专利名称：对胃肠紊乱具有治疗活性的口服药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作抗溃疡剂的醋谷胺铝(五(N2-乙酰基-L-谷酰氨基)-四羟基三铝，C35H59Al3N10O24)和/或用作抗酸剂的氢氧化铝和氢氧化镁的混合物的口服药物组合物。更具体地讲，本发明涉及对胃肠紊乱具有治疗活性的口服药物组合物，其中含有醋谷胺铝、氢氧化铝和氢氧化镁的混合物，或者醋谷胺铝和氢氧化铝和氢氧化镁的混合物作为活性组分以及角叉菜胶作为掩味剂。
醋谷胺铝通过其对粘蛋白和粘膜组分产生的刺激活性来促进遭到破坏的胃粘膜的快速再生(Tanaka，H.，醋谷胺铝对小鼠的胃细胞保护作用，Drug Res.，36，1485-1489(1986))并通过对其对肉芽形成的刺激活性来恢复遭到破坏的肉芽组织的恢复(Tanaka，H.，Kohjima，T.and Marumo，H.，N-乙酰基-L-谷酰胺铝复合物(KW-110)对胃粘膜中己糖胺含量的作用，Pharmacometrics 9，519-522(1975))。它还通过其吸收粘膜以便该粘膜可不再被胃酸攻击来保护遭到破坏的粘膜(Brown，S.，Mendoza，N.，Bertholf，R.L.，Ross，R.，Wills，M.R.和Savory，J.，在健康男性中从醋谷胺铝中吸收铝，Res.Comm.Chem.Pathol.Pharmacol，53，105-116(1986))，并通过其持续的抗酸活性和对胃蛋白酶作用的抑制活性消除连续的攻击因素(Harada，M.和Yano，S.，抗溃疡剂N-乙酰基-L-谷酰胺铝复合物(KW-100)及相关化合物对胃糜烂和应激动物中可动性的抑制作用，Pharmacometrics 8，1-6(1974))。除了上述机理外，醋谷胺铝是具有多种机制的抗溃疡剂。
具体地讲，韩国专利公开No.96-11773公开了醋谷胺铝与包括重量比为1∶1的氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸剂混合，其中醋谷胺铝与此抗酸剂的重量比为1∶1.1-2.3，这样对消化性溃疡如胃或十二指肠溃疡获得了优异的治疗作用。
作为醋谷胺铝口服给药的剂型，迄今开发了商品名为“Glumal”的颗粒剂和混悬剂。但是，由于其本身味苦涩，患者不愿长期服用，并因此常常在溃疡的治疗期间停药，于是完整治疗的百分率不可避免地降低。特别是由于其本身的苦味颗粒剂“Glumal”已极少使用，目前其已在市场上销声匿迹。另外，氢氧化铝和氢氧化镁的化合物本身涩口。因此，为了将醋谷胺铝和/或氢氧化铝及氢氧化镁的混合物用制药手段制备为口服剂型，最重要的是有效地掩盖其苦涩的味道。
目前，为了掩盖活性组分的苦味，已开发了多种方法，例如，(i)使用甜味剂的方法，(ii)用不溶于水的试剂包衣活性组分以便不让患者尝到其味道的方法，(iii)作为最近开发的方法，其中使用了针对味细胞的麻醉剂，等等。
方法(i)廉价且简单，但是问题是当活性组分非常苦时，由于甜味剂的甜味，其比没有甜味剂反而感觉到更苦。另外，对于醋谷胺铝，虽然试图通过将其与糖类如蔗糖、山梨醇、阿司帕坦等混合来掩盖其涩味，但是，其涩味反而更强，因此其更难以服用。方法(ii)可以有效地掩盖遭到患者反感的味道，但是其制备的单位费用升高，这是由于其需要额外的制备步骤和设备，且由于增加包衣步骤，收率不可避免地降低。特别是对于制备混悬剂的情况，其感觉象外来物质，不可能舒服地服用。此外，其药理作用不能快速发挥。方法(iii)不能完全掩盖味道，并由于口服后遭到拒绝而很少使用。
因此，为了使醋谷胺铝和/或氢氧化铝与氢氧化镁的混合物的药学作用可以最大限度地得以发挥，其苦味和涩味应有效地掩盖，特别是对于制备为溶液剂或混悬剂的情况，最重要的一点是维持物理稳定性，没有醋谷胺铝等的沉淀。
角叉菜胶是由植物、菜籽或动物胶原中提取的高分子量聚合物，并是属于多糖家族的水状胶体。角叉菜胶的结构由β-(1→3)-D-半乳糖和(1→4)-3，6-脱水-D-或-L-半乳糖的交替共聚物组成。这类物质中的一些成员是已知的；它们的硫酸酯和/或所携带的其它取代基的量有所不同，例如，iota-角叉菜胶，κ-角叉菜胶等。目前，角叉菜胶已在食品或非食品，特别是牛奶或水系统中被用作成凝胶剂、乳化剂、稳定剂和增粘剂。但是，角叉菜胶从没有与醋谷胺铝、氢氧化铝或氢氧化镁合用过，此外也从没有用于掩盖多种味道包括苦味或涩味。
本发明人反复进行了广泛研究以开发新的方法，通过该方法不用增加任何其它制备步骤，醋谷胺铝和/或氢氧化铝与氢氧化镁混合物的苦味和涩味可以有效地掩盖，而对其药理活性没有任何副作用，特别是对于制备为混悬剂或溶液剂的情况，在制备获得物理稳定性剂型后保存期内不形成沉淀。结果令人惊奇地发现通过将醋谷胺铝和/或氢氧化铝与氢氧化镁的混合物与角叉菜胶混合，其苦味和涩味可以在不增加任何其它制备步骤和成本的前提下得以有效地掩盖，此外，其混悬剂或溶液剂可以得到完全的溶解状态，而不分层。
因此，本发明的目的是提供醋谷胺铝和/或氢氧化铝及氢氧化镁混合物的口服药物组合物，其可以有效地掩盖其苦味和涩味，而不用增加任何其它制备步骤和成本，因此改进了患者的顺从性，有利于长期给药，并还获得了其物理性质稳定的混悬剂和溶液剂。
为了达到上述目的，本发明提供了对胃肠紊乱具有治疗活性的口服药物组合物，其特征是含有至少一组选自如下的物质作为活性组分的醋谷胺铝及氢氧化铝和氢氧化镁的混合物以及作为掩味剂的角叉菜胶。在本发明的一个实施方案中，该组合物可以含有醋谷胺铝作为唯一的活性组分。在本发明的另一个实施方案中，该组合物可以含有醋谷胺铝和氢氧化铝及氢氧化镁的混合物作为活性组分。此外，氢氧化铝与氢氧化镁的重量比优选1∶1，而醋谷胺铝与氢氧化铝和氢氧化镁混合物的重量比优选1∶1.1至2.3.在优选的实施方案中，每100重量份的上述组合物中含有1-30重量份的醋谷胺铝和0.01-10重量份的角叉菜胶。
另外，本发明的组合物可以含有氢氧化铝和氢氧化镁的混合物作为活性组分。本发明组合物优选含有重量比为1∶1的氢氧化铝和氢氧化镁。并优选在100重量份的组合物中含有20-50重量份的氢氧化铝和氢氧化镁的混合物以及0.01-10重量份的角叉菜胶。
本发明的药物组合物可以与药用赋形剂通过制药手段制备为选自如下的剂型散剂、颗粒剂、干糖浆、混悬剂、溶液剂和咀嚼片。优选该组合物通过制药手段制备为混悬剂和溶液剂。对于混悬剂和溶液剂，每100重量份的该组合物优选含有0.01-0.1重量份的角叉菜胶。更优选该组合物还含有甜味剂和芳味剂。
下文中将更详细地描述本发明。
本发明通过将已知的醋谷胺铝和/或已知的氢氧化铝和氢氧化镁的混合物(尽管它们具有有效的治疗溃疡的药理活性，但是由于其苦味和涩味不能口服)与已知的多糖角叉菜胶混合，使苦味和涩味溃疡有效地被掩盖而不增加任何其它的制备步骤或成本。本发明人进行了很多实验，试图在多种多糖中发现了哪种多糖可以有效地掩盖苦味和涩味，结果发现只有角叉菜胶可以有效地掩盖味道。另外，我们发现在多种试剂中角叉菜胶可以最有效地掩盖醋谷胺铝、氢氧化铝和氢氧化镁的苦味和涩味。
按照本发明，在口服药物组合物中含有醋谷胺铝，虽然醋谷胺铝的量按照其剂型变化，但是每100重量份的组合物中，优选其含量为1-30重量份，更优选2-20重量份，因为在上述量的范围内，醋谷胺铝会充分地发挥其药学作用。
此外，氢氧化铝和氢氧化镁混合物的口服药物组合物在每100重量份的组合物中优选含有20-50重量份的氢氧化铝和氢氧化镁的混合物。
在优选的实施方案，上述组合物含有0.01-10重量份的角叉菜胶，由于对于超过10重量份的情况下，它们的粘度变得太高，并因此在通过常规制药手段制备为剂型中带来了一些问题，而在少于0.01重量份的情况中，由于角叉菜胶的量太小，味道不能被有效地掩盖。
具体地讲，假如本发明组合物含有与氢氧化铝和氢氧化镁混合物混合的醋谷胺铝，按照韩国专利公开No.96-11733(将其内容引入本文以供参考)，优选氢氧化铝与氢氧化镁的重量比是1∶1，而醋谷胺铝与氢氧化铝和氢氧化镁混合物的重量比为1比1.1-2.3，因为在上述比例中可以获得对消化性溃疡的优异治疗作用。
本发明的药物组合物通过常规方法与药用赋形剂一起可以制备为多种剂型，如散剂、颗粒剂、干糖浆、混悬剂、乳化剂或咀嚼片。角叉菜胶的流动性即所谓的“假塑性流动性”，特征是没有任何外部刺激、维持高粘度而没有任何外部刺激、急剧降低的粘度。因此，在保存期间混悬剂或溶液剂的稳定性是重要的情况下，角叉菜胶是混悬剂的最佳赋形剂。因此，假如本发明的组合物被制备为混悬剂或溶液剂，其可以被患者舒服地服用，且在制备后的保存期间稳定而不沉淀。对于制备混悬剂或溶液剂的情况，本发明组合物优选每100重量份的组合物含有0.01-0.1重量份的角叉菜胶。即如果角叉菜胶的存在超过0.1重量份，该组合物的粘度太高，并因此丧失了液体剂型的主要特征流动性。如果角叉菜胶的存在量小于0.01重量份，则角叉菜胶的量太少，因此味道不能有效地掩盖。
此外，因为液体剂型如混悬剂或溶液剂的特征是患者感觉到比固体剂型更强的苦味或涩味，故在混悬剂或溶液剂中，苦味和涩味被初步掩盖，随后使其具有适于服用的味道，优选进一步含有常规甜味剂。作为甜味剂，可以向其中加入蔗糖、山梨醇、甜叶菊甙或其混合物。在此情况下，优选醋谷胺铝与甜味剂的重量比是1比1-10。为了使其具有良好的芳香气，其还可以进一步含有常规芳味剂。
实施例从下列实施例中可更好地理解本发明。但是，本领域技术人员会容易地意识到特定的物质和所述结果仅仅是为了举例说明，而不是限制，或要限制本发明，本发明范围在下文中的权利要求书中更充分地描述。
实施例1
醋谷胺铝散剂的制备用下表1中所示的组合物，按照制备散剂的常规方法制备醋谷胺铝散剂。
表1
实施例2醋谷胺铝颗粒剂的制备用下表2所示的组合物，按照制备颗粒剂的常规方法制备醋谷胺铝颗粒剂。
表2
实施例3醋谷胺铝溶液剂的制备用下表3所示的组合物，按照制备溶液剂的常规方法制备醋谷胺铝溶液剂。
表3
实施例4制备醋谷胺铝和氢氧化铝和氢氧化镁混合物的混悬剂用下表4所示的组合物，按照制备混悬剂的常规方法，制备醋谷胺铝和氢氧化铝及氢氧化镁混合物的混悬剂。
实施例5制备醋谷胺铝咀嚼片用下表5所示的组合物，按照制备咀嚼片的常规方法制备醋谷胺铝咀嚼片，其重量为2.5g/片。表5
对比实施例1醋谷胺铝溶液剂的制备以基本上与实施例3相同的方法，制备醋谷胺铝溶液剂，不同的是不使用角叉菜胶。
对比实施例2醋谷胺铝和氢氧化铝与氢氧化镁混合物的混悬剂的制备以基本上与实施例4相同的方法，制备醋谷胺铝和氢氧化铝与氢氧化镁混合物的混悬剂，不同的是不使用角叉菜胶。
实验实施例1为了检测本发明的角叉菜胶对醋谷胺铝的作用，对实施例3及对比实施例1分别获得的醋谷胺铝溶液进行感官实验。
通过两点对比法进行感官实验，该方法可以用来评价简单的不同、不同的指征和质量的选择。参与实验的小组由27位成员组成，不考虑性别，他们对本发明的剂型没有偏见。对于上述方法的情况，正确答案的百分率为50％，而结果按照X2检验和两点对比法的显著检验表进行检验。此外，成员接受测试后，给喜欢的样品评价为1级，而给不喜欢的样品评价为2级。结果见表6。
表6
按照两点对比法的显著性检验表来检验结果，其中在27位成员中，正确答案分别是最小数目是20，显著水平5％，以及21，显著水平1％。由上表6得自，实施例3的正确答案的数目为22，超过显著水平1％需要的最小正确答案数目，这表明实施例3较对比实施例1显著改进了味道，并有效掩盖了引起反感的活性组分的味道。
实验实施例2为了检测本发明的角叉菜胶对醋谷胺铝、氢氧化铝和氢氧化镁的作用，以基本上与实验实施例1相同的方法对实施例4和对比实施例2的醋谷胺铝和氢氧化铝及氢氧化镁混合物的混悬剂分别进行感官实验。结果见下表7。
表7
如上表7所示，实施例的正确答案数目是24，这表明实施例4的组合物比对比实施例2具有显著改善的味道，并有效掩盖了引起反感的活性组分的味道。
本发明的药物组合物可以有效掩盖醋谷胺铝和/或氢氧化铝及氢氧化镁混合物的苦味和涩味，而不用增加任何制备步骤或成本，因此改善了患者的顺从性，获得了物理性质稳定的混悬剂或溶液剂。
权利要求
1.对胃肠紊乱具有治疗活性的口服药物组合物，其特征是含有至少一组选自如下的组分作为活性组分的醋谷胺铝和氢氧化铝与氢氧化镁混合物，以及作为掩味剂的角叉菜胶。
2.权利要求1的组合物，其特征是含有醋谷胺铝作为活性组分。
3.权利要求1的组合物，其特征是含有醋谷胺铝和氢氧化铝与氢氧化镁混合物作为活性组分。
4.权利要求3的组合物，其特征是氢氧化铝与氢氧化镁的重量比是1∶1，而醋谷胺铝与氢氧化铝和氢氧化镁混合物的重量比是1∶1.1-2.3。
5.权利要求2至4任一项的组合物，其特征是每100重量份组合物中含有1-30重量份的醋谷胺铝及0.01-10重量份的角叉菜胶。
6.权利要求1的组合物，其特征是含有氢氧化铝和氢氧化镁混合物作为活性组分。
7.权利要求6的组合物，其特征是氢氧化铝与氢氧化镁的重量比是1∶1。
8.权利要求6或7的组合物，其特征是每100重量份的组合物含有20-50重量份的氢氧化铝和氢氧化镁混合物，及0.01-10重量份的角叉菜胶。
9.权利要求1的组合物，其特征是通过制药手段与药用赋形剂混合制备为选自如下的剂型散剂、颗粒剂、干糖浆、混悬剂、溶液剂和咀嚼片。
10.权利要求9的组合物，其特征是以制药手段制备为混悬剂或溶液剂。
11.权利要求10的组合物，其特征是每100重量份的组合物含有0.01-0.1重量份的角叉菜胶。
12.权利要求11的组合物，其特征是还含有甜味剂或芳味剂。
全文摘要
公开了对胃肠紊乱具有治疗活性的口服药物组合物,其特征是含有至少一组选自如下的组分:作为活性组分的醋谷胺铝和氢氧化铝与氢氧化镁的混合物,及作为掩味剂的角叉菜胶,其可以有效地掩盖活性组分的苦味和涩味,而不增加任何制备步骤或成本,因此改善了患者的顺从性,有利于长期给药,并进一步获得了物理性质稳定的混悬剂或溶液剂。
文档编号A61K31/28GK1332630SQ99815257
公开日2002年1月23日 申请日期1999年4月29日 优先权日1998年12月31日
发明者金鹤珩, 李钟玩, 权章勋, 郑钟根 申请人:株式会社大熊制药