专利名称：：改进释放胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药的药用组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新组合物，具体来讲涉及一种改进释放的组合物及其在医学方面的应用，特别是将所述组合物用来治疗糖尿病、最好是II型糖尿病和与糖尿病相关的病症。α葡糖苷酶抑制剂抗高血糖剂(α葡糖苷酶抑制剂)和双胍抗高血糖剂(或双胍)一般用于治疗II型糖尿病。阿卡波糖、伏格列波(voglibose)、乙格列酯和米格列醇是α葡糖苷酶抑制剂的实例。1，1-二甲基双胍(或甲福明)是双胍的具体实例。胰岛素促分泌素是促使胰β细胞增加分泌胰岛素的化合物。磺酰脲类是众所周知的胰岛素促分泌素的实例。磺酰脲作为降血糖药物用于治疗II型糖尿病。磺酰脲的实例包括格列本脲(或格列本脲)、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。欧洲专利申请公布号0,306,228涉及公开具有抗高血糖活性和降血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物。EP0306228中公开的一种具体噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称为‘化合物(I)’)。WO94/05659公开了包括其实施例1中马来酸盐的化合物(I)的某些盐。化合物(I)是称为‘胰岛素致敏剂’的一类抗高血糖药物的实例。具体地说，化合物(I)是噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。欧洲专利申请公布号0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；国际专利申请公布号92/18501、93/02079、93/22445和美国专利号5104888以及5478852也公开了某些噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。一般认为具有胰岛素致敏剂活性的另一系列化合物是在国际专利申请公布号WO93/21166和WO94/01420中公开的化合物为代表的化合物。这些化合物本文称为‘无环胰岛素致敏剂’。无环胰岛素致敏剂的其它实例是在美国专利号5232945和国际专利申请公布号WO92/03425和WO91/19702中公开的那些化合物。其它胰岛素致敏剂的实例是在欧洲专利申请公布号0533933、日本专利申请公布号05271204和美国专利号5264451中公开的那些化合物。上述公布专利通过引用结合到本文中。目前有人指出，某些改进释放的药用组合物可每日单剂量给予化合物(I)和另一种抗糖尿病药例如α-葡糖苷酶抑制剂、双胍或胰岛素促分泌素，达到有利传递药物，以保持有效血糖控制，同时没有观察到副作用。因此这种改进释放被认为对传递与其它抗糖尿病药组合的胰岛素致敏剂特别有用，以治疗糖尿病、特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的病症。因此，本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物适合治疗哺乳动物例如人类糖尿病、特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的病症，所述组合物包含一种胰岛素致敏剂例如化合物(I)和另一种抗糖尿病药例如α-葡糖苷酶抑制剂、双胍或胰岛素促分泌素及其药学上可接受的载体，其中将所述组合物处理以提供改进释放胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药其中至少一种。另一方面，本发明提供一种改进释放的药用组合物，所述改进释放的药用组合物适合于治疗哺乳动物例如人类糖尿病，特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的病症，所述组合物包含一种胰岛素致敏剂例如化合物(I)和另一种抗糖尿病药例如α-葡糖苷酶抑制剂、双胍或胰岛素促分泌素及其药学上可接受的载体，其中将所述载体处理以提供改进释放胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药其中至少一种。适当地既改进胰岛素致敏剂又改进另一抗糖尿病药的释放。然而，设计仅改进胰岛素致敏剂的释放。也设计仅改进另一抗糖尿病药的释放。当然，其余活性剂不进行改进释放。所述改进释放适当为延迟释放、脉冲释放或缓慢释放。一方面，所述改进释放为延迟释放。常规利用抗胃液制剂例如肠溶制剂例如用抗胃液聚合物(例如EudragitL100-55)包衣的片剂达到延迟释放。其它抗胃液聚合物包括甲基丙烯酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，特别是Aquateric、Sureteric、HPMCP-HP-55S。所述肠溶包衣片可以是单层片剂或多层片剂，其中单层片剂在压成片剂形式之前，将所有活性剂混合；而多层片剂例如两层、三层片剂，在多层片剂中每种活性剂存在于压成片剂形式的独离层。可以按需要处理所述独立片层(discretetablelayers)以达到改进释放或不改进释放各种活性剂。再一方面，所述改进释放为缓慢释放，例如在长达26小时、通常范围为4-24小时，有效释放活性剂。一般利用通常为片形的缓释骨架提供缓慢释放，所述缓释性骨架制剂例如崩解性骨架、非崩解性骨架或蚀性骨架。适当地利用非崩解性骨架片制剂，例如将EudragitRS掺入到片剂中获得缓慢释放。将甲基丙烯酸酯、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、特别是EudragitL和RL、Carbopol971P、HPMCP-HP-55S掺入到片剂中，提供另一种非崩解性骨架片制剂。还利用崩解性骨架片制剂，例如将甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、特别是EudragitL、甲基纤维素K4M掺入到片剂中获得缓慢释放。也可以利用半透膜包衣片，例如将甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、醋酸纤维素、特别是EudragitRS、Surelease涂敷于片剂获得缓慢释放。也可以利用多层片剂实现缓慢释放，其中将每种有效成分配制在一起或配制成一个独立层例如骨架片，而其它层进一步控制缓释两种活性剂之一或者两种活性剂。再一方面，所述改进释放为脉冲释放，例如每24小时提供活性剂的脉冲释放多达4次，例如2次。一种脉冲释放是活性剂的没有改进释放与延迟释放的组合。合适的改进释放包括控释。本发明组合物也设计为各活性剂的脉冲释放、延迟释放和/或缓慢释放的组合，因此使得能够例如在不同时间释放所述药物。例如当所述组合物包含胰岛素致敏剂和双胍例如二甲双胍时，则可以将所述组合物处理以释放二甲双胍过夜。一种合适的α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖。其它合适的α-葡糖苷酶抑制剂是乙格列酯和米格列醇。更合适的α-葡糖苷酶抑制剂是伏格列波糖。合适的双胍包括二甲双胍、丁福明或降糖灵，特别是二甲双胍。合适的胰岛素促分泌素包括磺酰脲类。合适的磺酰脲包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。磺酰脲还包括醋磺已脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲(glisentide)、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列环脲。磺酰脲也包括格列戊脲。更合适的胰岛素促分泌素还包括瑞格列奈(repaglinide)。再一种胰岛素促分泌素为hateglinide。一种优选的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂是化合物(I)。其它合适的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮(troglitazone))、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。一种特别的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。一种特别的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)。胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药例如α-葡糖苷酶抑制剂、双胍或胰岛素促分泌素的合适剂量，最好是单位剂量，包括所述这些化合物的已知允许剂量或以参考下书指出的允许剂量英国药典和美国药典、Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.)、MartindaleTheExtraPharmacopoeia(London，ThePharmaceuticalPress)(例如参见第31版第341页和其中引用的页数)或以上提及的专利公告。任何给定组合物中的每种具体活性剂的剂量，可以按照需要在所述化合物公认的剂量方案要求的已知剂量范围内变化。也可以按照需要改变各活性剂的剂量以考虑并用本文所述药物的有利作用。在一个具体方面，所述组合物包含2-12mg化合物(I)。所述组合物适当地包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg化合物(I)。所述组合物特别包含2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。所述组合物特别包含2-4mg化合物(I)。所述组合物特别包含4-8mg化合物(I)。所述组合物特别包含8-12mg化合物(I)。所述组合物最好包含2mg化合物(I)。所述组合物最好包含4mg化合物(I)。所述组合物最好包含8mg化合物(I)。其它胰岛素致敏剂的合适单位剂量包括100-800mg曲格列酮，例如200、400、600或800mg曲格列酮，或5-50mg吡格列酮，包括10-40mg吡格列酮例如20、30或40mg并且也包括15、30和45mg吡格列酮。如上所述，包括α-葡糖苷酶抑制剂、双胍和胰岛素促分泌素的其它抗糖尿病药的单位剂量包括见于本文提及的参考书的那些单位剂量，并包括下文陈述的剂量。关于α-葡糖苷酶抑制剂，阿卡波糖的合适剂量范围是25-600mg，包括50-600mg，例如100mg或200mg。关于双胍，二甲双胍的合适剂量为100-3000mg，例如250mg、500mg、850mg或1000mg。关于胰岛素促分泌素，格列本脲的合适剂量范围是2.5-20mg，例如10mg或20mg；格列吡嗪的合适剂量范围是2.5-40mg；格列齐特的合适剂量范围是40-320mg；妥拉磺脲的合适剂量范围是100-1000mg；甲苯磺丁脲的合适剂量范围是1000-3000mg；氯磺丙脲的合适剂量范围是100-500mg；而格列喹酮的合适剂量范围是15-180mg。此外，格列美脲合适的量是1-6mg，而格列戊脲合适的量是2.5-20mg。瑞格列奈的合适剂量范围是0.5-20mg，例如16mg。此外，nateglinide合适的量是90-360mg，例如270mg。本文所述化合物，特别是噻唑烷二酮例如化合物(I)，可以以几种互变异构形式的其中一种存在，本发明包括所述化合物的所有互变异构形式，它们为单独的互变异构形式或其混合物。本文所述化合物可以含有一个或多个手性碳原子，因此可以以两种或多种立体异构形式存在，本发明包括所述化合物的所有立体异构形式，它们为单独的异构体或者异构体的混合物，包括外消旋物。不用说所述胰岛素致敏剂，例如化合物(I)和另一抗糖尿病药属于药学上可接受的形式，包括药学上可接受的衍生物例如根据所选择的相关药物活性剂的情况为其药学上可接的盐、酯和溶剂化物。在本文中的某些情况下，抗糖尿病药的所用名称可能与相关活性剂的具体药用形式相关不用说本发明包括所述活性剂自身的所有药学上可接受的形式。所述胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药的合适的药学上可接的形式取决于所用的具体药物，但包括具体所选择的药物的已知药学上可接受的形式。在标准参考书例如英国药典和美国药典、Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.)、MartindaleTheExtraPharmacopoeia(London，ThePharmaceuticalPress)(例如参见第31版第341页和其中引用的页数)或以上提及的专利公告中找到或涉及这类衍生物。例如二甲双胍的具体形式是二甲双胍盐酸盐，瑞格列奈的具体形式是苯甲酸盐形式，而甲苯磺丁脲的具体形式是钠盐形式。化合物(I)的合适的药学上可接的形式包括描述于EP0306228和WO94/05659中的那些形式，特别是药学上可接受的盐形式或溶剂化形式。化合物(I)优选的药学上可接的盐形式是马来酸盐。化合物(I)优选的药学上可接的溶剂化形式是水合物。吡格列酮的优选形式为盐酸盐。按照已知方法，制备精选的胰岛素致敏剂或α-葡糖苷酶抑制剂抗高血糖药，所述已知方法在标准参考书例如英国药典和美国药典、Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.)、MartindaleTheExtraPharmacopoeia(London，ThePharmaceuticalPress)(例如参见第31版第341页和其中引用的页数)或以上提及的专利公告中找到或提及。采用已知方法，例如描述于EP0306228和WO94/05659的那些方法，可以制备化合物(I)、或其药学上可接的盐、或其药学上可接受的溶剂化物。EP0306228和WO94/05659的公开内容通过引用结合到本文中。本文使用的术语“与糖尿病有关的病症”包括那些与糖尿病前状态有关的病症、与糖尿病本身有关的病症和与糖尿病有关的并发症。本文使用的术语“与糖尿病前状态有关的病症”包括病症例如包括先天性胰岛素抵抗在内的胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常和高胰岛素血症。本文使用的术语“与糖尿病本身有关的病症”包括高血糖症、包括获得性胰岛素抵抗在内的胰岛素抵抗和肥胖症。与糖尿病本身有关的其它病症包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉硬化和与胰岛素抵抗有关的病症。与胰岛素抵抗有关的病症包括多囊性卵巢综合征和类固醇引发的胰岛素抵抗和妊娠糖尿病。“与糖尿病有关的并发症”包括肾脏疾病、尤其是与II型糖尿病有关的肾脏疾病、神经病变和视网膜病变。与II型糖尿病有关的肾脏疾病包括肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化和晚期肾疾病。本文使用的术语‘药学上可接受的’包括人类和兽医用途例如术语‘药学上可接受的’包括兽医学上可接受的化合物。为了避免产生歧义，除非另有说明，否则当本文涉及标示量时，包括mg量的药学上可接受的形式的所述活性化合物例如化合物(I)，所涉及的标示量根据所述活性化合物自身标示的例如2mg化合物(I)的马来酸盐形式是指提供2mg的化合物(I)的马来酸盐的量。糖尿病最好是II型糖尿病。采用常规方法，例如经测量血糖控制的常用指标例如空腹血糖或糖基化血红蛋白(HbAlc)的，可以鉴定血糖控制情况。采用标准方法学，例如描述于TuescherA，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390以及FrankP.，‘MonitoringtheDiabeticPatentwithGlycosolatedHemoglobinMeasurements’，ClinicalProducts1988中的那些方法学，测定这类指标。在一个优选方面，按照本发明疗法使用时，则各所述活性剂的剂量水平比血糖控制纯相加效应需要的剂量低。也指出，相对于没有改进释放的各药物而言，本发明疗法将改善高级糖基化终产物(AGE)、leptin和血清脂，血清脂包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇的水平，包括改善它们的比例，特别是在血清脂，包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇方面的改善，包括改善它们的比例。通常，所述组合物适合于口服给药。然而，它们也适合于其它给药模式，例如胃肠外给药、舌下给药或经皮给药。再一方面，本发明也提供制备药用组合物的方法，所述组合物适用于治疗哺乳动物例如人类糖尿病，特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的病症，所述组合物包含胰岛素致敏剂，例如化合物(I)和另一种抗糖尿病药，例如α-葡糖苷酶抑制剂、双胍或胰岛素促分泌素及其药学上可接受的载体，所述方法包括配制胰岛素致敏剂、所述另一抗糖尿病药和药学上可接受的载体，以便能够改进释放胰岛素致敏剂和所述另一抗糖尿病药中的至少一种。再一方面，本发明提供制备改进释放的药用组合物的方法，所述组合物适用于治疗哺乳动物例如人类糖尿病，特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的病症，所述组合物包含胰岛素致敏剂，例如化合物(I)和另一种抗糖尿病药，例如α-葡糖苷酶抑制剂、双胍或胰岛素促分泌素及其药学上可接受的载体，所述方法包括配制胰岛素致敏剂、所述另一抗糖尿病药和药学上可接受的载体，以便能够改进释放胰岛素致敏剂和所述另一抗糖尿病药中的至少一种。根据所需的合适方法，例如公开于SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems，JoeRRobinson主编，第7卷，由MarcelDekker出版，题目为DrugsandthePhannaceuticalSciences；控释药物传递(ControlledDrugDelivery)，第二版，由JoeRobinson和VinceLee，MarcelDekker编著，1987和‘DrugDeliverytotheGastrointestinalTract’，编者JGHardy，SS.Davis和CGWilson；还可参考参考书例如英国药典和美国药典、Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.)、MartindaleTheExtraPharmacopoeia(London，ThePharmaceuticalPress)(例如参见第31版第341页和其中引用的页数)和Harry’sCosmeticology(LeonardHillBooks)的那些方法，配制所述组合物以提供改进释放的活性剂。最好是，所述组合物属于单位剂型。用于口服给药的单位剂型可以为片剂或胶囊剂形式，而且必要时可以含有常规赋形剂例如粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和润湿剂。粘合剂的实例包括金合欢胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、dextrates、糊精、葡萄糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆、西黄蓍胶。填充剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、可压缩性糖、特细精糖粉、dextrates、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、甘油棕榈酸硬脂酸酯、甘氨酸、氢化植物油-1型、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预胶凝化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、三代磷酸钙、木糖醇。润滑剂的实例包括硬脂酸钙、一硬脂酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、硬脂酸锌。助流剂的实例包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅、滑石粉。崩解剂的实例包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳胶、硅酸铝镁、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、polacrilinpotassium、预胶凝化淀粉、藻酸钠、十二烷基硫酸钠、淀粉羟基乙酸钠。药学上可接受的润湿剂的实例是十二烷基硫酸钠。根据需要，经混合、填充或制片的常规方法，可以制备固体口服组合物。重复混合操作可以用来使所述活性剂在采用大量填充剂的所述组合物中均匀分布。当然，这样的操作是本领域的常规方法。按照标准药学操作中熟知的方法，将所述片剂包衣。必要时，组合物可以为附有书写或印刷使用说明书的包装形式。预期上述剂量范围内的本发明组合物无毒性副作用。包含胰岛素致敏剂和双胍的实施例实施例1，延迟释放组合物经用EudragitL100-55(抗胃液的聚合物)包衣包含4mg或8mg纯游离碱(pfb)的化合物(I)和500mg、或最好是1000mg或1500mg二甲双胍盐酸盐的单层或双层片，达到延迟释放。肠溶衣包含％w/wEudragitL30D-55(30％水分散体)76.8柠檬酸三乙酯7.7滑石粉Alphafil50015.5实施例2，利用半透膜的缓慢释放半透膜包含％w/wEudragitRS30D(30％水分散体)90柠檬酸三乙酯1滑石粉9该膜适应于单层或双层片，所述片剂每片包含4mg或8mg化合物(I)和500mg、或最好是1000mg或1500mg二甲双胍盐酸盐。实施例3，利用非崩解性骨架片的缓慢释放将以下混合物压片制成骨架片，如(a)单层片剂mg/片化合物(I)4(pfb)二甲双胍盐酸盐500EudragitL100-55150乳糖一水合物50EudragitRS粉至1000(b)提供缓释化合物(I)和立即释放(即没有改进的)二甲双胍盐酸盐的双层片剂A层mg/片化合物(I)4(pfb)EudragitL100-55150乳糖一水合物50EudragitRS粉至500B层mg/片二甲双胍盐酸盐500聚乙烯吡咯烷酮15硬脂酸镁至520实施例4，利用混合的Eudragit骨架片的缓慢释放将以下混合物压片制成骨架片，如(a)单层片剂mg/片化合物(I)4(pfb)二甲双胍盐酸盐500EudragitL100-5574EudragitRS粉18.5胶体二氧化硅2.6硬脂酸镁3.25乳糖一水合物至650(b)三层片剂A层mg/片化合物(I)4(pfb)EudragitL100-5574EudragitRS粉18.5胶体二氧化硅0.6硬脂酸镁1.5乳糖一水合物至150B层mg/片二甲双胍盐酸盐250EudragitL100-5574EudragitRS粉至345C层mg/片二甲双胍盐酸盐250聚乙烯吡咯烷酮7.5硬脂酸镁至260实施例5，利用崩解性骨架片的缓慢释放将以下混合物压片制片为单层片剂，从而制成骨架片mg/片化合物(I)4(pfb)二甲双胍盐酸盐500EudragitL100-5574甲基纤维素K4M18.5胶体二氧化硅2.6硬脂酸镁3.25乳糖一水合物至650实施例6，利用混合的Carbopol骨架片的缓慢释放将以下混合物压片制片为单层片剂或双层片剂，从而制成骨架片mg/片化合物(I)4(pfb)二甲双胍盐酸盐500无水磷酸氢钙35.7Carbopol971P22.5Carbopol974P7.5滑石粉0.75乳糖一水合物至650实施例7，延迟释放组合物用以下混合物制成含有多小药丸核的胶囊剂mg/胶囊化合物(I)4(pfb)二甲双胍盐酸盐500微晶纤维素至650经用如实施例1中的EudragitL100-55(抗胃液聚合物)包衣小药丸核，可以达到延迟释放。包含胰岛素致敏剂和胰岛素促分泌素的实施例实施例1，延迟释放组合物经用EudragitL100-55(抗胃液的聚合物)包衣包含4mg或8mg纯游离碱(pfb)的化合物(I)和2.5mg、10mg或20mg格列本脲的单层或双层片剂，可以达到延迟释放。肠溶衣包含％w/wEudragitL30D-55(30％水分散体)76.8柠檬酸三乙酯7.7滑石粉Alphafil50015.5实施例2，利用骨架片(单层)的缓慢释放经将以下混合物压片为单层片剂，从而制成骨架片mg/片化合物(I)8(pfb)格列本脲10EudragitL100-55150乳糖一水合物50EudragitRS粉至500实施例3，利用骨架片(双层)的缓慢释放和没有改进的释放将以下混合物压片为双层片剂制成骨架片，以提供缓慢释放化合物I和立即释放(即没有改进的)格列本脲，从而制得骨架片A层mg/片化合物(I)8(pfb)EudragitL100-55150乳糖一水合物50EudragitRS粉至500B层mg/片格列本脲10聚乙烯吡咯烷酮12.5淀粉羟基乙酸钠10乳糖一水合物至250实施例4，利用半透膜的缓慢释放半透膜包含％w/wEudragitRS30D(30％水分散体)90柠檬酸三乙酯1滑石粉9该膜适用于单层或多层片剂，所述片剂每片包含4mg或8mg化合物(I)(pfb)和2.5mg、10mg(优选)或20mg格列本脲。实施例5，利用混合的Eudragit骨架片的缓慢释放将以下混合物压片制成骨架片，如(a)单层片剂mg/片化合物(I)8(pfb)格列本脲10EudragitL100-5574EudragitRS粉18.5胶体二氧化硅0.6硬脂酸镁1.5乳糖一水合物至150(b)双层片剂A层mg/片化合物(I)8(pfb)EudragitL100-5574EudragitRS粉18.5胶体二氧化硅0.6硬脂酸镁1.5乳糖一水合物至150B层mg/片格列本脲10EudragitL100-5574EudragitRS粉18.5胶体二氧化硅0.6硬脂酸镁1.5乳糖一水合物至150实施例6，利用混合的Carbopol骨架片的缓慢释放将以下混合物压片为单层或双层片剂制成骨架片mg/片化合物(I)8(pfb)格列本脲10无水磷酸氢钙35.7Carbopol971P22.5Carbopol974P7.5滑石粉0.75乳糖一水合物至150实施例7，延迟释放组合物用以下混合物制成含多小药丸核的胶囊剂mg/胶囊化合物(I)8(pfb)格列本脲10微晶纤维素133.5乳糖一水合物至267经用如实施例1中的EudragitL100-55(抗胃液聚合物)包衣小药丸核心，可以获得延迟释放。包含胰岛素致敏剂和α-葡糖苷酶抑制剂的实施例实施例1，延迟释放组合物经用EudragitL100-55(抗胃液的聚合物)包衣包含4mg或8mg化合物(I)作为纯游离碱(pfb)和100mg阿卡波糖的单层或双层片剂，可以获得延迟释放。肠溶衣包含％w/wEudragitL30D-55(30％水分散体)76.8柠檬酸三乙酯7.7滑石粉Alphafil50015.5实施例2，利用骨架片的缓慢释放将以下混合物压片制成骨架片，如(a)单层片剂mg/片化合物(I)8(pfb)阿卡波糖100EudragitL100-55150乳糖一水合物50EudragitRS粉至600(b)提供缓释化合物(I)和没有改进的释放(即立即释放)阿卡波糖的双层片剂A层mg/片化合物(I)8(pfb)EudragitL100-55150乳糖一水合物50EudragitRS粉至500B层mg/片阿卡波糖100微晶纤维素134淀粉12.5胶体二氧化硅1.25硬脂酸镁至250实施例3，利用半透膜的缓慢释放半透膜包含％w/wEudragitRS30D(30％水分散体)90柠檬酸三乙酯1滑石粉9该膜适用于单层或多层片剂，所述片剂每片包含4mg或8mg化合物(I)(pfb)和100mg阿卡波糖。实施例4，利用混合的Eudragit骨架片的缓慢释放将以下混合物压片制成骨架片，如(a)单层片剂mg/片化合物(I)8(pfb)阿卡波糖100EudragitL100-5574EudragitRS粉18.5胶体二氧化硅1硬脂酸镁2.5乳糖一水合物至250(b)双层片剂A层mg/片化合物(I)8(pfb)EudragitL100-5574EudragitRS粉18.5胶体二氧化硅0.6硬脂酸镁1.5乳糖一水合物至150B层mg/片阿卡波糖100EudragitL100-5574EudragitRS粉18.5胶体二氧化硅0.6硬脂酸镁1.5乳糖一水合物至250实施例5，利用崩解性骨架片的缓慢释放将以下混合物压片为单层片剂制成骨架片mg/片化合物(I)8(pfb)阿卡波糖100EudragitL100-5574甲基纤维素K4M18.5胶体二氧化硅1硬脂酸镁2.5乳糖一水合物至250实施例6，利用混合的Carbopol骨架片的缓慢释放将以下混合物压片为单层或双层片剂，制得骨架片mg/片化合物(I)8(pfb)阿卡波糖100无水磷酸氢钙35.7Carbopol971P22.5Carbopol974P7.5滑石粉0.75乳糖一水合物至250实施例7，延迟释放组合物用以下混合物制成含有多小药丸核的胶囊剂mg/胶囊化合物(I)8(pfb)阿卡波糖100微晶纤维素133.5乳糖一水合物至267经用如实施例1中的EudragitL100-55(抗胃液聚合物)包衣小药丸核，可以达到延迟释放。权利要求1.一种药用组合物，所述组合物包含一种胰岛素致敏剂和另一种抗糖尿病药以及其药学上可接受的载体，其中将所述组合物处理以提供改进释放胰岛素致敏剂和所述另一抗糖尿病药中的至少一种。2.一种改进释放的药用组合物，所述组合物包含一种胰岛素致敏剂例如化合物(I)和另一种抗糖尿病药以及其药学上可接受的载体，其中将所述载体处理以提供改进释放胰岛素致敏剂和所述另一抗糖尿病药中的至少一种。3.按照权利要求1或权利要求2的组合物，其中既改进释放胰岛素致敏剂又改进释放所述另一抗糖尿病药。4.按照权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述改进释放为延迟释放。5.按照权利要求4的组合物，其中所述组合物属于肠溶片剂型。6.按照权利要求5的组合物，其中所述肠溶包衣片为单层片剂。7.按照权利要求7的组合物，其中所述肠溶包衣片为多层片剂。8.按照权利要求5-7中任一项的组合物，其中所述片剂用抗胃液的聚合物包衣。9.按照权利要求8的组合物，其中所述抗胃液聚合物选自下列物质EudragitL100-55、甲基丙烯酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，特别是Aquateric、Sureteric和HPMCP-HP-55S。10.按照权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述改进释放为缓慢释放。11.按照权利要求1-3中任一项的组合物，其中由选自崩解性骨架、非崩解性骨架和蚀性骨架的缓释性骨架提供所述缓慢释放。13.按照权利要求11的组合物，其中将EudragitRS、甲基丙烯酸酯、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、Carbopol971P或HPMCP-HP-55S掺入所述骨架中，提供所述非崩解性骨架片制剂。14.按照权利要求11的组合物，其中将甲基丙烯酸酯、甲基纤维素和甲基纤维素K4M掺入所述骨架中，提供所述崩解性骨架片制剂。15.按照权利要求1-14中任一项的组合物，其中所述胰岛素致敏剂是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)或(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；或它们的衍生物。16.按照权利要求1-15中任一项的组合物，其中所述α-葡糖苷酶抑制剂是阿卡波糖、乙格列酯、米格列醇或伏格列波糖。17.按照权利要求1-15中任一项的组合物，其中所述双胍是二甲双胍、丁福明或降糖灵。18.按照权利要求1-15中任一项的组合物，其中所述胰岛素促分泌素是选自一种以下的磺酰脲格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列环脲、格列戊脲。19.按照权利要求1-15中任一项的组合物，其中所述胰岛素促分泌素是瑞格列奈或nateglinide。全文摘要一种药用组合物,该组合物包含:一种胰岛素致敏剂和另一种抗糖尿病药及其药学上可接受的载体,其中将所述组合物处理以达到改进释放胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药至少其中一种,以及这种组合物在医药方面的用途。文档编号A61K31/155GK1348369SQ99815479公开日2002年5月8日申请日期1999年11月8日优先权日1998年11月12日发明者K·路易斯,N·J·利利奥特,D·C·麦肯兹,V·雷申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司