专利名称：用于降低尿酸的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于降低尿酸的化合物以及包含该化合物的药物组合物。
背景技术：
尿酸水平升高引发的疾病分为两种主要类型尿酸晶体沉淀引发的紊乱和与可溶 性尿酸的病理作用有关的疾病。痛风性关节炎是前一类型的常见实例。尿酸盐晶体在肾脏中的沉积也是肾功能障碍的常见原因。可溶性尿酸水平的升高与包括心血管疾病和肾病在内的多种紊乱有关。痛风最常见地表现为造成轻度疼痛至剧痛的体内一个或多个关节的炎症。这些情况可以是阵发性的和/或慢性的。痛风可随时间推移而造成软骨和骨的破坏、尿酸晶体沉积物的累积、肾脏疼痛和功能障碍，以及肾结石。痛风还会影响其它器官。痛风是由高尿酸血症和继而尿酸晶体在组织、关节、肾脏和其它器官中形成和沉积所引发的。尿酸来自正常的细胞代谢以及来自某些类型的食物和饮料。过高水平的尿酸是过量尿酸生成、肾脏的清除受损(或是过量生成与清除受损的组合)的结果，还是一些为了其它健康状况而服用的药物形式的结果(实例包括利尿剂、吡嗪酰胺、环孢菌素、低剂量阿司匹林、烟酸和左旋多巴)。许多类型的健康状况也加剧高尿酸血症和痛风，包括酒精中毒、白血病、淋巴瘤、肺癌、肿瘤溶解综合征、吸烟、银屑病、肥胖、肾功能障碍、充血性心力衰竭、饥饿、贫血、高血压、糖尿病、不动(immobility)、雷-纳(二氏)综合征、唐氏综合征，以及甲状腺和甲状旁腺功能障碍。按照愈发严重的症状，痛风一般分成四种类型I)无症状。血液中的尿酸水平升高，但是没有明显症状。2)急性痛风性关节炎通常在一个关节(一般是大脚趾)中突发症状，并随后牵连其它关节。症状包括疼痛、肿胀、发红、发热。3)发作间期痛风痛风发作之间的无症状阶段。4)慢性痛风石性痛风一种慢性疾病，可能包括频繁发作、连续性关节轻度疼痛和发炎、软骨和骨的破坏、尿酸晶体沉积物的累积、肾功能障碍和肾结石。目前用于治疗急性症状痛风的药物包括非留体抗炎药、秋水仙素和皮质类固醇。所有这些药物均会产生轻度至严重的副作用。用于这些急性症状的其它治疗方法正处于研究当中，包括针对诸如白细胞介素-I等炎性细胞因子的抗体和拮抗剂。为了尝试通过降低尿酸的水平来降低以后发作的发病率或严重程度，使用了其它类型的药物。三种主要的药物分类是黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌呤醇)，所述抑制剂减少由黄嘌呤产生的尿酸；排尿酸剂(例如苯磺唑酮、丙磺舒、苯溴马隆和氯沙坦)，所述排尿酸剂用于通过抑制尿酸转运子I (URATl)(也参见美国专利申请公报第2007/0010670号，2007年I月11日公布(Japan Tobacco Inc.))或尿酸重吸收的其它成分来抑制分泌的尿酸在肾小管中的重吸收从而改善尿酸的排泄；和尿酸酶，所述尿酸酶例如聚乙二醇化尿酸酶，如I3URICASe (Savient的聚乙二醇化重组哺乳动物尿酸酶)。这些药物也常常导致明显的、不利的副作用。例如，已有报道别嘌呤醇每年在欧洲导致至少100例重症多行红斑(Stevens-Johnson) /中毒性表皮坏死松解症和大约30例死亡(Halevy等，Allopurinol isthe most common cause of Stevens-Johnsonsyndrome and toxic epidermal necrolysisin Europe and Israel. J Am Acad Dermatol. 58 (I) : 25 32，2008) 丙横舒(probenicid)和苯溴马隆由于其不利的副作用(例如苯溴马隆情况中的肝功能衰竭等)而已经在很多国家的市场上受到取缔。据报道，患者在服用这些药物时的顺应性极差(A.A. Reidel等，“Compliance with Allopurinol Therapyamong Managed Care Enrollees with Gout:ARetrospective Analysis of AdministrativeCIaims. ”Journal of Rheumatology2004; 31:1575 1581)，这大概是因为副作用和/或缺乏成效。在美国有超过五百万的人患有痛风(National Health and Nutrition
ExaminationSurvey 111，1988 1994)。据报道，1999年在美国高尿酸血症和痛风的患病率为每1000人中有41个，在英国则是每1000人中有14个(T. R. Mikuls等，“GoutEpidemiology:Results for the UK General Practice Research Database,1990 1999. Annals of theRheumatic Diseases 2005;64:267 272) 随后的报道表明在美国、英国和其它国家的患病率一直在稳步攀升(K. L. Wallace等，“Increasing Prevalenceof Gout andHyperuricemia over 10 Years Among Older Adults in a Managed CarePopulation. ” Journalof Rheumatology 2004; 31:1582 1587) 最近的数据表明远远超过五百万美国人现在已被诊断为患有痛风(E. Krishnan等，“Gout in Ambulatory CareSettings in the UnitedStates.，，Journal of Rheumatology 2008; 35 (3) : 498 501)。高尿酸血症和痛风在器官移植接受者中是特别重要的课题(Stamp，L.等，“Gout insolid organ transplantation: a challenging clinicalproblem^, Drugs (2005) 65 (18) : 2593 2611)。肾移植患者的尿酸通常较高，而常见的免疫抑制药物(如环孢菌素)会导致特别严重的高尿酸血症。在移植患者中，别嘌呤醇是禁用的，这是因为其与一些诸如咪唑硫嘌呤等免疫抑制剂的相互作用，还因为结合所导致的骨髓衰竭。此外，较高的尿酸可能造成移植失败(Armstrong, K. A.等，“Does Uric Acid Havea Pathogenetic Role inGraft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Patients ,,Transplantation (2005) 80 (11) :1565 1571)。因此，特别迫切地需要减少移植接受者的高尿酸血症的安全药剂。与较高可溶性尿酸有关的疾病常常涉及血管问题高血压(Sundstrom等,Relationsof serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking andhypertension incidence. Hypertension. 45 (I) : 28 33，2005)、高血压前期(Syamela，S.等,Association betweenserum uric acid and prehypertension among US adults.J Hypertens. 25 (8) 1583 1589，(2007))、动脉粥样硬化(Ishizaka 等，Associationbetween serum uric acid,metabolicsyndrome, and carotid atherosclerosis inJapanese individuals. Arterioscler Thromb VascBiol. (5):1038 44，2005)、夕卜周动脉病变(Shankar, A.等,Association between serumuric acid level andperipheral artery disease. Atherosclerosis doi 10:1016，2007)、血管炎(Zoccali等,Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension. J AmSocNephrol. 17 (5) : 1466 71，2006)、心力衰竭(Strasak，A. M.等，Serum uric acidand risk ofcardiovascular mortality:A prospective, long-term study of 83，683Austrian men, ClinChem. 54 (2) 273 284，2008 ;Pascual_Figal，Hyperuricaemia andlong-term outcome afterhospital discharge in acute heart failure patients.Eur J Heart Fail. 2006 Oct 23 ； [Epubahead of print] ；Cengelj A.等，“Serum uricAcid Levels as a Predictor of In-hospital Deathin Patients Hospitalized forDecompensated Heart Failure. ” Acta Cardiol. (Oct. 2005) 60 (5) : 489 492)、心肌梗塞(Strasak, A. M.等；Bos 等，Uric acid is a risk factor formyocardial infarction andstroke: the Rotterdam study. Stroke. 2006 Jun; 37 (6) : 1503 7)、肾功能障碍(Cirillo等，Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease. J Am SocNephrol. 17(12Suppl 3) : S165 8, 2006 ；Z.Avram and E.Krishnanj Hyperuricemia-where
nephrology meets rheumatology. Rheumatology (Oxford)，47 (7):960 964,2008)以及中风(Bos等，2006)。尿酸直接引发内皮功能障碍(Kanellis，等，Uric acid asamediator of endothelial dysfunction, inflammation,and vascular disease.Semin Nephrol. 25 (I) : 39 42，2005; Khosla 等，Hyperuricemia induces endothelialdysfunction. Kidneylnt. 67 (5) : 1739 42，2005)。在儿童和青少年中，早发型原发性高血压与升高的血清尿酸有关，使用别嘌呤醇降低尿酸会使这些患者的血压降低(Feigand Johnson, The roleof uric acid in pediatric hypertension. J Ren Nutrition17(1):79 83, 2007 ；D.I.Feig 等,Effect of allopurinol on blood pressure ofadolescents with newly diagnosed essentialhypertension.JAMA 300(8):924 932，2008)。Feig等也声称，虽然这是一种新型治疗方法，但是用于降低尿酸的现有药物的副作用可能会限制或阻碍它们的使用。高尿酸血症在所有这些疾病中是独立的危险因素。
较高的可溶性尿酸也与炎症反应有关，或直接诱发炎症反应。例如，尿酸经由有机酸转运子，尤其是尿酸盐转运子URATl而被转运至血管平滑肌细胞中，随后剌激血管平滑肌细胞产生C反应蛋白、MCP-I和其它细胞因子，由此剌激了与动脉粥样硬化有关的增生和其它变化(Price 等，Human vascular smooth muscle cells expressaurate transporter. J Am Soc Nephrol. 17(7):1791 5，2006 ;Kang 等,Uric acidcausesvascular smooth muscle cell proliferation by entering celIs via afunctional uratetransporter. Am J Nephrol. 2005 25(5):425 33(2005) ；Yamamoto等,Allopurinol reducesneointimal hyperplasia in the carotid artery ligationmodel in spontaneously hypertensiverats. Hypertens. Res. 29 (11)915 921,2006)，剌激人类单核细胞产生IL-I β、IL-6和TNF-α，造成在注入给小鼠时TNF-α的显著增多，激活内皮细胞和血小板并提高血小板粘附(Coutinho等，“Associations of SerumUric Acid with Markers of Inflammation, Metabolic Syndrome, and SubclinicalCoronary Atherosclerosis^, Amer. J. Hypertens. (2007) 20:83 89 ;Levya，F.，等，“UricAcid in Chronic Heart Failure:A Marker ofChronic Inflammation^, Eur. HeartJ. (1998) 19 (12) :1814 1822·)。尿酸也显示出抑制内皮一氧化氮的生物利用度并激活肾素-血管紧张素系统(TS. Perlstein 等，Uric acid andthe state of the intrarenalrenin-angiotensin system in humans. Kidney International. 66:1465 1470，2004)。Inokuchi等指出白细胞介素18(IL-18)和其它炎性剂反映了与痛风有关的局部炎症，并指出尿酸盐晶体加快了 IL-18 的激活(T. Inokuchi 等，PlasmaIL-18 and other inflammatorycytokines in patients with gouty arthritis and monosodiumurate monohydratecrystal-induced secretion of IL-18. Cytokine. 33 (I) : 21 27，206)，这似乎在肾衰竭中有引发作用。在本身并未患有痛风而仅仅具有较高的尿酸水平的人群中IL-18和其它细胞因子也明显升高(C. Ruggiero 等，Uric acid and inflammatorymarkers. EuropeanHeart Journal. 27:1174 1181，2006)。高尿酸血症也与认知障碍以及其它形式中枢神经系统功能障碍有关(Schretlen, D. J.等，“Serum Uric Acid and Cognitive Function inCommunity-Dwelling Older Adults”，Neuropsychology (Jan. 2007)21 (I):136 140; Watanabej S.,等，“Cerebral OxidativeStress and Mitochondrial Dysfunction inOxonate-Induced Hyperuricemic Mice，，，J. HealthScience (2006) 52:730 737)。较高的血清尿酸水平也与增大的癌症和癌症死亡率的风险有关。(Strasak，AM等，(2007)Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective malecohort. Cancer Causes Control 18 (9) 1021 1029 ;Strasak，AM 等，(2007) The role ofserum uricacid as an antioxidant protecting against cancer:prospective studyin more than 28，OOOolder Austrian women. Annals Oncol 18(11) 1893 1897 ;Jee，SA等，(2004)Serum uricacid and risk of death from cancer, cardiovascular diseaseor all causes in men Eur. J. Cardiovascular Prev. Rehab. 11(3)185 191)。较高的尿酸水平也与糖尿病前期、胰岛素抵抗、2型糖尿病的发展以及患有糖尿病的人群中的多种不利疾病(例如外周动脉病变、中风和较高的死亡风险)增加的可能性有关(Ioachimescu, A. G.等，(2007) Serum uric acid, mortality and glucosecontrol inpatients with Type 2 diabetes mellitus:a PreCIS database studyDiabet. Med. 24 (12) 1369 1374 ;Perry，I. J.等，(1995) Prospective study of riskfactors for development ofnon—insulin dependent diabetes in middle agedBritish men BMJ 310 (6979)560 564 ;Chien，K_L 等，(2008)Plasma uric acid andthe risk of Type 2 diabetes in a Chinesecommunity Clin. Chem. 54 (2) 310 ~ 316 ；Sautinj Y. Y.等，(2007) Adverse effects of theclassic antioxidant uric acid inadipocytes:NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosativestress Am. J. Physiol.Cell Physiol. 293:C584 C596 ;Tseng，C. Η· (2004)Independentassociation of uricacid levels with peripheral artery disease in Taiwanese patients withType 2diabetes Diabet. Med. 21 (7) 724 729 ；Lehto, S.等，(1998) Serum uric acid is astrongpredictor of stroke in patients with non-insulin dependent diabetes mellitusStroke29:635 639)。较高的尿酸水平是雷-纳(二氏)综合征的限定特征。具有睡眠呼吸暂停或睡眠呼吸紊乱的人群也具有升高的尿酸(Saito，H.等，Tissue hypoxia in sleep apneasyndromeassessed by uric acid and adenosine. Chest 122:1686 1694, 2002 ；Verhulst,S.L.,等,Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese childrenandadolescents. Chest 132:76 80,2007)。较高的尿酸与子痫前期有关(Bainbridge,S. A. and Roberts, J. Μ. , Uric acid asapathogenic factor in preeclampsia. Placenta Dec. 17 2007 epub ahead of print)。在医疗上非常需要一种新型药物，该药物能够安全、方便且有效地治疗和预防与血尿酸的升高有关的紊乱，而无论这些疾病是由于尿酸结晶所致的，还是由于可溶性尿酸的超常水平(无论是基于个体还是基于人群的标准)的作用所致的。
发明内容
本发明涉及式I的化合物或其药学可接受的盐的某些治疗应用。
权利要求
1.2- (3- (2，6- 二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸，或其药学可接受的盐。
2.权利要求I所述的化合物或其盐在制造药物中的应用，所述药物用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增大哺乳动物对象的尿酸排泄。
3.如权利要求2所述的应用，其中将所述药物配制成用于口服施用。
4.如权利要求2所述的应用，其中将所述量选择为使得所述药物对哺乳动物对象的施用实现治疗或预防选自由下列疾病组成的组的疾病痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、患心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍和早发型原发性高血压。
5.如权利要求2所述的应用，其中将所述药物配制成用于以有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增大所述对象的尿酸排泄的组合量与一种或多于一种的其它降尿酸药物组合施用。
6.如权利要求5所述的应用，其中所述其它降尿酸药物选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-I抑制剂、尿酸酶和抑制素组成的组。
7.如权利要求5所述的应用，其中所述其它降尿酸药物以低于单独施用时的常用治疗剂量的量施用。
8.如权利要求5所述的应用，其中所述药物包含以混合物形式混合在一起的权利要求I所述的化合物或其盐和所述一种或多于一种的其它降尿酸药物。
9.如权利要求5所述的应用，其中权利要求I所述的化合物或其盐与所述一种或多于一种的其它降尿酸药物并未以混合物的形式混合在一起。
10.一种药物组合物，所述药物组合物用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增大哺乳动物对象的尿酸排泄，所述药物组合物包含权利要求I所述的化合物或其盐。
11.如权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防选自由下列疾病组成的组的疾病痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的较高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、患心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍和早发型原发性高血压。
12.如权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物配制成用于以有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增大所述对象的尿酸排泄的组合量与一种或多于一种的其它降尿酸药物组合施用。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述其它降尿酸药物选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-I抑制剂、尿酸酶和抑制素组成的组。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述其它降尿酸药物以低于单独施用时的常用治疗剂量的量施用。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其中药物包含以混合物形式混合在一起的权利要求I所述的化合物或其盐和所述一种或多于一种的其它降尿酸药物。
16.如权利要求12所述的药物组合物，其中权利要求I所述的化合物或其盐与所述一种或多于一种的其它降尿酸药物并未以混合物的形式混合在一起。
17.如权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物配制成用于口服施用。
全文摘要
本发明涉及一种用于降低尿酸的化合物，所述化合物为2-(3-(2,6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙酸，或其药学可接受的盐；本发明还涉及包含该化合物的药物组合物。具有降尿酸效果的该化合物或药物组合物用来治疗或预防各种疾病，包括痛风、高尿酸血症、不满足通常证明为高尿酸血症诊断的水平的尿酸水平的升高、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险和认知障碍。
文档编号A61P35/00GK102976928SQ201210548148
公开日2013年3月20日 申请日期2009年3月13日 优先权日2008年3月13日
发明者詹姆斯·邓恩·奥尼尔, 迈克尔·K·巴纳特, 里德·W·冯博斯特尔, 沙林·夏尔马, 拉马钱德兰·阿鲁德钱德兰 申请人:维尔斯达医疗公司