专利名称：：预防和治疗胃肠功能紊乱的中药组合物、提取物及其应用的制作方法
技术领域：
：发明涉及一种可有效预防和治疗胃肠功能紊乱疾病、尤其是预防和治疗肠易激综合征(IBS)的中药组合物、提取物及其应用。
背景技术：
：肠易激综合征(IBS)是一种功能性胃肠道疾病，以反复发作的腹痛为特征，伴有排便障碍，如腹泻或便秘等。流行病学研究表明，美国约有14。/o的成年男人和27。/。的成年妇女发生有IBS症状(MJZuckerman，LGGuerra,DADrossman,JAFoland,andGGGregoryComparisonofbowelpatternsinHispanicsandnon-Hispanicwhites.DigDisSci,Aug1995;40(8):1763-9);有调査显示类似的情况存在于中国人群中，在香港约有13%的成年男人和21%的成年妇女发生有IBS症状(KwanAC,HuWH,ChanYK,YeungYW，LaiTS,YuenH.PrevalenceofirritablebowelsyndromeinHongKong.JGastroenterolHepatol.2002Nov;17(ll):1180陽6)。IBS是普通科及肠胃专科门诊最常见病种之一。在美国，IBS占据了12%的普通科门诊及28%的胃肠道门诊的求诊量(SaabCY,ParkYC，Al-ChaerED.Thalamicmodulationofvisceralnociceptiveprocessinginadultratswithneonatalcolonirritation.BrainRes.2004，1008(2):186-92)。目前为止，IBS的临床治疗，包括有多种治疗方法，如传统的化学药物、饮食调节、心理咨询等，但是至今尚没有十分有效的方法。
发明内容本发明的目的之一是提供一种可有效治疗IBS的中药组合物，其特征在于由有效量的白Jlt(i/i/zomaArac/^/ocfoAfocrace//2a/ae)、白芍(^aw&c尸aeom'(3eZ^"i/7orae)、厚禾卜(CoWexAfag"o"aeQ^c/"a/^)、薏苡4二(Se柳e"coz.c/si^c/zo^w-yoh')、火炭母(尸o/ygo"flceae)、i可子(i^wc/z"rerw/wa//<aeC72eZw/ae)、以及延古月索(i/z/zomaC"or^y(ia/^Kzw/zz^wo)IE成。本发明进一步的目的在于提供由所述中药组合物制备而成的药物。本发明进一步的目的在于提供所述中药组合物的提取物。本发明进一步的目的在于提供包含上述中药组合物的提取物的药物组合物，其还额外包含药物学可接受的赋形剂如稀释剂、溶剂、辅料、香料、色素以及包衣材料等。本发明进一步的目的在于提供由上述药物组合物制备而成的药物。图1所示为受试制剂对抗直肠扩张引起的疼痛的治疗效果，其中WEP指受试制剂。图2所示为受试制剂对抗热板引起的疼痛的治疗效果。图3所示为受试制剂对蓖麻油引起的腹泻的止泻作用。图4所示为受试制剂对番泻叶引起的腹泻的止泻作用。具体实施例方式根据本发明的一个方面，本发明提供一种可有效治疗IBS的中药组合物，其特征在于由有效量的白朮、白芍、厚朴、薏苡仁、火炭母、诃子、以及延胡索组成。在本发明中应用的所有草药都是市场购得的符合中华人民共和国药典(2005版)质量要求的干品。其中，在一个特别优选的具体实施方案中，所述中药组合物包含的各味中药的重量比如下白Jlt5-30厚朴5-20火炭母5-30延胡索5-18白芍5-30薏苡仁5-40诃子3-22在更为优选的具体实施方案中，重量比如下白朮7-25厚朴8-15火炭母9-22延胡索7-14所述中药组合物包含的各味中药的白芍8-15薏孩仁10-25诃子5-16尽管临床医师可以按照所要进行治疗的患者的具体情况以及疾病的严重程度等因素对所需的剂量加以调节，但优选的剂量为每日70-130克，例如包括白朮7g-25g白芍8g-15g厚朴8g-15g薏苡仁9g-26g火炭母9g-22g河子5g-18g延胡索7g-14g根据本发明的另一方面，本发明提供由如上所述的中药组合物制备而成的药物。所述药物可以按照本领域公知的技术制备成例如但不限于汤剂、干粉，并可进一步加入例如但不限于药物学可接受的赋形剂如稀释剂、溶剂、辅料、香料、色素以及包衣材料等按照本领域公知的技术加工成例如但不限于冲剂、片剂、丸剂、散剂、小药囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软或硬胶囊剂、无菌注射液等。适宜的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、明胶、山梨醇、甘露醇、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、水、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油；所述剂型中还可另外包括填充剂、抗凝集剂、崩解剂、助流剂、润湿剂、矫味剂、乳化剂、防腐剂等。其中汤剂是最常使用的中药剂型，传统上是把中药放入砂锅中煎煮，现在也可以将药物放入玻璃、搪瓷或不锈钢容器中煲煎。煲药之前，先把中药放入适量的水中浸泡一段时间，快速煮沸，然后文火煲至适量。根据本发明的另一方面，本发明提供如上所述的中药组合物的提取物。复方提取物是中药有效成分的浓縮。中药有效成分的提取通过将中药浸入适当的溶剂，如水、乙醇水混合溶剂、甲醇、正丁醇、丙酮、正己垸、异丙醇、乙醚或其他有机溶剂，任选地进一步通过浸渍、渗滤、再渗滤、反向萃取、旋转萃取、微波萃取、二氧化碳萃取等方法获得。过滤除去药渣之后，提取溶液可任选地继续被蒸馏或浓縮为浸膏，或完全干燥，干燥的方式有烤干、真空干燥、流化床干燥和冻干。浸膏或干燥提取物可任选地进一步用合适的液体溶解至既定的浓度，然后被制成药丸、胶囊等。可根据所要制备的具体剂型以及所要治疗的具体患者对制备提取物的方式加以选择。但本发明的提取物的制备可依照任意本领域公知的技术制备，而完全没有限定于任何一种特定的提取方法。例如可仅通过将处方量的各味药材混合，加水煮沸，然后将提取液浓縮制备提取液直接服用。也可进一步将所述提取液继续浓縮为浸膏，进而依照本领域技术人员公知的方法制备为各种剂型。根据本发明的另一方面，本发明提供包含如上所述的中药组合物的提取物的药物组合物，其还额外包含例如但不限于药物学可接受的赋形剂如溶剂、辅料、香料、色素以及包衣材料等。药物学可接受的赋形剂为本领域技术人员所公知，其实例包括但不限于淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、明胶、山梨醇、甘露醇、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油；所述剂型中还可另外包括填充剂、抗凝集剂、崩解剂、助流剂、润湿剂、矫味剂、乳化剂、防腐剂等。根据本发明的另一方面，本发明提供由上述药物组合物制备而成的药物。所述药物可依据任何常规的工艺配制为适宜的剂型。所述剂型可以为例如但不限于冲剂、片剂、丸剂、散剂、小药囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软或硬胶囊剂、无菌注射液等。以下将通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述。本领域技术人员应理解，尽管通过特定的实施方式对本发明进行具体阐述，但这些特定的实施方式决不应被理解为对本发明范围的限制。实施例实施例l:由本发明的中药组合物制备药物的方法白朮5白芍25厚朴17薏苡仁10火炭母29诃子7延胡索17将比例关系如上的总重量为4840g的中药材加水煮沸1小时，得到中药的水提液，通过7(TC浓縮至900ml。于浓縮液中加适当辅料如淀粉，制成颗粒剂。实施例2:制备本发明中药组合物的提取物的方法白朮30白芍8厚朴7薏苡仁35火炭母5诃子18延胡索8将比例关系如上的总重量为4840克的中药材加水煮沸1小时，得到中药的水提液，通过7(TC浓縮至600ml，然后将此提取液制成提取物。白龙30白芍8厚朴7薏苡仁35火炭母15诃子18延胡索8将比例关系如上的总重量为4840克的中药材加水煮沸1小时，得到中药的水提液，通过7(TC浓缩至900ml，然后将其干燥，制成颗粒剂。实施例3:由本发明的中药组合物制备药物的方法白朮20白芍15厚朴15薏苡仁20火炭母20诃子10延胡索15将比例关系如上的总重量为4840克的中药材加水煮沸1小时，得到中药的水提液，通过7(TC浓縮至850ml。此浓縮液可以制成口服药液等。为了评估本发明所述组合物针对肠易激综合征的药理效果，研究组同时进行了动物(大鼠及小鼠)试验以便客观评估其临床疗效。在动物实验过程中按照以下处方列举的药物及比例关系白朮20白芍15厚朴15薏苡仁20火炭母20诃子10延胡索15将总重量为4840克的中药材加水煮沸1小时，得到中药的水提液，通过7(TC浓縮至850ml，每毫升提取液中含有大约5.7克生药。这些制剂将用于以下的动物实验中。实施例4:受试制剂对内脏疼痛模型大鼠的作用1)实验动物Sprague-Dawley大鼠(180-200g)，购自香港中文大学实验动物中心，自由进食、饮水，昼夜保持12:12小时。42只雄性大鼠被随机分为7组，每组6只。其中5组为受试制剂治疗组，1组为蒸馏水空白对照组，另一组为阳性药组(阿洛司琼(Absetron)，为5-HT3受体拮抗剂)。2)直肠刺激和内脏收縮反应检测直肠剌激和内脏疼痛收縮反应检测方法参照文献报导方法进行(Al-ChaerED,KawasakiM,PasrichaPJ,Anewmodelofchronicvisceralhypersensitivityinadultratsinducedbycolonirritationduringpostnataldevelopment.Gastroenterology.2000Nov;119(5):1276-85)。简要而言，用乙醚麻醉大鼠，将长4cm的气囊(外部包裹乳胶指套)附着在胶管上，气囊的尾部用丝线捆绑结实，经肛门插入大鼠直肠和降结肠。气囊使用之前，预先充气膨胀并保留过夜以使乳胶伸展，确保气囊保持良好的顺应性。用丝线将插入肛门的气囊在距离近端肛门括约肌大约lcm处，用胶带缠绕气囊和大鼠尾巴，并用套管固定。胶管和血压计用T型接头连接。观察内脏收縮反应时，大鼠被单独放置在有机玻璃盒(20X8X8cm)中，使大鼠清醒并适应30分钟。扩张气囊使直肠扩张(CRD)至指定压力(20,40，60or80mmHg)，每次保持10秒，直肠刺激以分级的方式进行，每次扩张中间相隔4分钟，观察每一次的收縮反应。为尽量减少人为误差，将刺激程式标准化。内脏收缩反应(AWR)的测量，是以腹壁肌肉自然的收縮为指标，以相应地反映内脏的运动。以盲法进行AWR的观察和记录，确保观察到的腹部明显收縮反应的压力值客观可靠，同时以此作为痛阈的压力值。压力每次增加5mmHg，持续30秒，直到出现疼痛反应或到80mmHg，但压力不宜超过80mmHg，以免损伤动物。3)给药方式在使用直肠扩张导致内脏痛觉过敏之前，灌胃雄性大鼠受试制剂一天一次，共两天。药物治疗组灌胃剂量分别为41.0g/Kg，20.5g/Kg,10.3g/Kg,5.2g/Kgand2.6g/Kg，同时，空白对照组灌胃蒸馏水，阳性药组灌胃阿洛司琼给药剂量为25.2mg/kg。实验前，大鼠禁食不禁水48小时。实验当日，大鼠被灌胃受试制剂、蒸馏水或阿洛司琼，30分钟后，观察直肠扩张引起的内脏痛阈值。4)实验结果如图1所示，剂量范围为2.6至41g/Kg的受试制剂水提液，可以增加直肠扩张引起的内脏痛的痛阈值，并呈现出剂量依赖关系。水提液治疗组和阳性药治疗组大鼠的痛阈值明显高于蒸馏水对照组，水提液的止痛效应随剂量的加大而增加。实施例5:受试制剂对躯干痛的止痛效应1)实验动物实验使用雌性ICR小鼠，体重18-22g，购自香港中文大学实验动物中心。小鼠自由进食、饮水，昼夜保持12:12小时。实验前将小鼠进行筛选，共42只小鼠被随机分为7组，每组6只，其中5组为受试制剂治疗组，1组为蒸馏水对照组，另一组为阳性药组。阳性药为颅痛定(Rotimdine)。2)热板剌激和反应时间测定分别在给药后60分钟，90分钟和120分钟，将雌性小鼠放置在温度为55士0.5'C的热板上，测定小鼠首次舔足的时间。如果小鼠在60秒内不舔足，那么将60秒记录为结果。3)给药方式实验前，灌胃给药一天一次，连续3天，治疗组的给药浓度分别为80.68g/kg，40.34g/kg，20.17g/kg,10.09g/kg，5.04g/kg，空白对照组和阳性药组分别给予蒸馏水和颅痛定。颅痛定的给药剂量为49.5mg/kg(i.g.)。4)实验结果如图2所示，受试制剂的水提液(WEJ)在剂量为41,20.5，10.3,5.2and2.6g/Kg的时候，具有明显的对抗热板导致的小鼠躯干痛效应。在给药后60分钟,90分钟和120分钟三个时间点，WEJ治疗的5个不同剂量组的小鼠在热板上的反应时间均明显长于空白对照组。实施例6:受试制剂对蓖麻油引起的小鼠腹泻的止泻效应1)实验动物实验使用ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半，购自香港中文大学实验动物中心。小鼠自由进食、饮水，昼夜保持12:12小时。共42只小鼠被随机分为7组，每组6只。实验前小鼠禁食不禁水12小时。2)模型制备及止泻效应测定实验当日，小鼠被灌胃药物30分钟后，再灌胃胃蓖麻油0.5ml/10g。记录灌胃蓖麻油之后至开始出现腹泻的间隔时间，并记录灌胃蓖麻油之后6小时内小鼠水样便的数量。3)给药方式实验前，小鼠被灌胃药物一天一次，连续3天，每一个治疗组的给药浓度分别为80.68g/kg，40.34g/kg,20.17g/kg，10.09g/kg,5.04g/kg，空白对照组和阳性药组分别给予蒸馏水和泻痢停。泻痢停，给药剂量为1.43mg/kg(i.g.)。实验当日，小鼠被灌胃受试药或水或阳性药30分钟后，再灌胃蓖麻油。4)实验结果如图3所示，受试制剂的水提液(WEJ)在剂量为41,20.5，10.3，5.2and2.6g/Kg的时候，具有明显的对抗蓖麻油引起的小鼠腹泻的止泻效应。给药组小鼠的水样便明显小于空白对照组，并且止泻效应呈现剂量依赖关系。实施例7:受试制剂对番泻叶引起的小鼠腹泻的止泻效应1)实验动物实验使用ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半，购自香港中文大学实验动物中心。小鼠自由进食、饮水，昼夜保持12:12小时。共42只小鼠被随机分为7组，每组6只。实验前小鼠禁食不禁水12小时。2)止泻效应的测定实验当日，小鼠灌胃30分钟后，再灌胃30%的番泻叶水提液。记录灌胃番泻叶水提液之后至开始出现腹泻的间隔时间，并记录灌胃蓖麻油之后6小时内小鼠水样便的数量。3)给药方式实验前，小鼠被灌胃药物一天一次，连续3天，每一个治疗组的给药浓度分别为5.04g/kg，10.09g/kg,20.17g/kg，40.34g/kg,80.68g/kg，空白对照组和阳性药组分别给予蒸馏水和泻痢停。阳性药的给药剂量为1.43mg/kg(i.g.)。实验当日，小鼠被灌胃受试药、水、阳性药30分钟后，再灌胃番泻叶。4)实验结果如图4所示，受试制剂的水提液在剂量为80.68，40.34,20.17g/Kg的时候，具有明显的对抗番泻叶引起的小鼠腹泻的止泻效应，这三个给药组小鼠的水样便明显小于空白对照组。依据以上观察结果，以水提液为例，本发明中药组合物能有效地减轻IBS的症状，如腹痛和腹泻。尽管参照具体的实施方案对本发明进行说明，但应理解，对于本领域技术人员而言，可在不脱离如所附权利要求书所要求的范围内对本发明进行各种改变及修饰。这些改变及修饰同样落入本发明范围之中。权利要求1.一种中药组合物，其特征在于由有效量的白术、白芍、厚朴、薏苡仁、火炭母、诃子、以及延胡索组成。2.如权利要求1所述的中药组合物，其中所述各味药材的重量比为:白朮5-30白芍5-30厚朴5-20薏苡仁5-40火炭母5-30诃子3-22延胡索5-18。3.如权利要求2所述的中药组合物，其中所述各味药材的重量比为:白朮厚朴火炭母延胡索7-258-159-227-14白芍8-15薏苡仁10-25诃子5-164.如权利要求3所述的中药组合物，白朮20厚朴15火炭母20延胡索15。其中所述各味药材的重量比为:白芍15薏苡仁20诃子105.如权利要求1-4之一所述的中药组合物在制备用于治疗或者减轻肠胃功能障碍的药物中的应用。6.如权利要求5所述的应用，其中所述肠胃功能障碍是肠易激综合征。7.如权利要求6所述的应用，其中所述肠胃功能障碍的症状为腹痛和腹泻。8.如权利要求l-4之一所述的中药组合物的提取物。9.如权利要求8所述的提取物，其中所述提取物为水提取物。10.如权利要求8或9所述的提取物在制备用于治疗或者减轻肠胃功能障碍的药物中的应用。11.如权利要求IO所述的应用，其中所述肠胃功能障碍是肠易激综合征。12.如权利要求IO所述的应用，其中所述肠胃功能障碍的症状为腹痛和腹泻。13.—种药物组合物，其包含如权利要求8或9所述的提取物以及一种或者多种药物学可接受的赋形剂。14.如权利要求13所述的药物组合物，其被配制为胶囊、片剂、散剂、溶液或者混悬剂。全文摘要发明涉及一种可有效预防和治疗胃肠功能紊乱疾病、尤其是预防和治疗肠易激综合征(IBS)的中药组合物、提取物及其应用。文档编号A61K36/8994GK101176777SQ20061014633公开日2008年5月14日申请日期2006年11月9日优先权日2006年11月9日发明者良刘,卞兆祥,梁伟强,沈祖尧申请人:香港赛马会中药研究院有限公司