本发明涉及甲状腺激素T3和/或T4的药物制剂。特别地，本发明涉及适合于口服施用并且其特征在于高的物理、化学和微生物稳定性的水-醇溶液中的甲状腺激素T3和T4的药物制剂。本发明还涉及所述药物制剂在治疗由激素T3和/或T4缺乏引起的病症中的用途。
背景技术：
甲状腺激素三碘甲状腺氨酸或碘塞罗宁(T3)以及四碘甲状腺原氨酸或甲状腺素(T4)响应于垂体腺激素TSH而由甲状腺的滤泡细胞分泌，其产物反过来被下丘脑激素TH调节。甲状腺激素的分泌遵循昼夜节律；T3和T4的最高水平在夜间和早上的凌晨达到。T3和T4对于儿童的正常身体生长以及对于各种器官尤其是骨骼的成熟是必不可少的，并且调节成人的新陈代谢活性，影响每个器官和组织的功能。特别是，T3和T4增加静止时的氧消耗，提高基础代谢，体温和日常的卡路里需求。它们调节碳水化合物代谢，促进肝糖分解和糖质新生，以及增加参与葡萄糖氧化的酶的活性。甲状腺激素参与脂类分解和脂肪生成，调节蛋白合成，对肌肉行使营养作用，并影响心血管系统。甲状腺激素对于心脏功能是必不可少的：它们增加心肌收缩性(正性肌力作用)，增加心率(正性变时作用)以及增加静脉回流到心脏。总之，甲状腺激素的作用在低剂量主要是合成代谢的，而它们在高剂量具有分解代谢作用。在生理缺乏甲状腺激素的状况下，如在原发性和继发性甲状腺功能减退的情况下，需要基于T3和/或T4的治疗，像这样的或以钠盐或水合物的形式施用。用甲状腺激素的治疗持续患者的整个生命，并且剂量学(施用的剂量和频率)根据患者的响应定制。T3和T4的初始剂量通常较低。然后逐渐增加所述剂量直到临床评价和实验室测试显示最佳响应。选择剂量是关键的方面：低剂量导致较差的响应，而过多的剂量可产生甲状腺机能亢进的中毒症状比如心动过速、出汗、体重减轻、神经质、腹泻、由于破骨细胞激活的骨吸收，以及心脏问题。因此对于患者来说能够指望剂量准确性方面的可靠的剂型很重要。T3和T4激素的口服药物形式以固体形式(常规片剂和软胶胶囊)和以滴剂的液体口服形式供应出售。这种最新的药物形式使得所述激素立即可用于胃肠吸收，并通常由具有滴管的单一的多次剂量的玻璃溶液中的溶液组成。滴管的使用使得难以测量准确分发的溶液体积，和因此施用的剂量。例如，如果使用具有100μg/mL浓度的T4溶液，那么可施用3.5至200μg之间的T4剂量。假定每滴(大约35μL)含有3.5μg的T4，那么最大剂量200μg的施用需要不少于57滴被分发(2mL)。而且，分发的滴剂的体积不能精确地重复。滴管的使用可能因此不能保证必要的剂量准确性，其由以各种各样的剂量可得以允许最佳的个体化治疗的其他形式的施用比如片剂或软胶囊提供。剂量的不确定的准确性对于具有小的治疗窗的药物比如甲状腺激素，特别是在特定的患者群(儿童和老年人)中是一个特别重要的问题。在T3和/或T4的液体药物形式的情况下，很明显，单次剂量药物包装的市场上的可得性满足了清楚的治疗要求。在所述液体药物形式(溶液、乳剂和混悬剂)和半固体形式(乳膏剂、软膏剂和糊剂)，用于药物的剂型成分通常以高蒸汽压的方式使用，比如醇类，或惰性气体，比如氮气，可充当活性成分的溶剂存在于制成品中或作为防腐剂，并且还可与以药物形式存在的其它成分协同，促进制成品的物理和化学稳定性。挥发性的有机溶剂比如乙醇用于促进激素T3和/或T4的溶解。充分包含挥发性物质对于保证产品的物理和化学稳定性来说是必要的。必须阻止所述物质通过初级包装材料从所述剂型的蒸发，以避免它们的浓度随时间逐渐降低。现有技术由申请人提交的专利申请WO2010/086030公开了用于T3/T4激素溶液的单次剂量可压缩容器，其由具有10至80MPa之间的杨氏模量的塑料制成，并且特别由聚乙烯或聚丙烯与乙烯醋酸乙烯酯的混合物制成。然而，已观察到尽管所述容器显示确保所述溶液被完全清空的最佳可压缩性的特征，然而它不能够保持它包含的激素T3/T4的水-醇溶液的化学和物理稳定性，在存储期间导致醇溶剂的损失并增加存在于其中的杂质量。因此本发明的目的是克服现有技术相关的缺陷，特备是存储于WO2010/086030中描述的容器中的激素T3/T4的水-醇溶液的化学和物理不稳定性，同时维持由单次剂量的可压缩容器提供的剂量和施用的便利性和准确性。
技术实现要素：
本发明涉及在即用型包装中的适合于口服的甲状腺激素T3和T4的单次剂量的药物制剂，所述即用型包装由用激素T3和/或T4的水-醇溶液预装填的容器组成，所述容器选自：(a)置于密封小袋中的一组分LDPE塑料容器，其可通过手动压缩挤压的并具有10至200MPa之间的杨氏模量，所述密封小袋由选自以下的材料的多层构成的膜组成：聚乙烯、铝、聚对苯二甲酸乙二醇酯、离子键树脂、纸、乙烯乙烯醇共聚物树脂、聚丙烯和氟化的-氯化的树脂；(b)具有200至700μm之间的厚度的多组分层压塑料容器，其可通过手动压缩挤压具有10至200MPa之间的杨氏模量，并且其特征在于适当选自聚乙烯、乙烯乙烯醇共聚物树脂、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、氟化的-氯化的树脂、离子键树脂、环状烯烃共聚物、聚酰胺、聚苯乙烯、聚碳酸酯、层压金属以及特别的与塑料结合的铝的多层塑料。在容器(a)的一个实施方案中，所述小袋的组成为由根据下列组合的数层材料制成的膜：聚乙烯、铝和聚酯；聚乙烯、铝和纸；离子键树脂、铝和纸。所述小袋也表现出氧气和水蒸汽透过性，优选地在0.1至0.2cc/m2/天之间。所述水-醇溶液可包含1至20g的甲状腺激素T3和/或12.5至200g的甲状腺激素T4，大量的乙醇优选范围在5至30％w/v之间，优选范围在70至95％w/v之间的大量甘油，和水。在稳定期结束时，本发明的药物制剂包含不低于95％的初始乙醇浓度，不低于初始浓度95％的T3和/或T4含量，以及总杂质(不包括在单次剂量的T4容器中的杂质T3)≤活性成分初始浓度的2.5％。而且，由于其特征，本发明的药物制剂保证了不存在微生物污染，TAMC(总的需氧微生物计数)值<100CFU/g，TYMC(总的酵母和霉菌计数)值<10CFU/g，以及大肠杆菌(E.coli)的不存在，因此可实际使用并且不容易意外地污染。本发明的药物制剂方便地用于治疗与甲状腺激素T3和/或T4缺乏相关的病症。因此本发明的另一个方面涉及如上文所述的容器中的甲状腺激素T3和/或T4的水-醇溶液在制备用于治疗与甲状腺激素T3和/或T4缺乏相关的病症的口服药剂中的用途。具体实施方式在激素T3/T4的液体口服制剂领域中，包装材料的选择对于允许正确体积的溶液简单并精确地递送很重要。为了容易地挤压并确保其内容物的完全递送，所述容器必须是软的和可塑的。这种状态通常借助于低密度聚乙烯、聚丙烯和有时外加产生“松散的”交联的适当的“软化”剂比如EVA取得。可挤压的容器，其特征在于，具有足够低的杨氏模量的塑料材料。最好的结果已用以低于200MPa的杨氏模量为特征的塑料获得。已显示，当使用具有该杨氏模量的塑料容器时，内容物几乎完全被单次手动压缩取出。根据本发明目的的杨氏模量通过以下确定：(1)通过使具有由适用标准UNIENISO527-1确立的尺寸(16.5*1.0cm)的试样以5mm/min的速率拉紧生成应力应变曲线以及(2)确定其中可适用胡克定律E＝σ/ε的应力应变曲线的初始、直线部分的斜率，其中：σ＝F/A，其中F为在拉力下施加于所述试样上的力并且A为所述力通过其施加的横断面积；ε＝Δl/l，其中Δl为物体长度变化的量并l为所述物体的原始长度。具有该杨氏模量的塑料可通过注射制模或吹塑获得。合适的药物级别塑料可为聚乙烯(PE)、乙烯乙烯醇共聚物树脂(EVOH)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVdC)、聚醋酸乙烯酯(PVA)、氟化的-氯化的树脂、离子键树脂、环状烯烃共聚物(COC)、聚酰胺(PA)、聚苯乙烯(PS)、聚碳酸酯(PC)、层压金属比如与塑料结合的铝、上文列举的材料以可变百分比的混合物，或者可变厚度的上述材料的成层(stratifications)。然而，尽管这些材料的许多可生产被容易地挤压和具有低杨氏模量值的容器，然而已证明它们不足以保证所述制剂的必要的物理和化学稳定性。最好的结果已通过作为次级包装被包装在由非透气性材料制成的小袋中的LDPE容器获得。按照乙醇含量，已证明在所述单次剂量容器中的所述T4水-醇溶液(100μg/mL)的物理稳定性明显好于组成为EVA-PE混合(50％-50％，根据WO2010/086030)的单次剂量初级包装中的相同溶液的稳定性-见表1。所述实验通过将样品在40℃/75％H放置7天进行。所述值以初始乙醇含量的百分比表示。表1单次剂量的容器中的100μg/mL的T4溶液在40℃/75％H保存7天按照总杂质含量，本发明涉及的所述T4制剂表现出比在单次剂量的由EVA-PE混合(50％-50％)制成的初级包装中保存的溶液更稳定(表2)。所述实验通过将样品在50℃保存10天来进行。所述值以初始活性成分含量的百分比表示。表2单次剂量的容器中的100μg/mL的T4溶液在50℃保存10天在单次剂量的包装中的根据本发明的T4制剂表现出比市场上存在的多次剂量的琥珀玻璃瓶中的相似制剂更具化学稳定性。表3比较了在25℃/60％RH的ICH条件下保存6个月后的杂质值。所述值以活性成分含量的百分比表示。表3100μg/mL的T4溶液在25℃/60％RH保存6个月在本发明的包装中保存的所述T4溶液的化学稳定性表现出比在多次剂量的琥珀瓶中保存的相同溶液的化学稳定性更好。表4比较了在25℃/60％RH的ICH条件下保存6个月的样品中的杂质值。所述值以初始活性成分含量的百分比表示。表4100μg/mL的T4溶液在25℃/60％RH保存6个月按照乙醇含量和总杂质，密封小袋中的单次剂量的LDPE容器中的T4的水-醇溶液(100μg/mL)的物理和化学稳定性表现出比在由用于各种领域比如食品和化妆品领域中的包装的树脂(代码1652)制成的单次剂量容器中包装的物理和化学稳定性更大(表5)。表5在30℃/65％H保存的T4100μg/mL溶液的稳定性用其它SURLYN树脂，比如代码1802和代码1702，获得类似的结果。来自包含1.1mL溶液的单次剂量的LDPE容器的水-醇T4溶液的取出性(extractability)用基于连续挤压以显示预期体积的溶液即1.0mL的完全、可重现释放的可挤压性测试进行评估。所述测试涉及性别和年龄相配、被分成三个由年龄在30岁以下、超过50岁或30岁到50岁之间的10个男性和10个女性组成的组的60个受试者的代表性人群。要求所述受试者遵循下述程序：将所述容器的较软中心部分稳稳地保持在拇指和食指之间。施加稳定的压力，将液体挤压进杯子中，然后释放所述容器。重复该程序5次。通过每次挤压挤出的体积的重量用分析天平进行确定。然后使用在环境温度实验确定的溶液的密度值(d)(d＝1,1145g/mL)将所述重量转换为相应的体积。所挤出的体积的平均值连同标准偏差(SD)、变异系数(CV％)和95％置信区间(95％CI)一起示于表6中。结果显示1.0mL体积的T4溶液如果被挤压3-4次可从所述容器完全取出。这保证了准确、可重现的剂量对患者的施用。如果所述容器被进一步挤压，所提出的体积不超过1mL的标称值。表6T4溶液从单次剂量LDPE容器的取出性用T3的水-醇溶液获得类似的结果。保证它们包含的溶液的物理和化学稳定性的适当的单次剂量层压容器也被鉴定。选择下列单次剂量的层压容器，用实施例1中具体描述的T4溶液(100μg/mL)装填。1)PE-EVOH-PE70/PP200层压容器，400μm厚，用吹塑技术制备2)PE，EVOH，PP和层压容器，400μm厚，用吹塑技术制备3)5层层压的LDPE，EVOH容器，粘合剂NF408E，600μm厚，用吹塑技术制备所述容器在30℃/65％H保存30天。对于所述T4溶液的物理和化学稳定性测试结果列于表7。表7100μg/mL的T4溶液在30℃/65％H保存30天如由表7所列结果显示的，不是所有的层压容器都表现出能够保证它们包含的溶液的化学稳定性。特别是，第一个层压容器没有保证对乙醇的合适的抗性。第二和第三个原型的制备将在下文的实施例中更具体地进行描述。水-醇T4溶液从表7中报道的(描述的第三个单剂量容器)包含1.1mL的单次剂量的5层容器的取出性通过实例进行评估。所使用的方法类似于先前对于单次剂量的LDPE容器所描述的那个。所挤出的体积的平均值连同标准偏差(SD)、变异系数(CV％)和95％置信区间(95％CI)一起示于表8中。结果显示1.0mL体积的T4溶液如果被挤压3-4次可从所述容器完全取出。这保证了准确、可重现的剂量对患者的给药。如果所述容器被进一步挤压，所提出的体积不超过1mL的标称值。表8T4溶液从5层单次剂量容器的取出性用T3的水-醇溶液获得类似的结果。如将在下文的实施例中更详细地描述的，密封小袋中的一组分LDPE容器，以及合适的多组分层压容器，表现出保证T3和T4制剂的物理和化学稳定性。实施例1水-醇溶液的配方和制备所述配方用于制备多达200μg的剂量的T4，多达20μg的T3，以及两种活性成分的组合。在典型的组合物中，赋形剂比如乙醇和甘油，其前者的浓度可在5至30％w/v之间的范围，后者可在70至95％w/v之间，根据需要与水一起使用。包含100g/mLT4的一升的水-醇溶液使用下文所列的定性/定量组合物如下所述进行制备：1)T40.105g2)乙醇(96％)243g3)甘油(85％)861g在环境温度在连续搅拌下，将所述T4溶解于适当的溶解装置中的乙醇中。当已经获得没有可见的不溶解残余物的透明溶液时，加入甘油，并在环境温度在温和搅拌下获得均质、透明、无色的溶液，然后准备装填合适的主容器(primarycontainer)。实施例2如实施例1所述制备的溶液，以不同的材料表征的1mL标称体积在四个不同的一组分单次剂量的容器之间分派：A)可挤压的单次剂量的PVC076容器(等于具有60μm厚度的PVC)；B)可挤压的单次剂量的COPO容器(EMAA共聚物树脂-MFI9)；C)可挤压的单次剂量的2容器(EMAA离子键树脂-部分Na&Zn盐和添加剂)-MFI5；D)可挤压的单次剂量的LDPE容器(600μm厚)。熔体流动指数或熔融指数(MFI)为熔化的聚合物的流动指数。一次性容器的装填所述原型以实验室规模进行制备，使用自动移液器(GilsonP-1000)以用前述的1.1mL的甘油-乙醇溶液(按实施例1中所述制备的)装填一次性容器，其后将所述容器用Pentaseal-lab台式密封机进行密封。然后将它们放置在合适的环境试验箱中，并立即在ICH条件下进行稳定性研究；校准所使用的设备并即刻检测正确操作。下文表9列出了在制备后的三个月期间获得的T4含量，在实验期间在单独的单次剂量容器中发现的T3值和不包括T3的杂质总数。记录了涉及被认为对产品最剧烈的条件(即30℃/65％H)的值。如将要看出的，与所选择和描述的其它材料以绝对项相比较，根据所考虑的参数，所述单次剂量的LDPE容器表现出能够保存产品的化学品质至足够的程度。实施例3使用包含在密封小袋(PET/A1/PE)中的由一组分LDPE塑料制备的具有1mL标称体积的单次剂量容器。小袋的特性：-具有高的气和光障碍的分层膜：聚酯12μm，Al9μm，聚乙烯50μm(要被考虑的值±5-6％)；-氧气透过性：0.1-0.2cc/m2/天-水蒸汽透过性：0.1-0.2g/m2/天所述氧气透过性依照ASTM标准D-3985进行测量。所述水透过性依照ASTM标准E-398进行测量。一次性容器的装填所述原型以实验室规模进行制备，使用自动移液器(GilsonP-1000)以用前述的1.1mL的甘油-乙醇溶液(按实施例1中所述制备的)装填一次性容器，其后将所述容器用Pentaseal-lab台式密封机进行密封。将部分批次包装在上述类型的密封小袋中。然后将所述小袋放置在合适的环境试验箱中，并立即在ICH条件下进行稳定性研究；校准所使用的设备并即刻检测正确操作。在保护性小袋中保存的样品显示比无保护的样品更大的乙醇包含能力。通过制备50升所述制剂(如实施例1中所述的)而将所述产品工业化。使用合适容量的转子溶解装置和用于装填单次剂量容器的半自动ComasPentafillSA机器(每分钟15次)。将部分批次包装在所述类型的密封小袋中，同时将剩余的关在纸板盒中但不密封保护。在第二种情况下，所述样品，在被放置在合适的环境测试箱后，立即在ICH条件下进行稳定性研究；校准所使用的设备并即刻检测正确操作。下文表10列举了密封小袋中的和没有小袋的单独的单次剂量容器中的残余乙醇值。报道了涉及ICH条件30℃/65％H的值。表10保存在30℃/65％RH的，有和没有小袋的单次剂量容器中的100μg/mL的T4溶液如将要看到的，在所述密封小袋中的单次剂量LDPE容器仅在实验的三个月后提供最好的性能。在实验开始后一年，存在于制剂中的乙醇的百分数差是可测量的，约24％。实施例1和2显示在密封小袋(PET/Al/PE)中保存的1mL单次剂量的LDPE容器的功效。通过制备不同剂量(25，50和75μg的T4)的、如实施例1中描述的工业化批次的T4，在30℃/65％RH和25℃/60％RH的ICH条件下保存12-18个月获得类似的结果。所述制剂在物理、化学和微生物稳定性方面给出极好的结果(见表11、12、13和14)。实施例4将如实施例2/D中所述制备的样品保存在以下组成的密封小袋中：-由聚乙烯36μm、Al8μm、纸51μm制成的三重可热封分层膜(单个膜厚被认为是±5-6％)。在这种情况下，在30℃-60％RH的条件下保存6个月后，样品中的乙醇含量(97.7％)，连同其余参数(T4含量：96.89％；T3含量：1.05％；不包括T3的杂质总数：2.06％)，保持在充足的水平。实施例5将如实施例2/D中所述制备的样品保存在以下组成的密封小袋中：-由低密度树脂23.5μm、Al12μm、纸51μm制成的三重可热封分层膜(单个膜厚被认为是±5-6％)。在这种情况下，在30℃-60％RH的条件下保存6个月后，样品中的乙醇含量(96.30％)，连同其余参数(T4含量：97.48％；T3含量：1.06％；不包括T3的杂质总数：1.46％)，保持在充足的水平。装填没有保护性小袋的由层压材料制成的一次性容器实施例6所述原型以实验室规模进行制备，使用自动移液器(GilsonP-1000)以用前文公开的1.1mL的甘油-乙醇溶液(按实施例1中所述制备的)装填5层层压的一次性容器，其后将所述容器用手动实验室密封机进行密封。所述容器通过吹塑技术在特定的模具中制备；它是透明的(但是可为乳白的以避光)，具有大约600μm厚的壁，并由下列材料的层压层组成：LDPE，EVOH，NF408粘合剂(PE和顺丁烯二酸酐)；EVOH履行气体渗透屏障的主要功能。具体地，PE为PurellPE1840H；EVOH为EVAL101B。将所制备的样品在30℃的温度和65％的相对湿度下保存30天。同一个表格比较从保存在有PP但没有EVOH的单次剂量层压容器中，以及有和没有保护性小袋的单次剂量LDPE容器中的样品获得的数据。所测定的值以百分比表示，并示于表15中。表15单次剂量容器中的100μg/mL的T4溶液在30℃/65％RH保存30天如将要看到的，含有PE-EVOH的单次剂量层压容器将样品维持在高品质的状况中，并且所测量的值(杂质和乙醇含量)与用保存在密封小袋中的单次剂量一组分LDPE容器获得的那些类似。实施例7使用自动移液器(GilsonP-1000)，将1.1mL一次性层压容器用先前描述的甘油-乙醇溶液(按实施例1所示制备的)进行装填。所述空的单次剂量容器以特定的模具制备。它通过连接与用于制备罩板包装的那个类似的、由吹塑技术产生的2个对称的半壳而获得。在体积装填后，它通过手动实验室密封机进行密封。所述单次剂量容器的壁为大约400μm厚，并且由下列材料的层组成：PE，EVOH，PP，将所制备的样品在30℃的温度和65％的相对湿度下保存30天。同一个表格比较从保存在有和没有保护性小袋的单次剂量LDPE容器中的样品获得的数据。所测定的值以百分比表示，并示于表16中。表16单次剂量容器中的100μg/mL的T4溶液在30℃/65％RH保存30天如将要看到的，仅400μm厚的含PE-EVOH-PP-的单次剂量层压容器将样品维持在良好品质的状况中，并且所测量的值(杂质和乙醇含量)与用保存在密封小袋中的单次剂量一组分LDPE容器获得的那些没有太大的不同。经受所述条件6个月的样品表现出一般品质方面的稳定。所达到的百分比值列于下文。-T4含量：97.56％；-总杂质：2.44％；-乙醇含量：97％。实施例8使用自动移液器(GilsonP-1000)，将1.1mL一次性层压容器用先前公开的甘油-乙醇溶液(按实施例1所述制备的)进行装填。所述空的单次剂量容器以特定的模具制备。它通过连接与用于制备罩板包装的那个类似的、由吹塑技术产生的2个对称的半壳而获得。在体积装填后，它通过手动实验室密封机进行密封。所述单次剂量容器的壁为大约300μm厚，并且由下列材料的层组成：PVC，PVDC，PE。将所制备的样品在30℃的温度和65％的相对湿度下保存30天。同一个表格比较从保存在有和没有保护性小袋的单次剂量LDPE容器中的样品获得的数据。所测定的值以百分比表示，并示于表17中。表17单次剂量容器中的100μg/mL的T4溶液在30℃/65％RH保存30天如将要看到的，仅300μm厚的含PVC，PVDC，PE的单次剂量层压容器将样品维持在良好品质的状况中，并且所测量的值(杂质和乙醇含量)与用保存在密封小袋中的单次剂量一组分LDPE容器获得的那些没有太大的不同。经受所述条件6个月的样品表现出一般品质的稳定。所达到的百分比值列于下文。-T4含量：97.54％；-总杂质：2.46％；-乙醇含量：98％。