2型糖尿病中作为基础胰岛素的附加疗法的利西拉来的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合。所述组合包含利西拉来（AVE0010）、GLP-1激动剂和基础胰岛素。
【专利说明】2型糖尿病中作为基础胰岛素的附加疗法的利西拉来
[0001]描述
[0002]本发明的主题是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含(a) desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉来(Iixisenatide))或 / 和其药学可接受盐，(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和(c)任选地二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐。本发明的别的主题是用于预防低血糖的药物组合，所述组合包含(a) desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和(C)任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐。本发明的另一个主题是用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和用于预防2型糖尿病患者中的重量增加的药物组合，所述组合包含(a) desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和(C)任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐。
[0003]在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄糖水平升高(就像餐后出现的那样)通过胰岛素分泌的相应增加而快速抵消。在空腹条件中，血浆胰岛素水平下降到基础水平，其足以确保葡萄糖对胰岛素敏感性器官和组织的连续供应以及在夜间以低水平保持肝葡萄糖生成。
[0004]与I型糖尿病形成对比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法(若需要的话，与口服施用抗糖尿病药物组合)。
[0005]在没有初始症状的情况下，数年里血液葡萄糖水平升高代表一项重大的健康风险。在美国的大规模 DCCT 研究(The Diabetes Control and Complications TrialResearch Group (1993) N.Engl.J.Med.329，977-986)可以清楚显示，血液葡萄糖水平的长期升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微和大血管损伤，其可能在视网膜病变、肾病或神经病中显现自身，并且导致盲、肾衰竭和四肢损失(loss ofextremities),而且伴随升高的心血管疾病风险。如此，可以推断改善的糖尿病疗法主要必须瞄准将血液葡萄糖尽可能接近地保持在生理学范围中。
[0006]对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30的患者存在着特别的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与正常重量的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。如此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。
[0007]二甲双胍是一种在治疗不响应饮食改良的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)中使用的双胍降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍可能不足以控制肥胖患者中的2型糖尿病。如此，在这些患者中，可能需要别的措施来控制2型糖尿病。
[0008]胰岛素是一种具有51个氨基酸残基的多肽。胰岛素由具有21个氨基酸残基的A链和具有30个氨基酸残基的B链组成。所述链通过2个二硫化物桥偶联。已经长时间使用胰岛素配制剂来治 疗I和2型糖尿病。最近，已经使用胰岛素衍生物和胰岛素类似物。
[0009]化合物desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉来)是一种Exendin-4 衍生物。AVE0010 在 TOO1/04156 中以 SEQ ID N0:93 披露:[0010]SEQ ID N0:1:AVE0010(44AS)
[0011 ] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
[0012]SEQ ID N0:2:Exendin-4(39AS)
[0013]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
[0014]Exendin是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。Exendin类似物AVE0010以天然Exendin-4序列的C端截短为特征。AVE0010包含不存在于Exendin_4中的6个C端赖氨
酸残基。
[0015]在本发明的上下文中，AVE0010包括其药学可接受盐。本领域技术人员已知AVEOO10的药学可接受盐。本发明中采用的一种优选的AVE0010药学可接受盐是乙酸盐。
[0016]在本发明的实施例中，已经证明了在基础胰岛素和任选地二甲双胍的附加疗法中的AVE0010 (利西拉来)显著改善血糖控制并且减轻体重:
[0017]?显著降低 HbAlc。
[0018]?用利西拉来显著改善餐后血浆葡萄糖浓度。
[0019]?诱导显著的重量减轻。
[0020]?可以观察到基础胰岛素日剂量的显著降低。
[0021]?没有观察到低血糖发生率的显著增加。
[0022]本发明的第一个方面是在2型糖尿病患者中血糖控制中使用的药物组合，所述组合包含:
[0023](a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或 / 和其药学可接受盐，
[0024](b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和
[0025](C)任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐。
[0026]如由本文中公开的实施例证明的，如本文中描述的组合可以用于改善血糖控制。在本发明中，“改善血糖控制”或“血糖控制”特别指餐后血浆葡萄糖浓度的改善、空腹血浆葡萄糖浓度的改善、或/和HbAle值的改善。
[0027]二甲双胍是1，1-二甲基双胍的国际非专属名称(CAS号657-24-9)。在本发明中，术语“二甲双胍”包括任何其药学可接受盐。
[0028]在本发明中，二甲双胍可以口服施用。技术人员知道适合于通过口服施用治疗2型糖尿病的二甲双胍配制剂。可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的受试者施用二甲双胍。可以以至少1.0g/天或至少1.5g/天的剂量施用二甲双胍。对于口服施用，可以将二甲双胍配制为固体剂量形式，诸如片剂或丸剂。可以将二甲双胍与合适的药学可接受载体、佐剂和/或辅助物质一起配制。
[0029]在本发明中，可以在施用基础胰岛素和任选地二甲双胍的附加疗法中施用desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和药学可接受盐。
[0030]在本发明中，术语“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”指用二甲双胍、AVE0010和基础胰岛素治疗2型糖尿病。可以在24小时的时间间隔内施用二甲双胍、AVE0010和基础胰岛素。二甲双胍、AVE0010和基础胰岛素各自可以以一天一次剂量施用。可以通过不同施用路径施用二甲双胍、AVE0010和基础胰岛素。可以口服施用二甲双胍，且可以胃肠外施用AVE0010和基础胰岛素。
[0031]在本发明中，术语“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”也指用AVE0010和基础胰岛素治疗2型糖尿病。可以在24小时的时间间隔内施用AVE0010和基础胰岛素。AVE0010和基础胰岛素各自可以以一天一次剂量施用。可以胃肠外施用AVE0010和基础胰岛素。
[0032]在本发明中，“基础胰岛素”包括其合适的药学可接受盐。在本发明中，可以使用任何基础胰岛素。特别地，基础胰岛素可以选自胰岛素甘精胰岛素(Glargine)、地特胰岛素(Detemir)、NPH、Lente、Ultralente、诺和灵(Novolin) >Humalog 及其混合物。该混合物可以包含两种不同基础胰岛素。例如，可以采用包含地特胰岛素和甘精胰岛素的混合物，或包含NPH和诺和灵的混合物。优选地，基础胰岛素是甘精胰岛素(Lantus)，或包含甘精胰岛素的混合物。
[0033]甘精膜岛素(Lantus)是Gly (A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人膜岛素。在本发明中，甘精胰岛素包括其药学可接受盐。
[0034]可以胃肠外，例如通过注射(诸如通过肌肉内或者通过皮下注射)施用基础胰岛素或/和其药学可接受盐。合适的注射装置，例如所谓的“笔”是已知的，所述笔包括装有活性成分的药筒和注射针。基础胰岛素或/和其药学可接受盐可以以合适的量，例如以范围为每剂15至80U的量施用。
[0035]在本发明中，基础胰岛素或/和其药学可接受盐可以以范围为15至80U的日剂量施用。可以每日一次施用甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，例如通过每日一次注射进行。
[0036]技术人员知道基础胰岛素的配制剂，其包含合适的药学可接受载体、佐剂或/和辅助物质。
[0037]在本发明中，可以在液体组合物中提供基础胰岛素或/和其药学可接受盐。技术人员知道适合于胃肠外施用的基础胰岛素的液体组合物。
[0038]在本发明中，可以以有效诱导治疗效果的量对有此需要的受试者施用基础胰岛素或/和其药学可接受盐。
[0039]患有2型糖尿病且要通过本发明的药物治疗的受试者可以是患有2型糖尿病的受试者，其中2型糖尿病通过仅用基础胰岛素和任选地二甲双胍(例如，用15至80U/天剂量胰岛素持续3个月和任选地用至少1.0g/天剂量二甲双胍或至少1.5g/天剂量二甲双胍持续3个月)的治疗没有适当控制。在本发明中，没有适当控制其2型糖尿病的受试者可以具有范围为7%至10%的HbAle值。
[0040]患有2型糖尿病且要通过本发明的药物治疗的受试者可以是肥胖受试者。在本发明中，肥胖受试者可以具有至少30kg/m2的体重指数。
[0041]患有2型糖尿病且要通过本发明的药物治疗的受试者可以具有正常的体重。在本发明中，具有正常的体重的受试者可以具有范围为17kg/m2至25kg/m2，或17kg/m2至<30kg/m2的体重指数。
[0042]要通过本发明的药物治疗的受试者可以是成年受试者。受试者可以具有至少18岁的年龄或者可以具有范围为18至80岁、18至50岁、或40至80岁、或50至60岁的年龄。受试者可以比50岁年轻。
[0043]要通过本发明的药物治疗的受试者可以患上2型糖尿病至少I年或至少2年。特别地，在要治疗的受试者中，在通过本发明的药物开始治疗前至少I年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
[0044]要治疗的受试者可以具有至少约8%或至少约7.5%的HbAle值。受试者还可以具有约7至约10%的HbAle值。本发明的实施例证明了通过AVE0010治疗导致2型糖尿病患者中HbA1。值降低。
[0045]在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的HbAle值。改善HbAle值意味着HbAle值降低得低于6.5%或7%，例如在治疗至少一个月、至少两个月、或至少三个月后。
[0046]在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病患者中的葡萄糖耐受性。改善葡萄糖耐受性意味着通过本发明的活性剂降低餐后血浆葡萄糖浓度。降低特别意指血浆葡萄糖浓度达到正常血糖数值或至少接近这些数值。
[0047]在本发明中，正常血糖数值是具体为60_140mg/dl (对应于3.3至7.8mM/L)的血液葡萄糖浓度。具体地，此范围指空腹条件和餐后条件下的血液葡萄糖浓度。
[0048]要治疗的受试者可以具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血糖浓度。
[0049]要治疗的受试者可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移。在本发明中，具体地，葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度和进餐测试前30分钟血浆葡萄糖浓度的差。
[0050]“餐后”是糖尿病学领域 技术人员公知的术语。具体地，术语“餐后”描述了进餐或/和实验条件下暴露于葡萄糖后的阶段。在健康人中，此阶段以血液葡萄糖浓度升高及随后的降低为特征。术语“餐后”或“餐后阶段”通常在进餐或/和暴露于葡萄糖后长至2小时结束。
[0051]要如本文中公开的那样治疗的受试者可以具有至少8mmol/L、至少8，5mmol/L或至少9mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血糖浓度。
[0052]在本发明的另一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善(即降低)患有2型糖尿病的患者中的空腹血浆葡萄糖。特别地，降低意味着血浆葡萄糖浓度达到正常血糖数值或至少接近这些数值。
[0053]本发明的别的方面是用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用与二甲双胍组合的desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。具体地，可以施用如本文中描述的组合。在本发明的方法中，受试者可以是本文中限定的受试者。
[0054]本发明的组合可以用于治疗本文中描述的一种或多种医学适应症，例如治疗2型糖尿病患者，或与2型糖尿病有关的状况，诸如改善血糖控制、降低空腹血浆葡萄糖浓度、改善葡萄糖偏移、降低餐后血浆葡萄糖浓度、改善葡萄糖耐受性、改善HbAle值、预防低血糖、重量减轻或/和预防重量增加。
[0055]在本发明中，可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的受试者施用desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其药学可接受盐。
[0056]在本发明中，可以与合适的药学可接受载体、佐剂或/和辅助物质一起配制desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其药学可接受盐。
[0057]可以胃肠外，例如通过注射(诸如通过肌肉内或者通过皮下注射)施用化合物desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。合适的注射装置，例如所谓的“笔”是已知的，所述笔包括装有活性成分的药筒和注射针。化合物desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐可以以合适的量，例如以范围为每剂10至15 μ g或每剂15至20 μ g的量施用。
[0058]在本发明中，可以以范围为10至20μ g，范围为10至15μ g，或范围为15至20 μ g的日剂量施用desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。可以通过每日一次注射施用desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。
[0059]在本发明中，可以以液体组合物提供desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。技术人员知道适合于胃肠外施用的AVE0010的液体组合物。本发明的液体组合物可以具有酸性或生理pH。优选地，酸性pH范围为pHl-6.8，pH3.5-6.8，或pH3.5_5。优选地，生理pH范围为ρΗ2.5-8.5，ρΗ4.0-8.5，或ρΗ6.0_8.5。可以通过药学可接受的稀释酸(通常为HCl)或药学可接受的稀释碱(通常为NaOH)调节pH。
[0060]包含desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自:酚、间甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯。一种优选的防腐剂是间甲酚。
[0061]包含desPro36Exendin_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含张度剂。合适的张度剂可以选自:甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或镁的化合物诸如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、`甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围内。NaCl的浓度可以高达150mM。一种优选的张度剂是甘油。
[0062]包含desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含0.5 μ g/mL至20 μ g/mL,优选I μ g/ml至5 μ g/ml的甲硫氨酸。优选地,液体组合物包含L-甲硫氨酸。
[0063]本发明的另一个方面是用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和预防2型糖尿病患者中的重量增加的药物组合，所述组合包含:
[0064](a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或 / 和其药学可接受盐，
[0065](b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和
[0066](C)任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐。
[0067]本发明的别的方面是一种用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和用于预防2型糖尿病患者的重量增加的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用与二甲双胍组合的desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。特别地，可以施用如本文中描述的组合。在本发明的方法中，受试者可以是本文中限定的受试者。
[0068]本发明的又一个方面是用于预防2型糖尿病患者中的低血糖的药物组合，所述组合包含:
[0069](a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或 / 和其药学可接受盐，
[0070](b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和
[0071](c)任选地，二甲双胍或/和其药学可接受盐。
[0072]特别地，使用药物组合来预防2型糖尿病患者中的症状性低血糖或/和重度症状性低血糖。
[0073]在本发明中，低血糖是如下的状况，其中2型糖尿病患者经历低于60mg/dL (或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL的血衆葡萄糖浓度。
[0074]通过本发明的方法，可以将低血糖降低至接受如本文中描述的利西拉来或/和其药学可接受盐、基础胰岛素或/和其药学可接受盐和任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐的组合的2型糖尿病患者的低于12%、低于11%、低于10%、低于9%、低于8%、低于7%、低于6%或低于5%。
[0075]在本发明中，“症状性低血糖”是与源自低血糖的临床症状有关的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于60mg/dL (或低于3.3mmol/L)、低于50mg/dL、或低于40mg/dLo临床症状可以例如是出汗(sweating)、心丨季(palpitation)、饥饿(hunger)、坐立不安(restlessness)、焦虑(anxiety)、疲劳(fatigue)、易激惹(irritability)、头痛(headache)、集中力缺失(loss of concentration)、嗜眠(somnolence)、精神障碍(psychiatric disorder)、视觉障碍(visual disorder)、短暂感觉缺陷(transientsensory defect)、短暂运动缺陷(transient motor defect)、意识错乱(confusion)、惊厥(convulsion)、和昏迷(coma)。在本发明中，可以选择如本文中指示的症状性低血糖的一种或多种临床症状。
[0076]症状性低血糖可以与口服碳水化合物施用后立刻恢复有关。
[0077]在本发明中，“重度症状性低血糖”是具有源自低血糖的如本文中指示的临床症状的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于36mg/dL(或低于2.0mmol/L)。重度症状性低血糖可以与源自低血糖事件的急性神经病学损伤有关。在重度症状性低血糖中，如果例如患者由于急性神经病学损伤而不能自治或自助，那么患者可能需要别人的帮助。重度症状性低血糖的定义可以包括神经病学损伤严重得足以阻止自治且如此认为使患者对他们自己或其他人有损害风险的所有事件 。急性神经病学损伤可以是选自下组的至少一项:嗜眠、精神障碍、视觉障碍、短暂感觉缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。
[0078]重度症状性低血糖可以与口服碳水化合物、静脉内葡萄糖、或/和胰高血糖素施用后A刻恢复有关。
[0079]本发明的别的方面是用于预防2型糖尿病患者中的低血糖的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用与基础胰岛素或/和其药学可接受盐，以及任选地与二甲双胍组合的desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。特别地，可以施用如本文中描述的组合。在本发明的方法中，受试者可以是本文中限定的受试者。
[0080]本发明的又一个方面涉及如本文中描述的组合用于制造药物的用途，所述药物用于治疗如本文中描述的医学适应症。例如，可以使用本发明的组合来制造药物，该药物用于治疗2型糖尿病患者，或者用于治疗与2型糖尿病有关的状况，诸如改善血糖控制，降低空腹血浆葡萄糖浓度，用于改善葡萄糖偏移，降低餐后血浆葡萄糖浓度，改善HbAle值，或/和改善葡萄糖耐受性。在另一个例子中，可以使用如本文中描述的组合来制造药物，该药物用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和用于预防2型糖尿病患者中的重量增加。在又一个例子中，可以使用如本文中描述的组合来制造药物，该药物用于预防2型糖尿病患者中的低血糖。可以如本文中描述的那样配制药物。例如,药物可以包含AVE0010或/和其药学可接受盐的胃肠外配制剂、基础胰岛素或/和其药学可接受盐的胃肠外配制剂、和任选的二甲双胍或/和其药学可接受盐的口服配制剂。
[0081]本发明通过以下实施例和图进一步例示。[0082]附图简述
[0083]图1:研究设计
[0084]图2:由于任何原因所致的治疗中断前的时间的Kaplan-Meier图-随机化群体
[0085]图3:从基线到直至第24周的访问和终点时的HbAle(%)的均值变化的图_mITT
[0086]图4:从基线到直到第24周的访问和终点时的平均7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG) (mmol/L)的均值变化的图_mITT群体
[0087]图5:从基线到直到第24周的访问和终点时的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
[0088]图6:从基线到直到第24周的访问和终点时的体重(kg)的均值变化的图-mITT群体
[0089]图7:从基线到直到第24周的访问和终点时的基础胰岛素剂量⑶的均值变化的图-mITT群体
[0090]图8:从基线到访问和终点时的HbAle(%)的均值变化的图-mITT群体
[0091]图9:从基线到访问和终点时的餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体[0092]图10:从基线到访问和终点时的平均7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG) (mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
[0093]图11:从基线到访问和终点时的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
[0094]图12:从基线到访问和终点时的体重(kg)的均值变化的图-mITT群体
[0095]图13:从基线到访问和终点时的基础胰岛素剂量(U)的均值变化的图-mITT群体
实施例
[0096]实施例涉及一项随机化的、双盲的、以安慰剂为对照的、2分支、平行组、多国研究，其在2型糖尿病患者中评估与安慰剂相比利西拉来作为与或不与二甲双胍组合的基础胰岛素的附加治疗的效力和安全性。
[0097]实施例涉及一项随机化的、双盲的、以安慰剂为对照的、2分支、平行组、多国研究，其在2型糖尿病患者中评估与安慰剂相比利西拉来作为与或不与二甲双胍组合的基础胰岛素的附加治疗的效力和安全性。每名患者的大致最小研究持续时间是79周(长达3周筛选+24周主要治疗+可变延长+3天随访)。在15个国家的111个中心进行研究。研究的主要目的是在24周时段里就HbAle降低(绝对变化)而言与安慰剂相比评估利西拉来对血糖控制的效力。
[0098]将总共496名患者随机化至两个治疗组之一(利西拉来组中329名和安慰剂组中167名)，并且将495名随机化患者暴露于调查产品(IP)。人口统计状况和基线特征在治疗组间总体是相似的。由于缺乏基线后效力数据，从用于效力分析的mITT群体排除4名患者(服用照利西拉来的2名和服用照安慰剂的2名)。在整个研究治疗期期间，115名(35.0%)用利西拉来治疗的患者过早中断IP，而52名(31.1%)用安慰剂治疗的患者中断IP。对于这两个治疗组，治疗中断的主要原因是“其它原因”(对于利西拉来为15.8%对对于安慰剂为13.2%)，接着是“不利事件”(对于利西拉来为11.2%对对于安慰剂为7.2%)。[0099]效力分析基于24周治疗:从基线至第24周的HbAle最小二乘方(LS)均值变化是-0.74% (对于利西拉来组)和-0.38% (对于安慰剂组)(相对于安慰剂的LS均值差=-0.36% ；p值=0.0002)。与安慰剂组中19名患者(12.0%)相比，利西拉来组中总共86名患者(28.3%)在第24周时实现HbAle〈7%，且与6名(3.8%)用安慰剂治疗的患者相比，44名(14.5%)用利西拉来治疗的患者具有 HbAlc ( 6.5%。使用 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)法的HbAle响应者分析(在第24周时HbAle < 6.5或〈7%)显示利西拉来组相对于安慰剂显著的治疗差异(分别为P值=0.0003和P值〈.0001)。
[0100]用利西拉来的治疗还改善餐后血糖控制，如通过餐后2小时血浆葡萄糖(PPG)和葡萄糖偏移评估的结果显示的。与安慰剂组相比，利西拉来组中展现测试餐后PPG的统计学显著改善，LS均值差为-3.81mmol/L (p值〈.0001)。此外，与安慰剂组相比，利西拉来治疗展现7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)概况平均值的统计学显著改善(LS均值差为-0.88mmol/L ；p值〈.0001)。对于空腹血浆葡萄糖，在治疗组间没有观察到统计学显著差异(相对于安慰剂的LS均值差=-0.08mmol/L ；p值=0.7579)。在不调节多重性(multiplicity)的情况中，与安慰剂组相比，用利西拉来治疗的患者显示体重的统计学显著降低(LS均值差是-1.28kg ;p值〈.0001)。总共30名患者(在安慰剂组中12名[7.3%]和在利西拉来组中18名[5.5%])接受挽救疗法。在实现更好的血糖控制的同时，与用安慰剂治疗的患者相比，用利西拉来治疗的患者还显示基础胰岛素日剂量的统计学显著降低(LS 均值差是-3.69U，P 值=0.0120)。
[0101]安全性分析基于整个研究处理:利西拉来是耐受良好的。具有治疗紧急不利事件(TEAE)的患者的比例在两个治疗组间总体是相当的(利西拉来组中的87.5%对安慰剂组中的85.6%)。利西拉来组中的两名患者和安慰剂组中的两名患者具有导致死亡的TEAE。具有严重TEAE的患者的数目是利西拉来组中的46名(14.0%)和安慰剂组中的17名(10.2%)。138名(42.1%)用利西拉来治疗的患者在治疗期期间具有方案中定义的症状性低血糖事件，而安慰剂组中的65名(38.9%)患者报告症状性低血糖。除低血糖外，最常报告的TEAE是恶心(29.3%)(对于利西拉来组 )和鼻咽炎(nasopharyngitis) (12.6%)(安慰剂组)。利西拉来组中的7名患者(2.1%)和安慰剂组中的I名患者(0.6%)经历按照方案定义的重度症状性低血糖。总共11名患者(8名[2.4%]用利西拉来治疗的患者和3名[1.8%]用安慰剂治疗的患者)报告11例TEAE，其由变应性反应评估委员会(ARAC)判定为变应性反应，并且这些事件中的3例(利西拉来组中的2例过敏性反应事件和安慰剂组中的I例血管性水肿)判定为可能与IP相关。I名用利西拉来治疗的患者报告胰腺炎事件，其经调查人员评估为复发性胰腺炎且与IP无关。
[0102]I 目的
[0103]1.1主要目的
[0104]本研究的主要目的是在24周的时段里就绝对HbA1。降低而言在用基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者中作为基础胰岛素的附加治疗与安慰剂相比评估利西拉来对血糖控制的效力。
[0105]1.2次要目的
[0106]本研究的次要目的是:
[0107]评估利西拉来对下列各项的影响:[0108].体重，
[0109].标准化膳食考验测试后餐后2小时血浆葡萄糖，
[0110].达到HbAle〈7%的患者的百分比，
[0111].达到HbAlc ≤ 6.5%的患者的百分比，
[0112].空腹血浆葡萄糖(FPG)，
[0113].7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)概况的变化，
[0114].基础胰岛素和总胰岛素剂量的变化。
[0115]评估利西拉来安全性和可耐受性。
[0116]评估利西拉来PK。
[0117]评估抗利西拉来抗体形成。
[0118]2试验设计
[0119]这是一项双盲的、随机化的、以安慰剂为对照的、2分支、平行组多国研究，其具有不平衡的2:1随机化比率。就活性和安慰剂治疗而言，研究是双盲的。研究药物体积(即，活性药物或匹配安慰剂的剂量)不是盲的。
[0120]通过糖基化血红蛋白Ale(HbAle)的筛选数值(<8%，≥8%)和筛选时二甲双胍使用(是，否)将患者分层。在筛选期后，经由交互式声音响应系统(interactive voice responsesystem, IVRS)将患者在中心以2:1比率随机化至利西拉来或安慰剂。
[0121]每名患者的大致最小研究持续时间是79周(长达3周筛选+24周主要双盲治疗+可变延长+3天随访)。完成24周主要双盲期的患者经历可变双盲延长期，其对于所有患者大致结束于最后一名随机化患者的第76周访问(V25)的安排日期。
[0122]过早中断IP的患者在研究中继续，直到研究完成的安排日期。依照研究规程对他们进行随访，如方案修改中规定的(除了 3天安全性治疗后随访、药动学评估、和膳食考验测试外)。
[0123]图1:研究设计
[0124]
【权利要求】
1.一种用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含:
(a)desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其药学可接受盐， (b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和 (C)任选地，二甲双胍或/和其药学可接受盐。
2.依照权利要求1的药物组合，其中要治疗的受试者是肥胖的。
3.依照权利要求1或2的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少30kg/m2的体重指数。
4.依照前述权利要求中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者是成年受试者。
5.依照权利要求1至4中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者没有接受抗糖尿病治疗。
6.前述权利要求中任一项的药物组合，其中在要治疗的受试者中，在开始治疗前至少I年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
7.前述权利要求中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有约7至约10%的HbAle值。
8.前述权利要求中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少8mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
9.前述权利要求中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血衆葡萄糖浓度。
10.前述权利要求中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度和进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
11.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
12.依照前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于以选自10 μ g至20 μ g范围的日剂量施用。
13.依照前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素是甘精胰岛素。
14.依照前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
15.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述二甲双胍或/和其药学可接受盐制备用于口服施用。
16.一种用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，其包括对有此需要的受试者施用权利要求1至15中任一项的组合。
17.权利要求16的方法，其中所述受试者是权利要求2至10中任一项中限定的受试者。
18.一种用于预防2型糖尿病患者中的低血糖的药物组合，所述组合包含:
(a)desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其药学可接受盐， (b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和 (C)任选地，二甲双胍或/和其药学可接受盐。
19.依照权利要求18的药物组合，其中要治疗的受试者是肥胖的。
20.依照权利要求18或19的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少30kg/m2的体重指数。
21.依照权利要求18至20中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者是成年受试者。
22.依照权利要求18至21中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者没有接受抗糖尿病治疗。
23.权利要求18至22中任一项的药物组合，其中在要治疗的受试者中，在开始治疗前至少I年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
24.权利要求18至23中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有约7至约10%的HbA1。值。
25.权利要求18至24中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少8mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
26.权利要求18至25中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血衆葡萄糖浓度。
27.权利要求18至26中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度和进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
28.权利要求18至27中·任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
29.依照权利要求18至28中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于以选自10 μ g至20 μ g范围的日剂量施用。
30.依照权利要求18至29中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素是甘精胰岛素。
31.依照权利要求18至30中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
32.权利要求18至31中任一项的药物组合，其中所述二甲双胍或/和其药学可接受盐制备用于口服施用。
33.一种用于预防2型糖尿病患者中的低血糖的方法，其包括对有此需要的受试者施用权利要求18至32中任一项的组合。
34.权利要求33的方法，其中所述受试者是权利要求19至27中任一项中限定的受试者。
35.一种用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和预防2型糖尿病患者中的重量增加的药物组合，所述组合包含: (a)desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其药学可接受盐， (b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和 (C)任选地，二甲双胍或/和其药学可接受盐。
36.依照权利要求35的药物组合，其中要治疗的受试者是肥胖的。
37.依照权利要求35或36的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少30kg/m2的体重指数。
38.依照权利要求35至37中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者是成年受试者。
39.依照权利要求35至38中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者没有接受抗糖尿病治疗。
40.权利要求35至39中任一项的药物组合，其中在要治疗的受试者中，在开始治疗前至少I年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
41.权利要求35至40中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有约7至约10%的HbA1。值。
42.权利要求35至41中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少8mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
43.权利要求35至42中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血衆葡萄糖浓度。
44.权利要求35至43中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度和进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
45.权利要求35至44中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
46.依照权利要求35至45中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于以选自10 μ g至20 μ g范围的日剂量施用。
47.依照权利要求35至46中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素是甘精胰岛素。`
48.依照权利要求35至47中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
49.权利要求35至48中任一项的药物组合，其中所述二甲双胍或/和其药学可接受盐制备用于口服施用。
50.一种用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和预防2型糖尿病患者中的重量增加的方法，其包括对有此需要的受试者施用权利要求35至49中任一项的组合。
51.权利要求50的方法，其中所述受试者是权利要求36至44中任一项中限定的受试者。
【文档编号】A61K38/28GK103717232SQ201280034316
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年5月11日 优先权日:2011年5月13日
【发明者】E.尼默勒, L.斯尔维斯特里, G.波卡, P.米奥塞克 申请人:赛诺菲-安万特德国有限公司