用于制备具有受控颗粒分布的合成泡沫的方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备存在于其中的颗粒具有受控颗粒分布的合成泡沫的方法和所述泡沫的用途，以及这样的泡沫。因此，本发明涉及一种用于制备具有存在于其中的颗粒的合成泡沫的方法，其中通过以下步骤来控制所述颗粒的分布：将至少一种合成聚合物溶解于一种或更多种溶剂中以形成溶液；使颗粒与所述溶液接触以形成聚合物/颗粒混合物；以及通过下述来冷冻-干燥该聚合物/颗粒混合物：冷冻该聚合物/颗粒混合物；然后升华所述一种或更多种溶剂以形成包含所述颗粒的合成泡沫。
【专利说明】用于制备具有受控颗粒分布的合成泡沬的方法
[0001]本发明涉及用于制备存在于其中的颗粒具有受控颗粒分布的合成泡沫的方法和所述泡沫的用途，以及这样的泡沫。
[0002]本发明的一个目的是提供一种用于制备合成泡沫的方法，该方法使得能够控制所述泡沫中颗粒的分布。
[0003]我们发现，该目的可通过如下方法得到满足:通过升华从合成聚合物和颗粒的混合物中除去溶剂。通常来说，通过下述来制备合成泡沫:首先将所选合成聚合物溶解于合适的一种或更多种溶剂中，然后在合适的温度下搅拌。所用的合适温度低于聚合物的降解温度，并且为0°C至150°C。通常来说，所用温度为10°C至30°C。然后，向聚合物-溶剂溶液中添加颗粒，将所得混合物搅拌一个合适的时间段，通常约0.5小时，但这可根据具体情形而变化。然后在合适的温度下冷冻-干燥该混合物，该合适的温度取决于所用一种或更多种溶剂的凝固点。
[0004]在第一方面，本发明提供了一种用于制备存在于其中的颗粒具有受控颗粒分布的合成泡沫的方法，该方法包括以下步骤:
[0005]-将至少一种合成聚合物溶解于一种或更多种溶剂中以形成溶液；
[0006]-使颗粒与所述溶液接触以形成聚合物/颗粒混合物；和
[0007]-通过下述来冷冻-干燥该聚合物/颗粒混合物:
[0008]-冷冻该聚合物/颗粒混合物；然后
[0009]-升华所述一种或更多种溶剂以形成包含所述颗粒的合成泡沫。
[0010]冷冻-干燥方法包括冷冻聚合物/颗粒混合物和升华溶剂。可以在任何合适的温度下实施冷冻步骤以冷冻聚合物/颗粒混合物。
[0011]一旦聚合物/颗粒混合物冷冻，则可实施干燥步骤。在干燥步骤期间，降低压力并且温度可以升高以使溶剂从冷冻的聚合物/颗粒混合物中升华。冷冻方法与干燥方法的组合导致聚合物/颗粒混合物形成具有特定颗粒分布的合成泡沫。在一些实施方案中，温度升高可能部分上来自溶剂分子升华的潜热。干燥步骤可导致多至90%并且优选95%的溶剂升华。整个冷冻-干燥可持续约I小时至24小时或更多。通常来说，整个冷冻-干燥过程过夜进行约15小时的时间。
[0012]优选地，在冷冻-干燥之前，将混合物倒入一个或更多个模具中。该模具可以为中空形式或者铸模(cast)，其使得聚合物/颗粒混合物能够固化为特定形式。模具可以为任何合适的形状和/或尺寸。在一些实施方案中，多个模具可以是单个盘(tray)的一部分。
[0013]出乎意料地，我们发现通过使用本发明的方法，我们能够控制合成泡沫中颗粒的分布。颗粒可以优先分布在泡沫的边缘，或者均匀地分布在整个泡沫中，或者在泡沫中以梯度分布。
[0014]此外，我们发现可以通过实施冷冻-干燥步骤以使聚合物/颗粒混合物的温度高速(通常在10秒内)地降低为低于凝固点(结晶温度)来实现向合成泡沫中均匀并入颗粒。
[0015]这些冷却速率将取决于所用一种或更多种溶剂的类型和使用冷冻干燥方法从泡沫中升华一种或更多种溶剂的可能速率。当聚合物/颗粒混合物的温度低于一种或更多种溶剂的凝固点(结晶温度)时，溶剂结晶。升华一种或更多种溶剂导致包含均匀分布的颗粒的合成泡沫。
[0016]因此，在本发明方法的另一个方面，冷冻-干燥步骤包括:
[0017]-通过下述来冷冻-干燥聚合物/颗粒混合物:
[0018]-在60秒内冷冻聚合物/颗粒混合物；然后
[0019]-升华一种或更多种溶剂以形成包含均匀分布的颗粒的合成泡沫。
[0020]在一种替代方法中，我们发现还可以通过在冷冻-干燥之前实施预冷却步骤来实现向合成泡沫中均匀并入颗粒。将该预冷却步骤冷却实施足以将聚合物/颗粒混合物冷却至从一种或更多种溶剂的凝固点加5°C以内的时间，通常需要约几秒至几分钟。
[0021]因此，在本发明方法的另一个方面，该方法还包括在冷冻-干燥之前，预冷却聚合物/颗粒混合物至从一种或更多种溶剂的凝固点加5°C以内的温度。
[0022]我们还发现，可以通过将聚合物/颗粒混合物的温度缓慢降低至一种或更多种溶剂的凝固点(宽冷冻范围)来获得合成泡沫底部和侧面的颗粒层。通常来说，将聚合物/颗粒混合物冷冻60秒至600秒的时间。然 而，冷冻的持续时间可以为约1/100秒至数小时，取决于材料类型和重量。一种或更多种溶剂的升华导致在泡沫中包含一个或更多个颗粒层的合成泡沫。通常来说，颗粒层形成在模具的冷却表面，例如底部和侧面。
[0023]在本发明方法的另一个方面，冷冻干燥步骤包括:
[0024]-在60秒至600秒内冷冻聚合物/颗粒混合物至一种或更多种溶剂的凝固点?’然后
[0025]-通过升华一种或更多种溶剂来干燥聚合物/颗粒混合物以形成包含一个或更多个颗粒层的合成泡沫。
[0026]还发现，该方法的降温速度(无论快慢)和起始温度都取决于溶剂的凝固点。然而，最终温度并不是关键的，唯一必要的是泡沫被冷冻。
[0027]本发明的方法是有利的，因为通过简单地改变温度特性，我们能够调节合成泡沫内的颗粒分布。此外，我们发现由于所用合成聚合物材料的特性，颗粒附着于泡沫。这具有泡沫中无需任何粘合剂的优点。
[0028]此外，在不同应用中，在泡沫底部或侧表面或整个泡沫中颗粒的特定分布可以是有利的。例如，包含在本质上止血的颗粒底层的泡沫可几乎立即用于止血。或者，包含均匀分布的颗粒的泡沫可以有利地用于凝血和血液吸收二者。
[0029]适合用于本发明方法的溶剂是凝固点为约0°C至约50°C的极性溶剂。这样的溶剂可以通过冷冻干燥去除。这样的合适溶剂包括有机溶剂例如乙酸、苯、环己烷甲酸、硝基苯、苯酚、1，4_ 二氧六环、1，2，4_三氯苯、二甲亚砜(DMS0)，以及其组合。优选地，所用溶剂是
1,4- 二氧六环。
[0030]出乎意料地，我们发现通过使用不混溶的溶剂，使用本发明的方法可以产生在其结构上具有特定层次的合成泡沫。特别地，还可以使用水与至少一种有机溶剂的组合作为合适溶剂以形成这样的不混溶溶液。
[0031]优选地，所述聚合物是合成的生物可降解聚合物并且是亲水的。合适的聚合物可选自:聚酯、聚羟基酸、聚内酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚二氧六环、聚酸酐、聚氨酯、聚酯(醚)型聚氨酯、聚氨酯脲、聚酰胺、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚氨基酸、聚膦酸酯、聚膦腈，以及其组合。所述聚合物还可选自上述聚合物的共聚物、混合物、复合物、交联物和共混物。
[0032]优选地，所述聚合物是相分离的聚氨酯，其包含无定形链段和结晶链段，其中至少无定形链段包含亲水性链段。这样的聚氨酯聚合物描述于W0-A-2004/062704中。
[0033]在本发明泡沫的一个实施方案中，合成聚合物包含式(I)相分离的、生物可降解
的聚氨酯:
[0034]
{R-Q1 [-R1-Z'(I)
[0035]其中R是选自一种或更多种脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯的聚合物或共聚物，并且至少一个R包含亲水性链段；R'、R"和V "独立地为C2-C8亚烷基，其任选地被C1-Cltl烷基或者被经保护的S、N、P或O部分取代的和/或在亚烷基链中包含S、N、P或O的C1-Cltl烷基所取代<?至Z4独立地为酰胺、脲或氨酯#和Q2独立地为脲、氨酯、酰胺、碳酸酯、酯或酸酐；η为5至500的整数；并且P和q独立地为O或I。
[0036]式(I)聚氨酯的软链段一般由R来表示，而式(I)的其余部分一般表示聚氨酯的硬链段。式(I)聚氨酯中硬链段和软链段的区分还示意性地示于图1中。
[0037]虽然Z1至Z4可彼此不同，但Z1至Z4优选地选择为相同。更优选地，Z1至Z4都是
氨酯部分并且聚氨酯在这种情况下可以由式(II)表示:
[0038]
【权利要求】
1.一种用于制备具有存在于其中的颗粒的合成泡沫的方法，其中通过以下步骤来控制所述颗粒的分布: -将至少一种合成聚合物溶解于一种或更多种溶剂中以形成溶液； -使颗粒与所述溶液接触以形成聚合物/颗粒混合物；和 -通过下述来冷冻-干燥所述聚合物/颗粒混合物: -冷冻所述聚合物/颗粒混合物；然后 -升华所述一种或更多种溶剂以形成包含所述颗粒的合成泡沫。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述冷冻-干燥步骤包括: -通过下述来冷冻-干燥所述聚合物/颗粒混合物: -在60秒内冷冻所述聚合物/颗粒混合物；然后 -升华所述一种或更多种溶剂以形成包含均匀分布的颗粒的合成泡沫。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在冷冻-干燥之前预冷却所述聚合物/颗粒混合物至从所述一种或更多种溶剂的凝固点加5°C以内的温度。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述冷冻-干燥步骤包括: -在60秒至600秒内冷冻所述聚合物/颗粒混合物至所述一种或更多种溶剂的凝固点；然后 -通过升华所述一种或更多种溶剂来干燥所述聚合物/颗粒混合物以形成包含一个或更多个颗粒层的合成泡沫。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述冷冻-干燥步骤包括: -冷冻所述聚合物/颗粒混合物至少一次以形成部分冷冻的聚合物/颗粒混合物；升高所述温度至高于所述一种或更多种溶剂的凝固点至少一次以熔化所述部分冷冻的聚合物/颗粒混合物；和降低所述温度以再冷冻所述聚合物/颗粒混合物；然后 -通过升华所述一种或更多种溶剂来干燥所述聚合物/颗粒混合物以形成包含均匀分布的颗粒的合成泡沫。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述合成聚合物选自:聚酯、聚羟基酸、聚内酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚二氧六环、聚酸酐、聚氨酯、聚酯(醚)型聚氨酯、聚氨酯脲、聚酰胺、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚氨基酸、聚膦酸酯、聚膦腈，以及其组合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述合成聚合物包括权利要求6中所列举的所述聚合物的共聚物、混合物、复合物、交联物和共混物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自:乙酸、苯、环己烷甲酸、硝基苯、苯酚、I，4- 二氧六环、I，2，4-三氯苯、二甲亚砜(DMSO)、水，以及其组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒的粒径为Iym至ΙΟΟΟμπι。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述冷冻-干燥步骤之前将所述混合物引入一个或更多个模具中。
11.一种合成泡沫，其能够通过权利要求1至10中任一项所述的方法获得。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法制备的合成泡沫作为止血海绵、用于组织粘合和/或组织再生的载体、用于填塞人或动物体的窦或其他腔体、或者作为药物递送载体的用途。
【文档编号】A61L31/04GK103998210SQ201280053415
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年10月1日 优先权日:2011年9月29日
【发明者】布汕·钱德拉谢卡尔-巴特, 马丁·弗兰克·陀仁, 罗伯特·阿诺特·德赫拉夫, 罗姆克·斯蒂芬·鲁道夫·利柏斯 申请人:聚合物器官股份有限公司