一种甘草酸衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种新型甘草酸衍生物及其制备方法，属于有机化学领域范畴。本发明提供的甘草酸衍生物是由甘草酸盐与铂盐水溶液反应制得，分子式为(C42H62O16)2·Pt。研究表明，其具有很高的抗肿瘤活性，具有很好的应用前景。经过多批验证，本发明提供的制备方法具有很好的重复性和稳定性。
【专利说明】一种甘草酸衍生物及其制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一类新型的甘草酸衍生物及其制备方法以及其作为治疗抗癌药物的用途，属于有机化学领域范畴。
【背景技术】
[0002]肿瘤是世界卫生组织认定危害人类生命的第一大杀手，近年来发病率呈总体上升趋势。世界卫生组织(WHO)在国际肿瘤学年会上提出，2010年癌症将取代心血管病成为世界死亡人数最多的疾病。据统计，2009年全球新确诊的肿瘤病人多达1200万，全球每年死于癌症的病人高达700万人以上，估计到2015年将有1500万新发病例。同时，恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。2008年恶性肿瘤发病人数发展中国家占56%;2009年80%的癌症患者集中在中低收入国家；到2015年，发展中国家估计有900万人死于癌症。我国已经成为世界第二大癌症高发国，由于工业化、城镇化和人口老龄化进程的加快、不良的生活方式以及环境污染等问题的存在，恶性肿瘤面临的形势也愈发严峻。
[0003]自1967年发现金属钼有抗癌活性，钼类金属抗癌药物应用和研究得到了迅速发展，但目前研究出的钼类抗癌药物毒副作用大，会产生恶心，呕吐，脱发，骨髓抑制等不良反应。甘草入药已有悠久历史，《神农本草经》就将其列为药之上乘，古代医学家尊称其为“国老”，由于其资源珍贵，被国家列入国家二级保护野生药材。目前，以甘草入药开发的制剂很多，临床上得到了较广泛的应用，其主要成分三萜皂苷类、黄酮类、生物碱、多糖等具有明显的抗肿瘤、增强机体免疫、调和百药等药理作用。
[0004]综上所述，本发明选用甘草酸与钼盐反应制得的甘草酸钼无论是降低毒性，还是增强抗肿瘤作用都是十分有意义。
[0005]在已经公开的文献与专利中，还没有与本发明相关或类似的报道。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一类新型的甘草酸衍生物即甘草酸钼。本发明的另一目的是提供甘草酸钼的制备方法及其在抗肿瘤方面的作用。
[0007]一种制备甘草酸钼的方法，是通过以下技术方案实现的:
[0008](I)取一定量的甘草酸盐，加入适量水中，在一定温度下搅拌，使其溶解；
[0009](2)缓慢滴入化学计算量的钼盐溶液，在一定温度下反应，有大量沉淀析出，冷却，过滤，用冰水洗涤，得甘草酸钼粗品；
[0010](3)取上述甘草酸钼粗品，加入适量稀乙醇中，在一定温度下搅拌，使其溶解，过滤，滤液放置结晶，过滤，真空干燥，得甘草酸钼。
[0011]上述的制法的步骤I中，所用的甘草酸盐可为甘草酸钾盐、甘草酸酸铵盐、甘草酸钠盐，具有同样的反应效果；所用的水溶解倍量为甘草酸盐的3~8倍(m/V)，优选为5倍量，溶解温度为30~80°C，优选为60°C。[0012]上述的制法的步骤2中，钼盐溶液可以为1:1的氯化钼水溶液(m/V)，l: I的硝酸钼水溶液(m/V)，优选为1:1的硝酸钼水溶液；用量为甘草酸盐的0.5%~10% (m/V)，优选为8%;反应温度为30~80°C，优选为60°C;滴加完毕后搅拌时间为0.5~3小时，优选为2小时。
[0013]上述的制法的步骤3中，稀乙醇为30%~80%乙醇水溶液，优选为60% ;所用的溶解倍量为3~8倍(m/V)，优选为5倍量；溶解温度为30~80°C，优选为60°C;结晶温度为-10~OV，优选为_5°C;结晶时间为8~24小时，优选为12小时；真空干燥温度为30~80°C，优选为60°C ;干燥时间为2~8小时，优选为4小时。[0014]以下通过本发明提供的甘草酸钼的抗肿瘤药理研究来进一步说明本发明的实用性:
[0015]1.甘草酸钼对人体肝癌QGY裸鼠移植瘤的药理研究
[0016]1.1试验目的
[0017]测试样品甘草酸钼对移植于裸鼠的人体肝癌QGY生长的抑制作用。
[0018]1.2受试药物
[0019]甘草酸钼:江苏天晟药业有限公司提供；性状:白色粉末，含量99.1% (HPLC)；
[0020]阳性对照药物:5氟尿嘧啶注射液(5FU)。
[0021]1.3 动物
[0022]品系:BALB/C裸鼠(SPF 级);
[0023]性别:雄性；
[0024]体重:18_20g;
[0025]每组动物数:6只。
[0026]1.4移植性肿瘤:人体肝癌
[0027]1.5试验方法
[0028]接种后7日开始给药，连续经口灌胃16天，定期用游标卡尺测瘤块的长径(a)、短径(b),肿瘤体积(tumor volume, TV)计算公式为:TV = l/2XaXb2,相对肿瘤体积(relative tumor volume, RTV)计算公式为:RTV = Vt/Vo, Vo为分笼时(即do)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖抑制率(% ):(1-1/0\100%，并进行1'检验。接种后24天(dl7)处死动物，解剖取瘤块，称瘤重，计算瘤重抑瘤率，合并用药的效应根据金氏公式计算Q值。
[0029]1.6试验结果
[0030]根据瘤重计算，15mg/kg的5FU连续腹腔注射15天抑瘤率为47.12%;甘草酸钼在剂量40、20、10mg/kg，连续经口灌胃16天，对人体肝癌QGY的抑瘤率为63.27%、57.68%,52.38%。
[0031]1.7试验结论
[0032]试验结果表明，甘草酸钼对人体肝癌QGY的生长有一定的抑制作用，优于5FU对照组。
【具体实施方式】
[0033]以下实施例中所用甘草酸盐由江苏天晟药业有限公司提供，含量均达99%，氯化钼，硝酸钼为分析纯，所用乙醇为药用级，水为纯化水，其他溶剂为分析纯。
[0034]实施例1
[0035]取甘草酸二钾100g，加入500ml水中，60°C搅拌，使其溶解；在搅拌状态下向溶液中逐滴加入1:1的硝酸钼水溶液8ml，控制反应温度为60°C，滴加完毕后，继续搅拌2小时，冷却，过滤，用冰水洗涤，得甘草酸钼粗品92g ；
[0036]取上述甘草酸钼92g，加入460ml 60%乙醇中，在60°C下搅拌使其溶解，过滤，滤液在_5°C放置结晶12小时，过滤，60°C下真空干燥4h，得甘草酸钼88.4g。
[0037]经HPLC测定，本批甘草酸钼含量为99.3%。
[0038]实施例2
[0039]取甘草酸单铵盐200g，加入600ml水中，40°C搅拌，使其溶解；在搅拌状态下向溶液中逐滴加入1:1的氯化钼水溶液6ml，控制反应温度为40°C，滴加完毕后，继续搅拌I小时，冷却，过滤，用冰水洗涤，得甘草酸钼粗品125g ；
[0040]取上述甘草酸钼125g，加入375ml 60%乙醇中，在80°C下搅拌使其溶解，过滤，滤液在0°c放置结晶12小时，过滤，60°C下真空干燥2h，得甘草酸钼115.3g。
[0041]经HPLC测定，本批甘草酸钼含量为98.5%。
[0042]实施例3
[0043]取甘草酸二钠50g，加入400ml水中，60°C搅拌，使其溶解；在搅拌状态下向溶液中逐滴加入1:1的硝酸钼水溶液1.5ml，控制反应温度为60°C，滴加完毕后，继续搅拌2小时，冷却，过滤，用冰水洗涤，得甘草酸钼粗品32g ；
[0044]取上述甘草酸钼32g，加入160ml60%乙醇中，在60°C下搅拌使其溶解，过滤，滤液在-10°c放置结晶24小时，过滤，40°C下真空干燥8h，得甘草酸钼29.lg。
[0045]经HPLC测定，本批甘草酸钼含量为99.4%。
[0046]实施例4
[0047]取甘草酸三钾100g，加入500ml水中，60°C搅拌，使其溶解；在搅拌状态下向溶液中逐滴加入1:1的硝酸钼水溶液8ml，控制反应温度为60°C，滴加完毕后，继续搅拌3小时，冷却，过滤，用冰水洗涤，得甘草酸钼粗品94g ；
[0048]取上述甘草酸钼94g，加入282ml 40%乙醇中，在60°C下搅拌使其溶解，过滤，滤液在_5°C放置结晶24小时，过滤，80°C下真空干燥2h，得甘草酸钼83.5g。
[0049]经HPLC测定，本批甘草酸钼含量为97.5%。
[0050]实施例5
[0051]取甘草酸三钠100g，加入300ml水中，80°C搅拌，使其溶解；在搅拌状态下向溶液中逐滴加入1:1的硝酸钼水溶液10ml，控制反应温度为80°C，滴加完毕后，继续搅拌3小时，冷却，过滤，用冰水洗涤，得甘草酸钼粗品92g ；
[0052]取上述甘草酸钼92g，加入736ml 40%乙醇中，在80°C下搅拌使其溶解，过滤，滤液在_5°C放置结晶24小时，过滤，80°C下真空干燥2h，得甘草酸钼83.5g。
[0053]经HPLC测定，本批甘草酸钼含量为92.5%。
【权利要求】
1.一种甘草酸的衍生物，分子式为=(C42H62O16)2.Pt。
2.一种制备甘草酸钼的方法，其特征在于包括以下步骤: (1)取甘草酸盐，在一定温度下加入适量水溶解； (2)缓慢滴入化学计算量的钼盐溶液，在一定温度下反应，有大量沉淀析出，冷却，过滤，用冰水洗涤，得甘草酸钼粗品； (3)取甘草酸钼粗品，加入一定量稀乙醇中，在一定温度下搅拌，使其溶解，过滤，滤液放置结晶，过滤，真空干燥，得甘草酸钼。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的甘草酸盐可以为甘草酸单钾、甘草酸二钾、甘草酸三钾、甘草酸单铵、甘草酸二铵、甘草酸三铵、甘草酸单钠，甘草酸二钠、甘草酸三钠；水的用量为甘草酸盐的3~8倍(m/V)，优选为5倍量；溶解温度为30~80°C，优选为60°C。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的钼盐溶液可以为1: 1的氯化钼水溶液(m/V)，1:1的硝酸钼水溶液(m/V)，优选为1:1的硝酸钼水溶液；用量为甘草酸盐的0.5%~10% (m/V)，优选为8% ;反应温度为30~80°C，优选为60°C ；滴加完毕后搅拌时间为0.5~3小时，优选为2小时。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的稀乙醇为30%~80 %乙醇水溶液，优选为60 %;所用的溶解倍量为3~8倍(m/V)，优选为5倍量；溶解温度为30~80°C，优选为60°C;结晶温度为-10~(TC，优选为-5°C;结晶时间为8~24小时，优选为12小时；真空干燥温度为30~80°C，优选为60°C ;真空干燥时间为2~8小时，优选为4小时。
【文档编号】A61P35/00GK103509078SQ201210218976
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2012年6月29日
【发明者】金显友, 杨永安, 钟慧, 袁继文, 易铭, 魏元刚, 黄全书, 季浩 申请人:江苏天晟药业有限公司