Acc抑制剂和其用途
【专利摘要】本发明提供适用作乙酰基CoA羧化酶ACC抑制剂的化合物，具体而言是噻吩并嘧啶衍生物，其医药组合物以及使用其治疗个体的例如肥胖症、血脂异常、高脂质血症、真菌、寄生虫或细菌感染的ACC介导的病症的方法。本发明进一步提供一种抑制植物中的ACC的方法，其包含使所述植物与抑制剂化合物接触。
【专利说明】ACC抑制剂和其用途
[0001] 相关申请案的夺叉引用
[0002] 本发明主张2011年11月11日申请的美国临时专利申请案第61/559, 023号、2012 年3月23日申请的美国临时申请案第61/615, 092号、2012年5月25日申请的美国临时专 利申请案第61/651，878号和2012年7月25日申请的美国临时专利申请案第61/675, 513 号的优先权，所述申请案各自的全文因此以引用的方式并入本文中。
【背景技术】
[0003] 肥胖症为庞大群体的健康危机。由每个成人所损失的品质调整生命年数测量的肥 胖症的健康负担已超过吸烟，从而成为最严重的、可预防的死因。在美国，约34%的成人患 有肥胖症，从1999年的31 %和1960年到1980年的约15%上升。肥胖症增加所有年龄和 所有种族的男性和女性因所有原因所致的死亡率。肥胖症还导致社会贬低和歧视，此显著 降低生活品质。因肥胖症引起的慢性疾病使美国经济每年在体重相关的医疗帐单方面花费 超过1500亿美元。此外，约一半肥胖群体和25%-般群体患有代谢综合症，也就是说，与腹 部肥胖症、高血压、血浆三酸甘油酯增加、HDL胆固醇降低和胰岛素抗性相关的病状，其增加 2型糖尿病（T2DM)、中风和冠状动脉性心脏病的风险。[哈伍德（Harwood)，治疗靶标专家 评论（Expert Opin.Ther. Targets) 9:267,2005]。
[0004] 饮食和运动即使当结合当前药物疗法使用时，也不会提供长期健康效益所需 的可持续性减重。当前，在美国仅批准使用少数抗肥胖症药物，脂肪吸收抑制剂罗氏鲜 (orlistat，x enieai? )、5-HT2。拮抗剂罗卡西林（lorcaserin，Belviq? )和组合疗法苯丁胺 /托批酯（phentermine/topiramate，Qsymia? )。令人遗憾的是，较差功效和不良胃肠副作 用限制罗氏鲜的使用。手术可能有效，但限于具有极高身体质量指数（BMI)的患者，并且较 低手术处理量使此模态的影响限于每年约20万患者。大多数在临床开发中的肥胖症药物 经设计以在CNS中经中枢作用减少热量摄取（例如减食欲药和饱感剂）。然而，因CNS活性 剂的中等功效和所观测/潜在的副作用型态，FDA对其采取不利定位。
[0005] 持续并且渐增的肥胖症问题和当前缺乏治疗其的安全并且有效的药物突出强调 了对用以治疗此病状和其根本原因的新药物的迫切需要。
【发明内容】
[0006] 现已发现，本发明化合物和其医药学上可接受的组合物可有效作为乙酰基-CoA 羧化酶（ACC)的抑制剂。所述化合物具有通式I :
[0007]
【权利要求】
1. 一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中： X 为-〇-、-s-或-NR-; R1为氢或Q_4脂肪族，任选经一个或多个齒素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(0)R、-C(0) N(R)2、-N(R)C(0)N(R)2、-N(R)C(0)0R、-0C(0)N(R) 2、-N(R)S02R、-S02N(R)2、-C(0)R、-C(0) OR、-0C (0) R、-S (0) R 或-S02R 取代； R2 为卤素、_R、-OR、-SR、-N (R) 2、-N (R) C (0) R、-C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) OR、-0C (0) N (R) 2、-N (R) S02R、-S02N (R) 2、-C (0) R、-C (0) OR、-0C (0) R、-S (0) R 或-S02R 或 Hy， 其中Hy选自具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂 环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独 立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环； 或R1与R2 -起形成任选经取代的4-7元部分不饱和碳环稠环或杂环稠环、苯并稠环或 5-6元杂芳基并稠环； 各R独立地为氢或任选经取代的选自以下各项的基团：(^_6脂肪族、3-8元饱和或部分 不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原 子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6 元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族 环； L1和L2各自独立地为共价键或任选经取代的1-6元直链或分支链二价烃链；或亚环丙 基、亚环丁基或氧杂环丁烷基； R3 为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-N (R) 2、-N (R) C (0) R、-C (0) N (R) 2、-C (0) N (R) S (0) 2R、-N (R) C(0)N(R)2、-N(R)C(0)0R、-0C(0)N(R)2、-N(R)S0 2R、-S02N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0) R、-S (0) R、-S02R、-B (OH) 2，或任选经取代的选自苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的 杂原子的5-6元杂芳基的环；及 R4为氢或任选经取代的选自以下各项的环：3_8元单环饱和或部分不饱和碳环，具有 1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环，苯基，8-10元 双环芳基环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，或具有1-4 个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；并且 其中如果L2为共价键，那么R4不为氢；及 当R2为未经取代的烷基时，基团-L2-R4不为烷基；以及 其中-L1-!?3合在一起不为未经取代的烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中X为-S-。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1为甲基或三氟甲基。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R2为卤素 、-C (0) OR、-C (0) N(R) 2或噁唑基。
5. 根据权利要求3所述的化合物，其中R1与R2 -起形成5-6元部分不饱和碳环。
6. 根据权利要求3所述的化合物，其中R3为四唑基、-C (0) OR、-C (0) N(R) 2或-OR。
7. -种式II化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中： R1为氢或Q_4脂肪族，任选经一个或多个齒素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(0)R、-C(0) N(R)2、-N(R)C(0)N(R)2、-N(R)C(0)0R、-0C(0)N(R) 2、-N(R)S02R、-S02N(R)2、-C(0)R、-C(0) OR、-0C (0) R、-S (0) R 或-S02R 取代； R2 为卤素、_R、-OR、-SR、-N (R) 2、-N (R) C (0) R、-C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) OR、-0C (0) N (R) 2、-N (R) S02R、-S02N (R) 2、-C (0) R、-C (0) OR、-0C (0) R、-S (0) R 或-S02R 或 Hy， 其中Hy选自具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂 环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独 立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环；或R 1与R2 -起形成任选经取代的 4-7元部分不饱和碳环稠环或杂环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环； 各R独立地为氢或任选经取代的选自以下各项的基团：(^_6脂肪族、3-8元饱和或部分 不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原 子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6 元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族 环； R3 为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-N (R) 2、-N (R) C (0) R、-C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) N (R) 2、-N (R) C(0)0R、-0C(0)N(R)2、-N(R)S02R、-S02N(R) 2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0)R、-S(0) R、-S02R、-B(0H)2，或任选经取代的选自苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子 的5-6元杂芳基的环； R4为任选经取代的苯基或萘基环； R5 和 R51 各自独立地为-R、-OR、-SR、-N (R) 2、-N ⑵ C (0) R、-C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) OR、-0C (0) N (R) 2、-N (R) S02R、-S02N (R) 2、-C (0) R、-C (0) OR、-0C (0) R、-S (0) R或-S02R ;或R5与If 一起形成亚环丙基、亚环丁基或氧杂环丁烷基；以及 R7 和 各自独立地为氢、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(0)R、-C(0)N(R) 2、-N(R)C(0) N (R) 2、-N (R) C (0) OR、-0C (0) N (R) 2、-N (R) S02R、-S02N (R) 2、-C (0) R、-C (0) OR、-0C (0) R、-S (0) R或-S02R ;或R7与f 一起形成3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立地 选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。
8. -种式III化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中： R1为氢或Q_4脂肪族，任选经一个或多个齒素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(0)R、-C(0) N(R)2、-N(R)C(0)N(R)2、-N(R)C(0)0R、-0C(0)N(R) 2、-N(R)S02R、-S02N(R)2、-C(0)R、-C(0) OR、-0C (0) R、-S (0) R 或-S02R 取代； R2 为卤素、_R、-OR、-SR、-N (R) 2、-N (R) C (0) R、-C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) OR、-0C (0) N (R) 2、-N (R) S02R、-S02N (R) 2、-C (0) R、-C (0) OR、-0C (0) R、-S (0) R 或-S02R 或 Hy ; 其中Hy选自具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂 环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独 立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环；或R 1与R2 -起形成任选经取代的 4-7元部分不饱和碳环稠环或杂环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环； 各R独立地为氢或任选经取代的选自以下各项的基团：(^_6脂肪族、3-8元饱和或部分 不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原 子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6 元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族 环； R3 为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-N (R) 2、-N (R) C (0) R、-C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) N (R) 2、-N (R) C(0)0R、-0C(0)N(R)2、-N(R)S02R、-S02N(R) 2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0)R、-S(0) R、-S02R、-B(0H)2，或任选经取代的选自苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子 的5-6元杂芳基的环； R5 和 f 各自独立地为-R、-OR、-SR、-N (R) 2、-N (R) C (0) R、-C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) OR、-0C (0) N (R) 2、-N (R) S02R、-S02N (R) 2、-C (0) R、-C (0) OR、-0C (0) R、-S (0) R或-S02R ;或R5与If 一起形成亚环丙基、亚环丁基或氧杂环丁烷基； R6 为-R、-C(0)N(R)2*-C(0)R; 各R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N (R) 2或氘；以及 η 为 0-5。
9. 一种式IV化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中： R1为氢或Q_4脂肪族，任选经一个或多个齒素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(0)R、-C(0) N(R)2、-N(R)C(0)N(R)2、-N(R)C(0)0R、-0C(0)N(R) 2、-N(R)S02R、-S02N(R)2、-C(0)R、-C(0) OR、-0C (0) R、-S (0) R 或-S02R 取代； R2 为卤素、_R、-OR、-SR、-N (R) 2、-N (R) C (0) R、-C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) OR、-0C (0) N (R) 2、-N (R) S02R、-S02N (R) 2、-C (0) R、-C (0) OR、-0C (0) R、-S (0) R 或-S02R 或 Hy ; 其中Hy选自具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂 环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独 立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环；或R 1与R2 -起形成任选经取代的 4-7元部分不饱和碳环稠环或杂环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环； 各R独立地为氢或任选经取代的选自以下各项的基团：(^_6脂肪族、3-8元饱和或部分 不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原 子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6 元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族 环； R3 为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-N (R) 2、-N (R) C (0) R、-C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) N (R) 2、-N (R) C(0)0R、-0C(0)N(R)2、-N(R)S02R、-S02N(R) 2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0)R、-S(0) R、-S02R、-B(0H)2，或任选经取代的选自苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子 的5-6元杂芳基的环； R5 和 f 各自独立地为-R、-OR、-SR、-N (R) 2、-N (R) C (0) R、-C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) N (R) 2、-N (R) C (0) OR、-0C (0) N (R) 2、-N (R) S02R、-S02N (R) 2、-C (0) R、-C (0) OR、-0C (0) R、-S (0) R或-S02R，或R5与If 一起形成亚环丙基、亚环丁基或氧杂环丁烷基；及 R6 为-R、-C(0)N(R)2*-C(0)R; 各R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N (R) 2或氘；以及 η 为 0-5。
10. -种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂 或媒剂。
11. 一种抑制有需要的患者中的ACC的方法，其包含向所述患者给予根据权利要求10 所述的组合物。
12. -种抑制生物样本中的ACC的方法，其包含使所述生物样本与根据权利要求1所述 的化合物接触。
13. -种治疗有需要的患者的代谢病症的方法，其包含向所述患者给予根据权利要求 10所述的组合物。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述代谢病症为肥胖症。
15. 根据权利要求13所述的方法，其中所述代谢病症为血脂异常或高脂质血症。
16. 根据权利要求14所述的方法，其中所述肥胖症为普拉德-威利综合症 (Prader-Willi syndrome)、巴德-毕德氏综合症（Bardet-Biedl syndrome)、科恩综合症 (Cohen syndrome)或Μ0Μ0综合症的症状。
17. 根据权利要求14所述的方法，其中所述肥胖症为给予另一药物的副作用，所述 药物包括但不限于胰岛素、磺酰脲、噻唑烷二酮、抗精神病剂、抗抑郁剂、类固醇、抗惊厥剂 (包括苯妥英（phenytoin)和丙戊酸盐（valproate))、苯噻陡（pizotifen)或激素避孕剂。
18. -种治疗有需要的患者的癌症或其它增生性病症的方法，其包含向所述患者给予 根据权利要求10所述的组合物。
19. 一种治疗有需要的患者的真菌、寄生虫或细菌感染的方法，其包含向所述患者给予 根据权利要求10所述的组合物。
20. -种抑制植物中的ACC的方法，其包含使所述植物与根据权利要求1所述的化合物 接触。
【文档编号】A61K31/38GK104105485SQ201280066192
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2012年11月9日 优先权日:2011年11月11日
【发明者】杰拉尔丁·C·哈里曼, 克雷格·E·马斯, 詹姆斯·哈伍德, 萨瑟斯·巴特, 杰里米·罗伯特·格林伍德 申请人:尼普斯阿波罗有限公司