专利名称：竹桃霉素类的新衍生物的制作方法
1)技术领域A61K 31/70，CO7H 17/082)技术问题本发明涉及来自大环内酯物抗生素竹桃霉素类的新化合物、用于其制备的中间体、其制备的方法以及其与无机或有机酸形成的可药用加成盐。
3)现有技术竹桃霉素是一种大环内酯抗生素(美国专利2,757,123)，具有与红霉素A相似的活性谱。竹桃霉素结构的特征是一个14元内酯环，C-9位带有一个酮基，C-5位为糖德糖胺(desosamin)，C-3位为齐墩果糖，以及还有三个OH基团。它与其它多氧大环内酯的区别在于C-8原子上连接了一个外环(exocyclic)环氧环。较早的研究(JACS 82，3225-3227，1960；JOC 51，5397-5400，1986)显示其在酸性和碱性环境中具有异常的敏感性。在酸性介质中C-8环氧化物被打开、齐墩果糖被切割并出现苷元(aglycone)环的收缩。碱作用使H-10和OH-11发生脱水反应，产生C-10/C-11双键，形成脱水竹桃霉素。所有这些转换均导致抗生素作用的丧失。
已知在红霉素A中OH基团参与的相似转换可以成功地被它的0-甲基化所抑制(Watanabe Y.等，美国专利4,331,803，5/1982)。通过红霉素A与苯甲氧基羰基氯反应、之后对获得的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)衍生物进行甲基化、消除保护基团并进行N-甲基化，除6-0-甲基红霉素(克拉霉素)之外还获得相当大量的11-0-甲基红霉素和多取代类似物(Morimo S.等，抗生素杂志(J.Antibiotics)1984，37，187)。克拉霉素在酸性介质中显著地比红霉素A稳定，并显示出增强的体外抗革兰氏阳性菌株活性(Kirst H.A.等，抗微生物剂和化学疗法(Antimicrobial Agents and Chemother.)，1989，1419)。同样地，还合成了阿奇霉素的一系列O-甲基衍生物(KobrehelG等，美国专利5,250,518，5/1993)。
我们试图通过C-1羟基的O-甲基化、逆羟醛碎裂(retroaldolfragmentation)、脱水和异构化，抑制无活性的脱水竹桃霉素的形成，结果导致至今仍未被公开的一系列线性和环状竹桃霉素衍生物，它们可用作具有潜在生物学作用的嵌合竹桃霉素的中间体。
这些衍生物的合成涉及竹桃霉素与苯甲氧基羰基氯反应以获得2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-竹桃霉素、在有氢化钠的情况下与甲基碘反应、消除2’和3’位的保护基团以及还原’-N-甲基化。
根据本发明的竹桃霉素衍生物和它们与无机或有机酸形成的可药用加成盐、以及用于其制备的方法和中间体在现有技术中从没有被公开过。
4)本发明和实施例的描述按如下方法获得具有结构通式(I)的竹挑霉素新衍生物，
其中R1单独是指-CH2CH3基团或式(II)片段，和R2一起是式(III)片段，或者是和R4一起是式(IV)片段或式(V)片段； R2和R3一起是酮，或者和R1一起是式(III)片段；R3单独是指OH基团，或者和R2一起是酮；R4单独是指甲基，或者和R1一起是式(IV)片段或式(V)片段；R5单独是指氢或苯甲氧基羰基；R6单独是指氢、甲基或苯甲氧基羰基。步骤1 在存在碱优选碳酸氢钠的条件下，于对反应惰性的溶剂优选苯或甲苯中，使具有式(VI)的竹桃霉素与苯甲氧基羰基氯反应，获得具有通式(I)的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素，其中R1和R4一起是式(IV)片段，R2和R3一起是酮，R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。步骤2在-15℃至室温的温度下，优选0-5℃，在适合的非质子溶剂(aprotic solvent)或溶剂混合物优选DMSO-THF＝1∶1中，，使步骤1获得的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脱甲基-竹桃霉素与1.3-3.25当量的相应甲基化剂，优选甲基碘，以及1.1-3.27当量的相应碱，优选氢化钠反应，然后用甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1的系统在硅胶柱上分离，获得具有通式(I)的化合物2A，其中R1单独是-CH2CH3基团，R2和R3一起是酮，R4是甲基，R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，具有通式(I)的化合物2B，其中R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，和具有通式(I)的化合物2C，其中R1单独是式(II)片段，R2和R3一起是酮，R4是甲基，R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
色谱分析上均质的产物的相对比例取决于反应物的等摩尔比。步骤3为了去除2’和3’位的保护性苯甲氧基羰基，根据E.H.Flynn等的方法(美国化学学会杂志(Journal of American ChemicalSociety))，77，3104，1950)，分别把步骤2获得的每种竹桃霉素衍生物进行氢解反应。在低级醇溶液优选乙醇中，存在NaOAc/HOAc缓冲液(pH5)时，使用催化剂如钯黑或碳载钯，在105Pa的氢压下于室温进行氢解，分别地，对于2A，获得具有通式(I)的化合物3A，其中R1-R4具有在化合物2A中给出的相同含义，R5和R6相同，均为氢，和对于2B，获得具有通式(I)的化合物3B，其中R1-R4具有在化合物2B中给出的相同含义，R5和R6相同，均为氢，和对于2C，获得具有通式(I)的化合物3C，其中R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基团，R4是甲基，R5和R6相同，均为氢。步骤4在存在1-4.2当量的甲酸(98-100％)或其它氢源时，在对于该反应而言惰性的溶剂如卤代烃、低级醇或低级酮，优选氯仿中，在该反应混合物的回流温度下，用1-6.2当量甲醛(36％)对步骤3获得的竹桃霉素每种3’-N-脱甲基衍生物进行3’位的还原N-甲基化，结果分别获得如下化合物对于3A，获得具有通式(I)的化合物4A，其中R1-R4具有在化合物2A中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基，和对于3B，获得具有通式(I)的化合物4B，其中R1-R4具有在化合物2B中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基，和对于3C，获得具有通式(I)的化合物4C，其中R1-R4具有在化合物3C中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基。
为了包括所有的可能立体构型即差向立体异构体，本文显示了不带有化学键空间取向的式(II)、(III)和(V)片段，用以定义化学键取向的所有组合。
可药用加成盐(addition salts)也是本发明的一个目标，其可以通过在对反应惰性的溶剂中将具有通式(I)的竹桃霉素新衍生物与至少等摩尔量的如下相应无机或有机酸反应获得盐酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、月桂基磺酸等。加成盐可以通过过滤(如果加成盐在对反应惰性的溶剂中是不溶性的)、利用非溶剂进行沉淀、或溶剂蒸发、更为通常地通过冻干程序来分离。
用于制备竹桃霉素新衍生物的方法通过如下非限制性实施例来说明。
权利要求
1.具有如下通式(I)的化合物以及它们与无机或有机酸形成的可药用加成盐， 其中R1单独是指-CH2CH3基团或式(II)片段，和R2一起是式(III)片段，或者和R4一起是式(IV)片段或式(V)片段， R2和R3一起是酮，或者和R1一起是式(III)片段，R3单独是指OH基团，或者和R2一起是酮，R4单独是指甲基，或者和R1一起是式(IV)片段或式(V)片段，R5单独是指氢或苯甲氧基羰基，R6单独是指氢、甲基或苯甲氧基羰基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(IV)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是-CH2CH3基团，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是式(II)片段，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是-CH2CH3基团，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均为氢。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均为氢。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基团，R4是甲基，且R5和R6相同，均为氢。
9.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是-CH2CH3基团，R2和R3一起是酮，R4和R6相同，均为甲基，且R5是氢。
10.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，R5是氢，且R6是甲基。
11.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基团，R4和R6相同，均为甲基，且R5是氢。
12.制备具有如下通式(I)的化合物以及它们与无机或有机酸形成的可药用加成盐的方法， 其中R1单独是指-CH2CH3基团或式(II)片段，和R2一起是式(III)片段，或者和R4一起是式(IV)片段或式(V)片段， R2和R3一起是酮，或者和R1一起是式(III)片段，R3单独是指OH基团，或者和R2一起是酮，R4单独是指甲基，或者和R1一起是式(IV)片段或式(V)片段，R5单独是指氢或苯甲氧基羰基，R6单独是指氢、甲基或苯甲氧基羰基，该方法的特征在于，在存在碱优选碳酸氢钠的条件下，于对反应惰性的溶剂优选苯或甲苯中，使具有式(VI)的竹桃霉素 与苯甲氧基羰基氯反应，获得具有通式(I)的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-N-脱甲基-竹桃霉素，其中R1和R4一起是式(IV)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，然后，在-15℃至室温的温度下，优选0-5℃，在适合的非质子溶剂或溶剂混合物优选DMSO-THF＝1∶1中，存在相应碱优选氢化钠时，将以上获得的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-N-脱甲基-竹桃霉素与相应甲基化剂优选甲基碘反应，并在甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1的系统中在硅胶柱上分离，获得具有通式(I)的色谱分析上均质的化合物2A，其中R1是-CH2CH3基团，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，具有通式(I)的化合物2B，其中R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，和具有通式(I)的化合物2C，其中R1是式(II)片段，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均为苯甲氧基羰基，分别把它们在低级醇溶液优选乙醇中，在存在NaOAc/HOAc缓冲液(pH5)以及催化剂如钯黑或碳载钯时，在105Pa的氢气压力下于室温进行氢解反应，分别获得，对于2A，具有通式(I)的化合物3A，其中R1-R4具有在化合物2A中给出的相同含义，且R5和R6相同，均为氢，和对于2B，具有通式(I)的化合物3B，其中R1-R4具有在化合物2B中给出的相同含义，且R5和R6相同，均为氢，和对于2C，具有通式(I)的化合物3C，其中R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基团，R4是甲基，且R5和R6相同，均为氢，分别将这些化合物的每一种，在存在1-4.2当量的甲酸(98-100％)或其它氢源时，在对于反应惰性的溶剂如卤代烃、低级醇或低级酮优选氯仿中，在反应混合物的回流温度下，用1-6.2当量的甲醛(36％)进行3’位的还原N-甲基化，分别获得，对于3A，具有通式(I)的化合物4A，其中R1-R4具有在化合物2A中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基，和对于3B，具有通式(I)的化合物4B，其中R1-R4具有在化合物2B中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基，和对于3C，具有通式(I)的化合物4C，其中R1-R4具有在化合物3C中给出的相同含义，R5是氢，R6是甲基，然后任选地将这些化合物与无机或有机酸反应，获得它们的可药用加成盐。
全文摘要
本发明涉及来自具有通式(Ⅰ)的大环内酯物抗生素竹桃霉素类的新化合物,其中R
文档编号A61P31/04GK1332746SQ99815303
公开日2002年1月23日 申请日期1999年12月29日 优先权日1998年12月30日
发明者G·布瑞克, G·拉扎瑞弗斯克, G·库伯瑞赫尔 申请人:普利瓦药物工业公司