专利名称：Rlt多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及将抗癌药多西紫杉醇用适当药用辅料制备成RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂，本发明还涉及该制剂的制备方法。
背景技术：
多西紫杉醇(Docetaxel)属于紫杉烷类抗肿瘤药，主要干扰细胞有丝分裂及分裂期间所需的微管网络起到抗肿瘤效果，其不良反应主要表现在过敏反应、血小板减少、一过性心动过速、低血压、神经毒性反应、胃肠道反应以及皮肤毒性反应等。多西紫杉醇水溶性小，市售的泰索帝采用吐温-80增溶、乙醇助溶，会造成溶血反应，安全性差。如何降低其副·作用、提高临床疗效已成为亟待解决的问题。公开专利200510084055. 6和200610012102. O将多西紫杉醇制备成亚微乳剂，提
高了多西紫杉醇的含量和稳定性，降低了含油量并增加其对肿瘤组织的靶向性。多西紫杉醇传统亚微乳剂相比普通注射液的优越性得到证实。但两专利公开的多西紫杉醇亚微乳剂属于被动靶向制剂，静脉注后被巨噬细胞吞噬，富集于肝、肾及脾部位，由于肿瘤及其它组织分布很少的巨噬细胞系统，这样不利于肿瘤组织摄取药物，靶向效率低，药物对其他正常器官的毒性依然较大。因此肿瘤靶向性需要进一步提高。低密度脂蛋白受体(LDLR)是一种细胞膜糖蛋白，主要功能是结合携带胆固醇酯的低密度脂蛋白(LDL)。研究发现，前列腺癌、恶性脑瘤等癌细胞超表达LDLR。因此，LDLR可作为抗癌药物靶向给药的分子靶点。载脂蛋白BlOO (apoB)是一种糖蛋白，其中的9个氨基酸残基(3359 - 3367)与LDLR的功能域相结合。基于此，设计了含与LDLR功能域相结合的RLT多肽并采用固相合成法合成RLT多肽。将合成的RLT多肽修饰亚微乳剂乳滴表面，使其在分子水平识别高表达LDLR的肿瘤细胞。本发明制备的RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂为主动靶向肿瘤制剂，其可显著提高多西紫杉醇的肿瘤靶向性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有注射乳剂和脂肪乳剂的缺点，提供一种新的具有主动靶向肿瘤的多西紫杉醇亚微乳剂剂，即提供一种载脂蛋白B中与低密度脂蛋白结合域结合的多肽(RLT多肽)，该制剂疗效优于现有水针剂性，同时具有良好的药物稳定性及主动靶向肿瘤的特性。本发明的目的是通过以下技术方案实现的
本发明的RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂，每毫升亚微乳中含有多西紫杉醇O. 5 20mg、注射用植物油50 200 mg、乳化剂8 24 mg、助乳化剂I 20 mg、抗氧剂维生素E O. 2mg、十八胺O. 6mg、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺O. I I. Omg, RLT多肽O. 08 O. 8 mg和等渗调节剂甘油22. 5 mg。本发明的亚微乳分散相的平均粒径< 200nm。
本发明中所用的注射用植物油选自大豆油、茶油、麻油、红花油、橄榄油中的一种或它们当中两种或两种以上物质的混合物。所用的乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的一种或一种以上。所用的助乳化剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯一种或两种物质的混合物。所述的RLT多肽为半胱氨酸-谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸，HS-谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸，谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸-SH，谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸-半·胱氨酸中的一种。所用的抗氧化剂和等渗调节剂分别为维生素E和甘油。本发明提供的上述RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的制备方法，包括下列步骤
(1)制备油相在55 75°C条件下，将乳化剂、多西紫杉醇、抗氧剂维生素E、十八胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺和注射用植物油加入到无水乙醇中溶解；在30 45°C下，减压除去乙醇，加热至55 75°C，搅拌均匀，形成油相；
(2)制备水相在55 75°C条件下，将助乳化剂、甘油等加入注射用水中，搅拌均匀，形成水相；
(3)制备初乳在温度保持为55 75°C恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓注入到水相，快速搅拌，调节pH值7. 2 7. 4，定容，在匀质速度6000 12000rpm下均质2 15分钟，制得初乳;
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在3000 18000PSI的压力下，匀质6 20次；制得多西紫杉醇亚微乳；
(5)RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的制备将RLT多肽加入到多西紫杉醇亚微乳剂中37°C搅拌孵育15 60分钟，过O. 22 μ m的滤膜即可制得RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳。本发明的优点是由于本发明将乳化剂、注射用油和多西紫杉醇制备成亚微乳剂，用助乳化剂、稳定剂、等渗调节剂修饰亚微乳的脂质材料，增加多西紫杉醇的溶解度。从而延长药物在体内的作用时间，具有缓控释作用。RLT多肽修饰亚微乳剂，使其具有良好的主动靶向肿瘤特性，提高了药物的治疗效果，降低毒副作用；本发明采用的制备工艺简单、载药量高、质量可控，适合工业化生产。
图I固相合成法制备的RLT多肽质谱图。图2 RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳与其它两种乳剂在各个组织中的Re。图3 RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳与其它两种乳剂在各个组织中的Re。图4RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳与其它两种乳剂的肿瘤靶向效率。图5 RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳的肿瘤相对靶向效率。
具体实施例方式本发明所用的RLT多肽介为固相合成法制备，首先使用氯甲基树脂作载体，再用·氢化钠溶液及2-羟甲基-3，4-二氢吡喃在二甲乙酰胺中室温与氯甲基树脂反应，得到3，4- 二氢吡喃羟甲基树脂，然后进一步合成RLT肽，合成RLT肽过程中首先将3，4- 二氢吡喃羟甲基树脂加保护基，即在对甲苯磺酸吡啶盐作用下将芴甲氧羰基-O-叔丁醚苏氨醇连到3，4- 二氢吡喃羟甲基树脂上去，将3，4- 二氢吡喃羟甲基树脂加入到新蒸的THF中浸润，然后按照Fmoc/tBu固相多肽合成的方法将氨基酸逐个连上，最后用三氯醋酸水苯甲硫醚乙二硫醇的混合溶液将肽从树脂上切下，得到的粗品，经制备HPLC纯化冷冻得到RLT肽。下面结合实施例对本发明作详细说明，但本发明的保护范围不局限于此。实施例I
I.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的原料及原料配比如表I所示。所述的RLT多肽为谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸-半胱氨酸。2.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的方法如下
(1)制备油相在55°C条件下，将乳化剂、多西紫杉醇、抗氧剂维生素E、十八胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺和注射用植物油加入到无水乙醇中溶解；在30°C下，减压除去乙醇，加热至55°C，搅拌均匀，形成油相；
(2)制备水相在55°C条件下，将助乳化剂、甘油等加入注射用水中，搅拌均匀，形成水
相；
(3)制备初乳在温度保持为55°C恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓注入到水相，快速搅拌，调节pH值7. 2，定容，在匀质速度6000rpm下均质15min，制得初乳；
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在3000PSI的压力下，匀质20次；制得多西紫杉醇亚微乳剂；
(5)将RLT多肽加入到多西紫杉醇亚微乳剂中37°C搅拌孵育15分钟，过O.22 μ m的滤膜即可制得RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂。实施例2
I.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的原料及原料配比如表I所示。所述的RLT多肽为谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸_丙氨酸_SH。
2.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的方法如下
(1)制备油相在60°C条件下，将乳化剂、多西紫杉醇、抗氧剂维生素E、十八胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺和注射用植物油加入到无水乙醇中溶解；在35°C下，减压除去乙醇，加热至60°C，搅拌均匀，形成油相；
(2)制备水相在60°C条件下，将助乳化剂、甘油等加入注射用水中，搅拌均匀，形成水
相；
(3)制备初乳在温度保持为60°C恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓注入到水相，快速搅拌，调节pH值7. 2，定容，在匀质速度8000rpm下均质12min，制得初乳；
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在6000PSI的压力下，匀质16次；制得多
西紫杉醇亚微乳；
(5)将RLT多肽加入到多西紫杉醇亚微乳剂中37°C搅拌孵育30分钟，过O.22 μ m的滤膜即可制得RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂。实施例3
I.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的原料及原料配比如表I所示。所述的RLT多肽为半胱氨酸-谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸。2.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的方法如下
(1)制备油相在65°C条件下，将乳化剂、多西紫杉醇、抗氧剂维生素E、十八胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺和注射用植物油加入到无水乙醇中溶解；在35°C下，减压除去乙醇，加热至65°C，搅拌均匀，形成油相；
(2)制备水相在65°C条件下，将助乳化剂、甘油等加入注射用水中，搅拌均匀，形成水
相；
(3)制备初乳在温度保持为65°C恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓注入到水相，快速搅拌，调节PH值7. 4，定容，在匀质速度IOOOOrpm下均质lOmin，制得初乳；
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在8000PSI的压力下，匀质12次；制得多西紫杉醇亚微乳；
(5)将RLT多肽加入到多西紫杉醇亚微乳剂中37°C搅拌孵育30分钟，过O.22 μ m的滤膜即可制得RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂。实施例4
I.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的原料及原料配比如表I所示。所述的RLT多肽为HS-谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸。2.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的方法如下
(1)制备油相在70°C条件下，将乳化剂、多西紫杉醇、抗氧剂维生素E、十八胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺和注射用植物油加入到无水乙醇中溶解；在35°C下，减压除去乙醇，加热至70°C，搅拌均匀，形成油相；
(2)制备水相在70°C条件下，将助乳化剂、甘油等加入注射用水中，搅拌均匀，形成水相；
(3)制备初乳在温度保持为70°C恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓注入到水相，快速搅拌，调节pH值7. 4,定容,在勻质速度700rpm下均质8min,制得初乳；
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在12000PSI的压力下，匀质10次；多西紫杉醇亚微乳；
(5)将RLT多肽加入到多西紫杉醇亚微乳剂中37°C搅拌孵育45分钟，过O.22 μ m的滤膜即可制得RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂。实施例5
I.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的原料及原料配比如表I所示。所述的RLT多肽为半胱氨酸-谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸。2.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的方法如下
(1)制备油相在75°C条件下，将乳化剂、多西紫杉醇、抗氧剂维生素E、十八胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺和注射用植物油加入到无水乙醇中溶解；在35°C下，减压除去乙醇，加热至75°C，搅拌均匀，形成油相；
(2)制备水相在75°C条件下，将助乳化剂、甘油等加入注射用水中，搅拌均匀，形成水
相；
(3)制备初乳在温度保持为75°C恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓注入到水相，快速搅拌，调节PH值7. 4，定容，在匀质速度IlOOOrpm下均质2 5min，制得初乳；
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在16000PSI的压力下，匀质8次；制得多西紫杉醇亚微乳；
(5)将RLT多肽加入到多西紫杉醇亚微乳剂中37°C搅拌孵育45分钟，过O.22 μ m的滤膜即可制得RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂。实施例6
I.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的原料及原料配比如表I所示。所述的RLT多肽为半胱氨酸-谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸。2.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的方法如下
(1)制备油相在75°C条件下，将乳化剂、多西紫杉醇、抗氧剂维生素E、十八胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺和注射用植物油加入到无水乙醇中溶解；在35°C下，减压除去乙醇，加热至75°C，搅拌均匀，形成油相；
(2)制备水相在75°C条件下，将助乳化剂、甘油等加入注射用水中，搅拌均匀，形成水
相；
(3)制备初乳在温度保持为75°C恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓注入到水相，快速搅拌，调节PH值7. 4，定容，在匀质速度12000rpm下均质2min，制得初乳；
(4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在18000PSI的压力下，匀质6次；制得多西紫杉醇亚微乳；(5)将RLT多肽加入到多西紫杉醇亚微乳剂中37°C搅拌孵育60分钟，过O. 22 μ m的滤膜即可制得RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂。实施例7 16
I.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的原料及原料配比如表I所示。所述的RLT多肽为半胱氨酸-谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸。2.制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的方法采用上述实施例I 6中的制备方法。表I各实施例中制备RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的及原料配比
表I各实施例中制备RLT多肽介导的多西紫杉Sll中瘤靶向亚微乳剂的及原料配比
权利要求
1.一种RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂，其特征在于每毫升亚微乳剂中含有多西紫杉醇0. 5 20mg、注射用植物油0. 05 0. 2 g、乳化剂8 24 mg、助乳化剂0 20 mg、抗氧化剂0. 2mg、十八胺0. 6mg、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺0. I I. Omg、RLT多肽0. 08 0. 8 mg、等渗调节剂22. 5 mg。
2.根据权利要求I所述的RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂，其特征在于亚微乳剂分散相的平均粒径< 200nm。
3.根据权利要求I或2所述的RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂，其特征在于所述的注射用植物油选自大豆油、茶油、麻油、红花油、橄榄油中的一种或它们当中两种或两种以上物质的混合物。
4.根据权利要求3所述的RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂，其特征在于所述的乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂中的一种或一种以上。
5.根据权利要求I或2或4所述的RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂，其特征在于所述的助乳化剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯的一种或两种物质的混合物。
6.根据权利要求I所述的RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂，其特征在于所述的RLT多肽为半胱氨酸-谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸，HS-谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸，谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸-SH，谷氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-谷氨酸-丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-亮氨酸-苏氨酸-精氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-亮氨酸-赖氨酸-亮氨酸-丙氨酸-半胱氨酸中的一种。
7.根据权利要求I或2或6所述的RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂，其特征在于所述的抗氧化剂为维生素E。
8.根据权利要求7所述的RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂，其特征在于所述的等渗调节剂为甘油。
9.权利要求I所述的RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的制备方法，其特征在于制备方法包括以下步骤 (1)制备油相在55 75°C条件下，将乳化剂、多西紫杉醇、抗氧剂维生素E、十八胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺和注射用植物油加入到无水乙醇中溶解；在30 45°C下，减压除去乙醇，加热至55 75°C，搅拌均匀，形成油相； (2)制备水相在55 75°C条件下，将助乳化剂、甘油等加入注射用水中，搅拌均匀，形成水相； (3)制备初乳在温度保持为55 75°C恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓注入到水相，快速搅拌，调节pH值7. 2 7. 4，定容，在匀质速度6000 12000rpm下均质2 15分钟，制得初乳; (4)终乳的制备将制得的初乳过微射流仪，在3000 18000PSI的压力下，匀质6 20次；制得多西紫杉醇亚微乳剂；(5)RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂的制备将RLT多肽加入到多西紫杉醇亚微乳中37°C搅拌孵育15飞O分钟，过O. 22 μ m的滤膜即可制得RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂。
全文摘要
本发明涉及一种载脂蛋白B中与低密度脂蛋白结合域结合的多肽(RLT多肽)介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂及其制备方法，属于医药技术领域。该亚微乳剂是用注射用油、乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、等渗调节剂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺、RLT多肽和多西紫杉醇制备的肿瘤靶向亚微乳剂。多西紫杉醇的重量体积浓度范围为0.5～20mg/mL。本肿瘤靶向亚微乳粒径均匀，平均粒径为182nm。肿瘤靶向分子修饰多西紫杉醇亚微乳剂后显著提高了肿瘤靶向效率，增加药物在肿瘤组织的分布，降低其他正常的药物量。因此，RLT多肽介导的多西紫杉醇肿瘤靶向亚微乳剂能提高药物的治疗效果，降低毒副作用。
文档编号A61K31/337GK102784105SQ201210278328
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月7日 优先权日2012年8月7日
发明者华海婴, 孙倩, 张雪晓, 赵永星, 阿有梅 申请人:郑州大学