释放度曲线，第12天的释放量(0.65mg)即下降为第I天的释放量(1.20mg)的一半左右，释放速率下降较快。本发明旨在有效地减缓药物释放速率，使其释放更为平稳，减小血药浓度波动，从而降低药物的不良反应。
【发明内容】
[0009]本发明提供了一种具有缓控释特征的米非司酮壳型阴道环。米非司酮壳型阴道环制备如详见下列过程:
[0010]1、本发明将米非司酮制备为固体分散体，使药物由晶型转换为无定形态，增加了米非司酮在水中的溶解度，却降低了米非司酮在医用硅橡胶载体中的溶解度，从而提高了米非司酮阴道环的体外释放度。
[0011]2、本发明的米非司酮壳型阴道环制剂包括空白骨架层、含药层和包覆在含药部分上的控释膜。其中含药部分的组成为(含量，重量％):
[0012]
【权利要求】
1.一种米非司酮壳型阴道环的制备方法，其特征I在于采用三次模压硫化成型法和二次模压硫化成型法，具体包括以下步骤: (1)将空白医用高分子载体材料混炼5~20min，模具中热压硫化成型，硫化温度:110°C~150°C，硫化时间:5 ~20min ； (2)按药物与载体的比例为1: 0.2~1: 9将米非司酮进行前处理，与医用高分子载体材料混炼5~20min,然后压成一定厚度的薄皮； (3)将(2)得到的薄皮包覆于(I)得到的医用高分子载体材料上，采用或不采用同(I)的模压硫化法成型； (4)在(3)得到的产物上再包覆一层0.6~1.0mm的控释膜，采用同(I)的模压硫化法成型。 二次模压硫化法与三次模压硫化法区别在于步骤(3)中是否采用模压硫化成型法 其中步骤(2)所述米非司酮的前处理方法为采用固态分散技术制备米非司酮固体分散体，包括溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法和喷雾包埋法等。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的医用高分子载体材料选自美国道康宁silastic医用级娃橡胶,美国道康宁Q7医用级娃橡胶系列,美国道康宁ClassVI硅橡胶，美国道康宁植 入级MDX系列，或其他相应系列的医用级硅橡胶。
3.根据权利要求1或2的 方法所制备的米非司酮壳型阴道环，其由空白骨架层、含药层和控释膜层组成，其特征在于所述的含药部分的组成为:
4.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于其中所述的控释膜选自美国道康宁silastic医用级娃橡胶,美国道康宁Q7医用级娃橡胶系列,美国道康宁Class VI硅橡胶，美国道康宁植入级MDX系列，或其他相应系列的医用级硅橡胶。
5.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于其中所述的添加剂包括司盘20-80、苄泽类52-76、0P乳化剂、PEG400-20000、PVP、普朗尼克-124、普朗尼克-188、十二烷基硫酸钠、十四烷基磺酸钠、十二烷基磺酸钠、乳糖和三乙醇胺中的一种或多种混合物。
6.根据权利要求3所述 的米非司酮壳型阴道环，其特征在于其中所述的药物分散载体为生理学上可接受的药物分散载体，选自丙三醇、丙二醇、PEG400-20000、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、十六醇、十八醇、β型环糊精、Y型环糊精、PVP、HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种的混合物。
7.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于该阴道环环圈外径可在45mm~55mm范围内设定，横截面直径可在4mm~6mm范围内设定。
8.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于通过医用高分子载体材料制成的包膜控制药物释放速率，且控释膜材料类型可以与药芯所用的硅橡胶类型相同，也可以采用与药芯不同的硅橡胶类型。
9.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于该阴道环所释放的药物是抗孕激素受体类的米非司酮。
10.根据权利要求1所制备的米非司酮壳型阴道环，其特征在于该阴道环每天释药量在I~IOmg,第21天释放量是第I天释放量的0.5倍。
11.根据权利要求1的方法制备的米非司酮壳型阴道环在制备女性避孕(常规避孕)药物和制备治疗妇科疾病(子`宫内膜异位症、子宫内膜肌瘤等)的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/567GK103505802SQ201210199784
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月18日 优先权日:2012年6月18日
【发明者】段雪艳, 宁美英, 王彦坤, 张莹, 刘颖 申请人:国家人口计生委科学技术研究所