专利名称：一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及到羟乙基淀粉注射液配方及其制备工艺和质量控制，尤其是提供一种5-羟甲基糠醛含量低的羟乙基淀粉注射液及其制备方法。
背景技术：
目前，国内外临床上常用的血浆扩容剂有羟乙基淀粉(HES)、右旋糖酐、血浆蛋白等药物。盐溶液首次被用于救治出血性休克，但过量输入会降低血浆胶体渗透压而导致组织水肿；研究发现明胶溶液扩容作用较弱，不良反应较为严重；右旋糖酐虽然扩容作用较强，但对凝血因子和肾功能有影响；白蛋白临床疗效较好，然而来源有限；羟乙基淀粉(HES)自引入临床以来，由于不断的换代与更新，已逐渐成为欧美国家最受欢迎的血浆扩容剂。
血浆扩容剂的主要生理功能是维持正常的血浆胶体渗透压和扩充血浆容量，改善血液动力学、微循环血流、血液流变学及改善供氧和器官功能。用于救治因大量出血、烧伤或其它外伤引起的休克。理想的血浆扩容剂，可以快速补充丢失的血容量，恢复血液动力学的平衡，恢复正常的微循环血流，改善血液流变学，改善供氧和器官功能，有足够长的血管内停留时间和良好的耐受性，且在体内容易被代谢和排出。羟乙基淀粉在高温条件下，会有部分的淀粉链断裂水解，在这个过程中易产生5_羟甲基糠醛(5-HMF)。研究表明，一定剂量的5-HMF被机体吸收后，会对肝脏、肾脏、心脏等器官产生不良影响；5-HMF还对眼黏膜、上呼吸道黏膜等产生刺激作用。HMF可通过吸入或皮肤接触被人体吸收，对眼睛、上呼吸道、皮肤和黏膜等有刺激性，对人体横纹肌及内脏有损害，且具有神经毒性，能与人体蛋白质结合产生蓄积中毒。作为代血浆羟乙基淀粉氯化钠注射液，控制其中的有害成分5-羟甲基糠醛在工艺控制中就显得尤其重要。但是在目前公开的技术资料中，如CN200710050656. 4公开的羟乙基淀粉130/0. 4氯化钠注射液、CN201110291311. 4公开的氯化钠注射液、CN200710000107. 6公开的羟乙基淀粉注射液，其制备方法中都没有考虑如何控制和降低5-羟甲基糠醛含量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种羟乙基淀粉注射液的配方及其制备方法，使该注射液通过严格控制其中的有害成分5-羟甲基糠醛的含量在1.1 μ g/ml以下，使注射液的使用更加安全可靠。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是一种羟乙基淀粉注射液，所述羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、电解质溶解于注射用水制成，所述羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛含量为α，并且0< α (1.1 μ g/ml 0该方案中，由羟乙基淀粉、电解质溶解于注射用水制成羟乙基淀粉注射液的技术属于现有技术，作为本领域的技术人员，可以根据注射液的需要对处方(即羟乙基淀粉、电解质、注射用水的用量)进行设计，如CN200710050656. 4中每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.4 20_80g，氯化钠5_13g，如CN200610021048. 6中每100毫升羟乙基淀粉注射液中含羟乙基淀粉、氯化钠、氯化钾、二水合氯化钙、乳酸钠的量，对于本领域的技术人员而言，羟乙基淀粉、电解质、注射用水的用量配比的设计属于公知的，而对于羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛的含量是没有进行控制的，本方案的羟乙基淀粉注射液严格控制其中的有害成分5-羟甲基糠醛的含量不高于1.1 μ g/ml,不高于1.1 μ g/ml是指5_轻甲基糠醒的含量大于O,小余或等于1.1 μ g/ml,经试验发现，5-羟甲基糠醛的含量在 此范围内的羟乙基淀粉注射液使用更加安全可靠。作为上述技术方案的进一步优选，所述5-羟甲基糠醛含量α为0< a ^ O. 9 μ g/ml。通过更为精确的控制5-羟甲基糠醛含量，所制备的羟乙基淀粉注射液的安全性得到进一步提闻。具体地，所述电解质为氯化钠或复方电解质，复方电解质按摩尔比计算由Ca2+:Mg2+ -X ,Na+ Cr :乳酸根葡萄糖=2. O 3. O :0· 4 O. 5 :2· 5 3. 5 120 160 110 140 110 140 0 10构成。这里的比例是指各离子(分子)之间的摩尔比例，其整体用量可以根据处方的要求进行调整。作为上述方案的处方之一，所述羟乙基淀粉注射液的处方为羟乙基淀粉20 80g,电解质6 12g，注射用水1000ml。具体地，所述羟乙基淀粉注射液的处方为羟乙基淀粉20 80g，氯化钠8 10g，注射用水1000ml。或者，所述羟乙基淀粉注射液的处方为羟乙基淀粉20 80g，复方电解质11 12g，注射用水1000ml。一种上述羟乙基淀粉注射液的制备方法，包括下述步骤
1)取处方量50%-60%的注射用水，在80°C以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉，完全溶解后加入处方量的电解质，再加入润湿煮沸的活性炭，煮沸保温后冷却到50 60°C，活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的8. 5 12% ；
2)将步骤I)中冷却到50 60°C的药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，调节pH值，配制好药液经过滤后，分装即得羟乙基淀粉注射液。本方案主要选用了不同于现有技术常规用量的活性炭的用量范围，通过调整活性炭的用量比例，能够严格控制羟乙基淀粉注射液中的有害成分5-羟甲基糠醛的含量玉啬fl.1 μ g/ml，使注射液的使用更加安全可靠；并且配合本发明提出的药液离心分离脱炭方法，不仅能够较好的控制5-羟甲基糠醛的含量1.1 μ g/ml，而且能够确保高比例的活性炭不会过多的吸附到药液中的羟乙基淀粉及氯化钠或复方电解质。这里的活性炭是指干的活性炭的重量，润湿煮沸的活性炭是指先将活性炭加入到注射用水中，搅拌均匀后煮沸，然后再将煮沸的含有活性炭的注射用水加入到溶解了羟乙基淀粉、氯化钠(或复方电解质)的注射用水中。具体地，步骤I)中保温25 30分钟。步骤2)中调节pH值至5. 5 6. 5。这里的pH值是指灭菌前调制注射液时测定的注射液的PH值，当羟乙基淀粉注射液pH调节在5. 5 6. 5时，不论在115°C灭菌30分钟或者121 °C灭菌15分钟，灭菌后的成品的pH值均在质量标准范围pH值之内。步骤2)中可以采用质量百分含量为O. 2%的氢氧化钠溶液调节pH值，也可以采用氢氧化钾或者其他碱性调节物质调节。
作为优选，所述活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的9. 6 10%。活性炭的用量选择在该范围内，可以准确的控制5-羟甲基糠醛含量不高于O. 9 μ g/ml。上述方案中，羟乙基淀粉可以选用羟乙基淀粉130/0. 4或羟乙基淀粉200/0. 5。与现有技术相比较，本发明的有益效果是1、本发明的羟乙基淀粉注射液通过严格控制其中的有害成分5-羟甲基糠醛的含量玉1“/1111，可以避免5-!^被机体吸收后，对肝脏、肾脏、心脏等器官产生的不良影响；对眼黏膜、上呼吸道黏膜等产生的刺激作用等，使注射液的使用更加安全可靠。2、本发明的制备方法通过调整活性炭的用量比例，能够严格控制羟乙基淀粉注射液中的有害成分5-羟甲基糠醛的含量不高于1.1 μ g/ml，使注射液的使用更加安全可靠。通过对工艺的进一步优化，还可以进一步控制有害成分5-羟甲基糠醛的含量不高于O. 9 μ g/mL·3、本发明中活性炭的用量超出了本领域技术人员的常规增量，通过高比例的活性炭的应用，配合本发明提出的药液离心分离脱炭方法，不仅能够较好的控制5-羟甲基糠醛的含量不高于1.1 μ g/ml，而且能够确保高比例的活性炭不会过多的吸附到药液中的羟乙基淀粉及氯化钠或复方电解质。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述，但本发明的实施方式不仅限于下述实施例。实施例1 :
本实施例的处方为
权利要求
1.一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、电解质，溶解于注射用水制成，所述羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛含量为a，并且O< a ^1.1 u g/ml o
2.根据权利要求1所述的一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述5-羟甲基糠醛含量 a 为 0< a : 0. 9 U g/ml。
3.根据权利要求1所述的一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述电解质为氯化钠或复方电解质，复方电解质按摩尔比计算由Ca2+:Mg2+:K+:、Na+:Cr:乳酸根葡萄糖=2. 0 3. 0 :0. 4 0. 5 :2. 5 3. 5 :120 160 :110 140 :110 140 0 10 构成。
4.根据权利要求1所述的一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羟乙基淀粉注射液的处方为羟乙基淀粉20 80g，电解质6 12g，注射用水1000ml。
5.根据权利要求4所述的一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羟乙基淀粉注射液的处方为羟乙基淀粉20 80g，氯化钠8 10g，注射用水1000ml。
6.根据权利要求4所述的一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羟乙基淀粉注射液的处方为羟乙基淀粉20 80g，复方电解质11 12g，注射用水1000ml。
7.权利要求1至6任一项所述羟乙基淀粉注射液的制备方法，其特征在于，包括下述步骤 1)取处方量50%-60%的注射用水，在80°C以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉，完全溶解后加入处方量的电解质，再加入润湿煮沸的活性炭，煮沸保温后冷却到50 60°C，活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的8. 5 12% ； 2)将步骤I)中冷却到50 60°C的药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，调节pH值，配制好药液经过滤后，分装即得羟乙基淀粉注射液。
8.根据权利要求7所述羟乙基淀粉注射液的制备方法，其特征在于，步骤I)中保温25 30分钟。
9.根据权利要求7所述羟乙基淀粉注射液的制备方法，其特征在于，步骤2)中调节pH值至5. 5 6. 5。
10.根据权利要求1所述的一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法，其特征在于，所述活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的9. 6 10%。
全文摘要
本发明涉及一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法。该注射液由羟乙基淀粉、电解质溶解于注射用水制成，所述羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛含量为α，并且0＜α≤1.1μg/ml。其制备方法为1)取处方量50%-60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉，完全溶解后加入处方量的氯化钠或复方电解质，再加入润湿煮沸的活性炭，煮沸保温25～30分钟后冷却到50～60℃；2)将步骤1)中冷却到50～60℃的药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，调节pH值至5.5～6.5；配制好药液经三级精滤后，分装即得羟乙基淀粉注射液。本发明能够控制注射液中的5-羟甲基糠醛的含量在1.1μg/ml以下，使注射液的使用更加安全可靠。
文档编号A61P7/08GK103006555SQ20131000090
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月5日 优先权日2013年1月5日
发明者张祝君, 秦方云, 李梅, 王琴, 范倩, 郑晓蕾 申请人:四川美大康佳乐药业有限公司