专利名称：3,3’-二吲哚甲烷在制备治疗乳痛症的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及3，3’ - 二吲哚甲烷在制备治疗乳痛症的药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
乳痛症在各年龄层女性都会有发生，并发现率比较高，最直接和常见的症状就是乳房疼痛，包括持续性和阶段性疼痛。乳痛症状的产生通常与环境、应激、饮食，月经初潮、孕产和情绪等多种因素有关。乳痛症的主要发病原因可能是卵巢功能失调，导致雌激素水平过高，孕激素水平较低。高水平的雌激素，使乳腺局部组胺、儿茶酚胺、5-羟色胺含量增高，乳管充血水肿、上皮增生、腺泡肥大，进而刺激、压迫乳管固有的神经末梢，形成乳腺结节状态和疼痛。高水平的雌激素也可使泌乳素升高，同样作用于乳腺组织，引起组织形态改变，导致疼痛。此外,人体对雌激素敏感性增高,雌激素受体过表达,也是乳痛症的重要诱 因。有些患乳痛的患者可并发乳房增大，乳房肿块，乳头溢液等症状。已经研究发现乳痛症与乳腺癌的发生存在密切关系，乳痛症的主要病因是乳腺增生，乳痛症患者疼痛程度与乳腺癌发生率成正相关。乳腺癌的发生发展一般遵循了正常-增生-非典型增生-原位癌-浸润癌这一发展过程。研究发现乳痛症的形成和发展，特别是不典型增生，可能会促进乳腺癌的发生，只是其恶变机率取决于增生病变的程度。目前并未发现在保留乳房的基础上根治乳痛症的方法，对于所发现和发生的乳房疼痛症状，患者通常是在寻找一些缓解性的手段和要求，特别是一些轻度症状的患者，并未对病症引起足够的重视。由于外部影响因素很多，并且是在不断改变，所以乳痛症的发生也会表现为阶段性症状，已有报道和公开的治疗手段多为一些中药(口服或外敷)或物理治疗，通过对体制或局部组织的调理来缓解症状。可以说，对于各种原因导致的乳痛疾病，目前在临床治疗中还无法做到真正的有效治疗。3,3，-二Π引哚甲烧(diindoIylmethane, DIM)是Π引哚 _3_ 甲醇(I3C)的二聚体形式，对该化合物的医药用途的研究已经比较多，例如，DIM用于治疗年龄相关性听力损失(CN200980105668. X)，DIM能够抑制糖尿病的加重以及DM在治疗肝脏疾病和类风湿性关节炎中的用途(可以参见CN201010258545. 4和CN200810243556. 8)等。关于3，3’- 二吲哚甲烧与治疗乳痛症以及与乳痛症相关疾病之间的关系，未见相关的研究和报道。
发明内容
本发明所解决的主要技术问题在于提出了 3，3’ - 二吲哚甲烷在制备治疗乳痛症的药物中的应用，从而为治疗乳痛症以及与乳痛症相关疾病提供了新的手段。已经有研究证实，雌激素是乳腺癌发生的主要诱因。雌激素异常增高时，使正常乳腺上皮细胞增殖，并抑制细胞免疫，使自身修复能力降低，增生的细胞通过激素受体系统促进ER，PR合成增多，提高了乳腺上皮对雌激素的敏感性，从而进一步刺激引起乳腺上皮细胞的生长和细胞功能的活跃。雌激素引起的细胞生长和功能活跃，可表现为线粒体数量显著增多，促进乳腺组织细胞存活与生长，线粒体释放凋亡诱导因子传递凋亡信号，使无功能衰竭老化的细胞死亡，而当乳腺组织细胞中线粒体过度表达时，便产生自身功能障碍，影响代谢有害物质无法清除，机体发生异常甚至组织细胞突变。此外，雌激素还可导致代表ER活性的PR增多，当该PR过度表达时，乳腺组织增生细胞的黏附能力下降，诱导细胞形态改变。PR诱导特异生长因子(启动甲基化)在乳腺病变组织中高表达，导致乳腺上皮细胞孕激素反应紊乱，促进了乳腺组织间质胶原纤维的增生，使乳腺不能由增殖转入复原，造成乳腺正常结构紊乱，促使乳腺增生的发生从而导致乳痛症，为乳腺癌的发展埋下隐患。雌激素主要代谢途径是氢氧化途径，即，雌二醇转化为雌酮酚，并在C2，C4或C 16位羟基化，不同的雌激素代谢产物表现出不同的雌激素活性。其中2-羟雌酮(2-0HE1)结合雌激素受体能力较弱，可促进细胞的分化与凋亡，被认为具有抗雌激素作用。16 α-羟雌酮(16 a -OHEl)也是类雌激素化合物，有强雌激素作用，可以与雌激素受体共价结合，激活ER，诱导细胞异常分化及乳腺细胞增殖。此外，16 a -OHEl还具有阻碍细胞DNA修复的功能。
3,3，-二Π引哚甲烧(diindoIylmethane, DIM)是Π引哚 _3_ 甲醇(I3C)的二聚体形式。1975年，Wattenberg首次发现卩引哚-3-甲醇具有抗癌作用(Loub WD, WattenbergLff, Davis Dff:Aryl hydrocarbon hydroxylase induction in rat tissues by naturallyoccurring indoles of cruciferous plants. J Natl Cancer Instl975,54(4):985-988)。其结构如式I所示，该物质存在于各种十字花科蔬菜的葡糖异硫氰酸盐在植物组织黑芥子硫苷酸酶作用下产生的降解产物中，是目前研究的最多的十字花科蔬菜的成分。I3C具有不稳定性，在酸性环境下易形成多聚体，包括二聚体3，3’ - 二吲哚甲烷(diindolylmethane, DIM);线状三聚体 2_( 口引哚-3-基甲基)-3, 3- 二Π引哚甲烧(2_(indol-3-ylmethyl)-3，3-diindoly-lmethane, LTR-1);环状三聚体 5，6，11, 12, 17, 18-六氢环壬烧[1，2~b: 4, 5~b: 7, 8_b]三口引(5, 6, 11, 12, 17, 18-hexahydrocy-clonona[l, 2~b: 4, 5_b，: 7,8-b: ] tri-indole, CTR) ;口引哚[3，2_b]并咔唑(indolo[3, 2b], carbazole, ICZ)和抗环血酸等。3，3’ - 二吲哚甲烷结构如式2:
权利要求
1.3，3’ - 二吲哚甲烷在制备治疗乳痛症的药物中的应用，所述3，3’ - 二吲哚甲烷的结构式如下
2.根据权利要求I所述的应用，其中，所述乳痛症包括生理性乳房疼痛和/或病理性乳房疼痛。
3.根据权利要求I或2所述的应用，其中，所述乳痛症的症状表现包括周期性乳房疼痛和/或非周期性乳房疼痛。
4.根据权利要求I或2所述的应用，其中，所述乳痛症的症状包括因单纯性乳腺上皮增生、乳腺腺病或乳腺囊性增生引起的乳房疼痛。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，所述治疗乳痛症的药物剂型包括口服剂、静脉给药制剂、鼻饲制剂、直肠给药制剂、阴道给药制剂、或眼部给药制剂。
6.根据权利要求I或5所述的应用，其中，以3，3’-二吲哚甲烷作为有效成分，所述治疗乳痛症的药物的给药剂量为100-1000毫克/天。
全文摘要
本发明提供一种3,3’-二吲哚甲烷在制备治疗乳痛症的药物中的应用，对实验性动物乳腺增生模型的动物试验表明，化合物3,3’-二吲哚甲烷对乳痛症具有良好的治疗作用。所述3,3’-二吲哚甲烷的结构式如下。
文档编号A61P29/00GK102895227SQ201210371150
公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月28日 优先权日2012年9月28日
发明者史跃年 申请人:达瑞医药香港有限公司