N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了新颖的N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物由式I所示:其中环C，D1-D4，Q1，Q2，R5为本文所定义。式I的化合物是hedgehog通路抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗由hedgehog活性异常而导致的疾病，例如癌症。
【专利说明】N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物，及其作为治疗上有效的hedgehog通路抑制剂，和抗癌药物的应用。
【背景技术】
[0002]Hedgehog蛋白最初是在果蝇中发现的一个高度保守的蛋白家族，其在胚胎发育中起着至关重要的作用。与人类相关的研究最多的哺乳动物同源hedgehog蛋白包括三个基因，Sonic hedgehog (Shh)、Indian hedgehog 和 Desert hedgehog。其中 Shh 不仅在胚胎发育中至关重要，许多证据显示它在包括基底细胞癌等一些癌症的致癌机制上也有重要的作用(Caro, 1.and J.A.Low1Clin Cancer Res, 2010.16 (13):3335-9)。Shh 首先由体内合成一个分子量为45kDa的前体蛋白，通过自切除产生一个分子量为20kDa的N-端片断，这个N-端片断具备了体内所知的Shh的所有生物活性。虽然Shh的致癌机制并不是非常清楚，但它的功能包括激活细胞内的hedgehog信息通路，其通路主要成员包括patched(PTCH),类G蛋白偶和受体致癌smoothened(SMO)以及转录因子Gli等(Bale，A.E.and K.P.Yu, Hum Mol Genet, 2001.10 (7): 757-62)。基底细胞癌 hedgehog 信息通路的变异分析结果显示大多数变异发生在PTCH-1和SMO上(Von Hoff，D.D.，et al., N EnglJMed, 2009.361 (12):1164-72)。PTCH-1是个有着12次穿膜结构的膜蛋白，它是Shh的直接作用受体。在没有Shh的情况下PTCH-1与SMO相作用并抑制SMO的生物活力。Shh与PTCH-1的结合导致PTCH-1脱离SM0，使SMO摆脱受抑制状态。Gli转录因子受控于SM0，它起着基因转录的开关作用，其中主要的成员包括Glil、Gli2和Gli3。整个Hedgehog通路对胚胎正常发育起着至关重要的作用。扰乱了这一信息通路将会导致严重的畸形，比如天然致畸化合物cyclopamine就是一个hedgehog通路抑制剂。在通常条件下，成人体内hedgehog蛋白的浓度非常低。在hedgehog蛋白浓度很低的情况下，PTCH-1与SMO相结合并抑制其生物活力，因而整个通路处于没有活力，或活力很低的状态。当细胞分泌hedgehog蛋白后，hedgehog蛋白与PTCH-1受体的结合使其脱离SM0,从而失去对SMO的抑制作用。SMO进一步激活转录因子Gl1-1从而调控基因转录和细胞生长。越来越多的证据表明，大部分基底细胞癌的病因是由于突变或其他原因导致过高的hedgehog信息传导通路活力。因此抑制过高的hedgehog信息传导通路的活力，可能抑制癌细胞的生长从而达到治疗基底细胞癌或由相同机制引起的其他癌症。一系列科学和临床试验结果显示hedgehog通路抑制剂能有效地治疗多种癌症。最新临床试验数据显示hedgehog通路抑制剂⑶C-0449能有效地治疗基底细胞癌和髓母细胞癌(Lorusso PM.et al.Clin CancerRes.2011.17(8): 2502-11)，或由相同机制引起的其他癌症，例如基底细胞痣综合征(BCNS)(Goldberg LH.et al.Arch Dermatol.201IMar 21.)。2012年 3 月美国 FDA批准了⑶C-0449作为治疗基底细胞癌的靶标型抗癌新药，从而证实了 hedgehog通路抑制剂可作为抗癌新药。生物化学研究表明GDC-0449的抑制点是在SMO上，抑制了 SMO的活力就抑制了整个hedgehog通路的活力，从而达到抗癌的目的。除了基底细胞癌和髓母细胞癌两种癌症，还有许多其他癌症也和hedgehog信息传导通路的超高活力有关系，包括胰腺癌、肠胃癌、直肠癌、卵巢癌及前列腺癌，还有部分血癌等(De Smaele E.et al.Curr Opin InvestigDrugs.2010.11 (6):707-18)。因此研发hedgehog通路抑制剂作为新型抗癌药物的前景非
常广泛。
[0003]Hedgehog信号通路对小鼠间充质干细胞C3HIOTI/2诱导分化成成骨细胞至关重要。C3H10T1/2分化成成骨细胞的同时细胞内碱性磷酸酶的活力极大地增强。抑制Hedgehog通路的活力则导致细胞内碱性磷酸酶的活力降低。因此通过激活Hedgehog信号通路诱导C3H10T1/2分化成成骨细胞，检测细胞内碱性磷酸酶的活力可被用于筛选和测定Hedgehog通路抑制剂的活性(Peukert, S.and K.Miller-Moslin, ChemMedChem, 2010.5(4):500-12; Tremblay, M.R., et al., J.Med.Chem., 2009.52:4400-18)。
[0004]W02011010013公开化合物I [R1—3独立为氢，卤素，羟基，氟烷基等；Y=单环或多环杂芳基，NHCOR6, CONHR6, NHCONHR6 ；R6=烷基，可取代的单环或多环杂芳基，芳基等洱4-5独立为氢，卤素，烷氧基，烷硫基，硝基等]，例如化合物II，作为hedgehog通路抑制剂。
【权利要求】
1.式I的化合物，或其可药用盐或前药:
2.权利要求1的化合物，其中环C为可被取代的吡啶基，咪唑基，苯并咪唑基。
3.式IIa和IIb的化合物，或其可药用盐或前药:
4.权利要求3的化合物，其中Q2为可被取代的苯基，吡啶基，吗啉基，哌嗪基或哌啶基。
5.式IIIa和IIIb的化合物，或其可药用盐或前药:
6.式IVa和IVb的化合物，或其可药用盐或前药:
7.权利要求6的化合物，其中含W的杂环为可被取代的吗啉基、哌嗪基或哌啶基。
8.权利要求1、3、5或6所述的化合物，其中所述化合物选自: Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-甲氧基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-氟联苯_4_甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-甲磺酰基联苯_4_甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4'-氰基联苯_4_甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-硝基联苯_4_甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-氯联苯-4-甲酰胺； N-(3-(IH-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -乙酰基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-3’-氟联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-3’-氰基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4'-氟联苯-4-甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3’ -氟联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰`胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲氧基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-羟基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氟-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氯-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-硝基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3，5-二甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4’-三氟甲基联苯基-4-甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-氨基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-氨基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-4(3H)_ 酮；
2-(3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-苯基-3，4- 二氢异喹啉-1 (2H)-酮； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-吗啉苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-哌啶苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基_4_((2S, 6R)-2，6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氨基-4-( (2S, 6R)-2，6-二甲基吗啉基)苯甲酰胺； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-7-((2S, 6R)-2，6-二甲基吗啉基)喹唑啉-4 (3H)-酮； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-( (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)烟酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-氯-6-( (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)烟酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基吗啉基)~5~甲基烟酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基吗啉基)~2~甲基烟酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(2-甲氧基嘧啶_5_基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(呋喃-3-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(噻吩-3-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(嘧啶-5-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-苯基环己烷甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基_4’_三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-N，3-二甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N- (3- (5-苯基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N- (3- (5-(吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-([l，2，4]三唑[4, 3-a]吡啶_3_基)_4_氯苯基)_3_甲基_4’_三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-([l，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-3-基)-4-氯苯基)-3-甲基_4’_三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-([l，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪_3_基)-4-氯苯基)-3-甲基_4’_三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(咪唑[l，2-a]嘧啶-2-基)苯基)_3_甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)苯基)_3_甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)苯基)-6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)烟酰胺；N-(3-([l，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-3-基)-4-氯苯基)-6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉)烟酰胺； N- (4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-三氟甲基苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基联苯_4_甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-5-氯苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氯苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-6-( (2S, 6R)-2，6-二甲基吗啉)烟酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)苯甲酰胺； N-(3-(咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N- (5- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4’ -三氟甲基联苯_4_甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4’-氰基联苯-4-甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基_4’_三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(6-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；N-(3-([l，2，4]三唑[I, 5-a]批啶_2_基)苯基)_3_甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-溴苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4’-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(5-(4-甲苯基)-1Η-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基联苯_4_甲酰胺； N- (3- (5- (4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)_3_甲基-4’ -三氟甲基联苯_4_甲酰胺； N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1Η-咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3-甲基-4’ -三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N- (3- (5- (4-甲苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)_2_ 甲基 ~4~ ((2S, 6R) -2，6_ 二甲基吗啉基)苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2- 基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)_2_ 甲基 ~4~ ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基)~2~ 氯-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基 _4_((2S，6R)_2，6_ 二甲基吗啉基)苯甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基 _6_((2S，6R)_2，6_ 二甲基吗啉基)烟酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-4-甲基 _6_((2S，6R) -2, 6-二甲基吗啉基)烟酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-( (3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-2-甲基 _4_((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (5- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲基 ~4~ ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (5- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基 ~4~ ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-( (3S, 5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基_6_((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)烟酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-( (3S，5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氟-4-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基 ~4~ ((3S, 5R) ~4~ 乙基-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4- ((3S, 5R) _4_异丙基-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯基)-2-氯-4-( (3S，5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪_1_基)烟酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6- ((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪_1_基)烟酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-6-( (3S，5R)-4-乙基 _3，5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-6-氯吡啶-3-基)-6-( (2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)烟酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-4-甲基_6_((3S, 5R) -3,4, 5-三甲基哌嗪-1-基)烟酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-甲基-4-((35，51?)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； N-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-2-氯-4-((3S, 5R) -3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺； 或其可药用盐或前药。
9.权利要求1~8中任一项所述的化合物在制备治疗或预防hedgehog介导的疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述疾病是基底细胞癌、髓母细胞癌、基底细胞痣综合征(BCNS)、肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性拉细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
11.权利要求10的用途，其中所述药物还包括至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。
12.权利要求11的用途，其中所述抗癌药物选自下组:白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺钼、丝裂霉素C、博莱霉素、卡钼、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞普、吉西他滨、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟-2’-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、硫鸟嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
13.权利要求12的用途，其中所述药物与放射治疗联用。
14.一种药用组合物，包括权利要求1~8中任一项所述的化合物与可药用载体。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。
16.权利要求15的药用组合物，其中，所述组合物还含有至少一种选自下组的抗癌药物:白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺钼、丝裂霉素C、博莱霉素、卡钼、喜树碱、伊立替康和托泊替康、阿霉素，表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞普、吉西他滨、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟_2’ -去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、硫鸟嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
【文档编号】A61P3/14GK103570625SQ201210475189
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年11月21日 优先权日:2012年7月19日
【发明者】蔡遂雄, 田野, 康思顺, 孟正, 顾诚云, 殷峰, 陈圣志, 张扬, 张秀艳, 费洪强, 王冬梅, 王国相 申请人:南京英派药业有限公司