专利名称：具有良好体内行为的口服固体药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有良好体内行为的口服固体药物组合物，该药物组合物可以用于神经系统疾病的治疗或预防。
背景技术：
神经元损伤、神经变性疾病和综合征(阿尔茨海默病、多发性硬化、弗里德赖希共济失调(Friedrich’s ataxia)、脑和脊髓损伤及神经外伤、中风、帕金森病、酒精中毒和发作性睡病(narcol印sy)、术后恢复综合征和麻醉后恢复综合征)及许多其它病症需要有效的治疗和预防。术后中风和认知缺陷(POSCD)综合征是常见的，特别是在进行大范围外科手术如心脏手术或髋关节置换手术的老年人中。在北美洲，每年进行超过250万例这样的外科手术，而POS⑶的发病率超过30%。存在对介入疗法的迫切需要，而对于这种使人痛苦的术后病症还没有足够的治疗选择。在美国，仅就心脏手术而言每年就进行超过200万例外科手术。长效麻醉药的麻醉后恢复通常导致患者处于显著的定向力障碍和认知功能受损的状态中并持续很长时期。即使出现了较新的短效麻醉药，也没有缓解老年外科手术患者的麻醉后作用。手术后严重 不良事件(包括认知缺陷和中风)的发病率高达大范围外科手术的30-35%，这导致了广泛且延长的住院期和受影响的患者及其健康护理提供者的严重生活质量问题。将麻醉后中风从约2.5%降低至1.5%或者将手术后认知缺陷基本上从目前的约30%降低的能力可产生显著的成本节约和生活质量管理问题的改善。现在有大量证据表明许多老年患者在手术后经受认知衰退。在针对年龄>70岁患者的全膝置换术进行的全身麻醉对比硬膜外麻醉(具有镇静作用)的前瞻性随机化试验中，当用心理测验进行评价时，4-6%的患者在麻醉和外科手术后六个月的认知性能比外科手术前的基线差。另一项大型的前瞻性对照国际研究证实9.9%的患者在手术后三个月有认知缺陷，而年龄匹配的对照组中只有约3%有类似的损伤。在年龄超过75岁的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手术后有持续的认知缺陷。在许多情况下，与缺氧有关的神经变性是由于血液循环减少而引起的，并伴有自由基的过量和对线粒体活性的抑制。抗氧化剂被认为是减少由于大范围全身麻醉而引起的脑损伤的可能保护剂。各种物质一抗氧化剂和自由基清除剂一已经在体外细胞培养物、离体脑切片和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，艾地苯醌显示了显著的抗氧化剂活性并能显著地保护脑细胞不受氧化性损伤。艾地苯醌的口服形式作为肝保护剂用于治疗弗里德赖希共济失调中的心肌萎缩，并且在有限的程度上用于治疗阿尔茨海默病[美国专利 5，916，925 “Pharmaceutical composition for treatment of dementia，，和美国专利 6, 133, 322Rustin P.等人，uQuinone derivatives for treating or preventingdiseases associated with iron overload，，]。
在对九位患有脑血管疾病的患者进行的小型人类研究中，每日给予90mg的艾地苯醌，并且监测脑电图和临床症状。结果表明艾地苯醌的补充给药对这些患者的EEG(脑电图)和临床症状产生了改善。艾地苯醌保护培养的皮层神经元使之不发生坏死性变性。其甚至当在NMDA脉冲后30分钟再施用时仍可挽救皮层神经元，这表明所述药物干扰了由于过度刺激兴奋性氨基酸受体而触发的毒性反应链。对患有弗里德赖希共济失调的患者口服给予艾地苯醌(每日5mg/kg并持续8周)显著地减少了氧化性DNA损伤的标志。艾地苯醌在每日给予5mg/kg并持续4-9个月的三位患者中预防了铁诱导的脂过氧化和心肌损伤，从而导致这些患者中左心室扩大的降低。在细胞培养物实验中，艾地苯醌清除了各种自由基种类。艾地苯醌还与高价态种类的肌红蛋白或血红蛋白进行氧化还原偶联，从而预防了由这些种类促进的脂质过氧化。同样地，已显示艾地苯醌抑制了由ADP-铁复合物或有机氢过氧化物诱导的微粒体脂质过氧化。己显示艾地苯醌如此预防了细胞色素P450的破坏，所述细胞色素P450的破坏另外会伴随脂质过氧化。已经报道在通过大鼠基底前脑中的脑栓塞形成、脑缺血或损伤而产生的实验模型中，艾地苯醌改善了学习和记忆紊乱，所述基底前脑为投射到大脑皮层、海马和杏仁核中的乙酰胆碱神经元系统的起源区域。在临床测试中，艾地苯醌被认为对于降低心理缺陷(如记忆保持的衰退和定向障碍)是有效的。
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CN101541317A公开了艾地苯醌的新给药途径，特别是通过口腔粘膜给药可以避免肝脏的首过效应。尽管该方法据信可以减少药物首过效应，然而药物在血液中浓度的快速升高以及快速降低使可该方式需要频繁进行给药以满足药物较长时间处于治疗窗的水平。事实上通过口腔粘膜获得药物较长时间处于治疗窗的水平的效果是相当困难的，特别是对于艾地苯醌通常所治疗的疾病是精神神经疾病，患者在行为控制能力方面通常需要加以考虑，例如阿尔茨海默病和帕金森病患者对于口腔给药时药物吸收位置的控制是比较困难的，例如CN101541317A中所记载的微乳剂或者舌下含片，患者按正确的方式服用的顺应性将会成为特别需要关注的问题。本领域仍然期待有一种具有良好体内行为的口服固体药物组合物以令人满意的方式给予艾地苯醌。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好体内行为的口服固体药物组合物。在一个方面，本发明提供了一种固体药物组合物，其中包含艾地苯醌以及药学可接受的载体。根据本发明的药物组合物，为单位剂量剂型，其照释放度测定法进行测定，在1、4、8小时时每个单位剂量剂型的释放量分别为标示量的15°/Γ45%、409Γ80%和80%以上；所述释放度测定法如下:取该单位剂量剂型的药物组合物，照中华人民共和国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第一法，采用中华人民共和国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第二法的装置，以0.lmol/L盐酸溶液(含0.3%聚山梨酯80) IOOOml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经I小时时，取溶液IOml滤过，滤液作为供试品溶液(I);随即换以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.805g，加lmol/L氢氧化钠溶液22.4ml，加水使成1000ml，pH值为
6.8) 1000ml为释放介质，继续依法操作，并连续记时，经4小时和8小时时分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充释放介质5ml ;经4小时时的滤液作为供试品溶液(2);取经8小时时的滤液5ml分别置IOml量瓶中，加释放介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液
(3);另取艾地苯醌对照品约15mg，精密称定，置500ml量瓶中，加乙醇5ml溶解后，用0.3%聚山梨酯80溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液3ml，置IOml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述四种溶液，照紫外-可见分光光度法(中华人民共和国药典2010年版二部附录IV A)，在280nm的波长处分别测定吸光度；分别计算每个单位剂量剂型在不同时间的释放量。根据本发明的药物组合物，其为片剂。根据本发明的药物组合物，其为片剂，其中包含艾地苯醌、溶出阻滞剂、粘合剂、润滑剂和/或助流剂、和任选的填充剂。在一个实施方案中，所述溶出阻滞剂、粘合剂、润滑剂和/或助流剂、填充剂可以是药剂配制中常用药用辅料。根据本发明的药物组合物，其中所述的溶出阻滞剂是亲脂性溶出阻滞剂或者亲水性溶出阻滞剂或其组合。根据本发明的药物组合物，其中所述的亲脂性溶出阻滞剂选自:脂肪酸或其盐(例如硬脂酸、硬脂酸钙)、脂肪酸甘油酯(例如单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯)、氢化植物油(例如氢化蓖麻油)、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷、十八醇、十六醇、或其组合。根据本发明的药物组合物，其中所述的亲水性溶出阻滞剂选自:羟丙基甲基纤维素(例如其各种型号和/或商品，例如HPMC2208、15Pa.s、4Pa.s、50mPa.S、K4M、K15M、K100LV、Methocel E4M、TC_5、H`PMC2910/5)、甲基纤维素(例如其各种型号和/或商品，例如E50、E4M、、K100LV)、卡波姆(例如其各种型号和/或商品，例如卡波姆934P、971PNF)、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素(例如其各种型号和/或商品，例如HP-55)、泊洛沙姆、黄原胶、海藻酸或海藻酸钠、西黄蓍胶、阿拉伯胶、或其组合。根据本发明的药物组合物，其中所述的粘合剂可以是药剂配制中常用的粘合剂，例如但不限于:淀粉浆、上述亲水性溶出阻滞剂配制的水溶液、聚乙二醇、以及通常称为润湿功能的水和含水乙醇，或者它们的组合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等)、糖浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。根据本发明的药物组合物，其中所述的润滑剂和/或助流剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇400(Γ8000、微粉硅胶、二氧化硅、三硅酸镁或其组合。根据本发明的药物组合物，其中所述的填充剂例如但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、以及它们的各种商品化产物、或其组合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等)、糊精、糖粉、纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)等或其组合。根据本发明的药物组合物，其中所述的片剂是包衣片剂。根据本发明的药物组合物，其为微粒化制剂，例如其为填充于硬胶囊壳内的小丸。在一个实施方案中，所述小丸具有0.2 2mm的粒径，特别是具有0.2^1.5mm的粒径。在一个实施方案中，其中若干小丸填充于硬胶囊壳中形成硬胶囊剂。在一个实施方案中，所述硬胶囊剂每粒中包含活性成分形成一个单位剂量制剂。根据本发明的药物组合物，其中所述的小丸中包含艾地苯醌、填充剂、粘合剂、任选的润滑剂和/或助流剂以及包裹在该小丸表面的释放阻滞膜。在一个实施方案中，所述填充剂、粘合剂、润滑剂和/或助流剂、释放阻滞膜可以是药剂配制中常用药用辅料。在一个实施方案中，所述的粘合剂可以是药剂配制中常用的粘合剂，例如但不限于:淀粉浆、上述亲水性溶出阻滞剂配制的水溶液、聚乙二醇、以及通常称为润湿功能的水和含水乙醇，或者它们的组合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等)、糖浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。在一个实施方案中，所述的润滑剂和/或助流剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇400(Γ8000、微粉硅胶、二氧化硅、三硅酸镁或其组合。在一个实施方案中，所述的填充剂例如但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、以及它们的各种商品化产物、或其组合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等)、糊精、糖粉、纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)等或其组合。在一个实施方案中，所述释放阻滞膜是由包括选自下列的成分配制而成的:乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂(例如Eudragit L和S)、聚乙烯醇、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚丙烯、聚乳酸、等及其组合，以及例如滑石粉、枸橼酸三乙酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯等膜助剂。根据本发明的药物组合物，其中所述的片剂包括45重量份的艾地苯醌，以及2(Γ100重量份的溶出阻滞剂、I 20重量份的粘合剂、f 10重量份的润滑剂和/或助流剂、和O 200重量份的填充剂。根据本发明的药物组合物，其中所述的片剂包括45重量份的艾地苯醌，以及2(Γ80重量份的溶出阻滞剂、f 15重量份的粘合剂、f 8重量份的润滑剂和/或助流剂、和10^150重量份的填充剂。根据本发明的药物组合物，其中所述的片剂包括45重量份的艾地苯醌，以及25^75重量份的溶出阻滞剂、2 10重量份的粘合剂、I 5重量份的润滑剂和/或助流剂、和20 120重量份的填充剂。根据本发明的药物组合物，其中所述微粒化制剂的小丸包括45重量份的艾地苯醌，以及10 200重量份的填充剂、I 20重量份的粘合剂、f 10重量份的润滑剂和/或助流剂、和10 200重量份的释放阻滞膜(在本发明中其以干重计)。根据本发明的药物组合物，其中所述微粒化制剂的小丸包括45重量份的艾地苯醌，以及2(Γ150重量份的填充剂、f 15重量份的粘合剂、(Γ8重量份的润滑剂和/或助流齐U、和2(Γ100重量份的释放阻滞膜。根据本发明的药物组合物，其中所述微粒化制剂的小丸包括45重量份的艾地苯醌，以及25 100重量份的填充剂、f 10重量份的粘合剂、(Γ5重量份的润滑剂和/或助流齐U、和25 100重量份的释放阻滞膜。根据本发明的药 物组合物，其中所述的片剂任选地被包衣，包衣的好处例如是可以使片剂美观、防潮等，因此这种包衣是本领域技术人员根据已有知识容易实现的。
根据本发明的药物组合物，其为片剂或硬胶囊剂。在一个实施方案中，所述片剂或硬胶囊剂中每粒包含的活性成分的量为30 300mg，例如30 250mg，例如30 200mg，例如约3Omg,例如约45mg,例如约6Omg,例如约75mg,例如约9Omg,例如约IOOmg,例如约120mg,例如约150mg,例如约180mg,例如约200mg。根据本发明的药物组合物，其中所述的片剂或者胶囊剂照释放度测定法进行测定，在1、4、8小时时每个片剂或者胶囊剂的释放量分别为标示量的15°/Γ45%、409Γ80%和80%以上；所述释放度测定法如下:取该片剂或者胶囊剂，照中华人民共和国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第一法，采用中华人民共和国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第二法的装置，以0.lmol/L盐酸溶液(含0.3%聚山梨酯80) IOOOml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经I小时时，取溶液IOml滤过，滤液作为供试品溶液(I);随即换以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.805g，加lmol/L氢氧化钠溶液22.4ml，加水使成1000ml, pH值为6.8) IOOOml为释放介质，继续依法操作，并连续记时，经4小时和8小时时分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充释放介质5ml ;经4小时时的滤液作为供试品溶液⑵；取经8小时时的滤液5ml分别置IOml量瓶中，加释放介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(3);另取艾地苯醌对照品约15mg，精密称定，置500ml量瓶中，加乙醇5ml溶解后，用0.3%聚山梨酯80溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液3ml，置IOml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述四种溶液，照紫外-可见分光光度法(中华人民共和国药典2010年版二部附录IVA)，在280nm的波长处分别测定吸光度；分别计算片剂或者胶囊剂在不同时间的释放量。本发明另一个方面提供了制备本发明药物组合物的方法，所述药物组合物为片齐U，该方法基本上包括以下步骤:取艾地苯醌、溶出阻滞剂、和任选的填充剂混合均匀，粘合剂配制成溶液，湿法制粒，干燥；加入润滑剂和/或助流剂，混合均匀，压制成片剂(可称为素片)；任选地对片剂进行包衣，即得。本发明另一个方面提供了制备本发明药物组合物的方法，所述药物组合物为胶囊齐U，所述胶囊剂的硬胶囊壳内填充有`小丸，该方法基本上包括以下步骤:取艾地苯醌、填充剂和任选的润滑剂和/或助流剂混合均匀，粘合剂配制成溶液，湿法制粒，干燥，得未包衣的小丸(可称为素丸)；然后使用包含释放阻滞膜材料的包衣液对该素丸包衣，得包衣小丸；将所述包衣小丸填充到硬胶囊壳中，即得。再进一步地，本发明再另一个方面提供了本发明药物组合物在制备药物中的用途。根据本发明的用途，其中所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症:脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA(共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。在本发明中，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。优选地，神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。众所周知的是，式I化合物本身具有上述治疗用途，因此本发明药物组合物同样具有上述用途。本发明第一方面所述化合物中任一实施方案可以与其它方案任意组合，也可以与第二方面所述药物组合物中任任一实施方案任意组合；类似地，本发明第二方面所述药物组合物中任一实施方案可以与其它方案任意组合，也可以与第一方面所述化合物中任任一实施方案任意组合；只要这些组合不相互矛盾。本发明出人意料地发现，本发明药物组合物呈片剂形式且当艾地苯醌与溶出阻滞剂的重量比在45:2(Γ100的范围内时，或者本发明药物组合物呈胶囊剂(其内填充有发明上文所述微粒化制剂的小丸)形 式且当艾地苯醌与释放阻滞膜的重量比在45:2(Γ100的范围内时，本发明的药物组合物在盐酸释放介质中I小时时的释放度是可控的，而在此范围之外时无法良好地控制药物的释放。另外出人意料地发现，当本发明药物组合物在盐酸释放介质I小时以及在缓冲液释放介质中4、8小时这三个释放点具有本发明所述特定释放程度时，药物在体内可以获得良好的体内行为。另外还发现，虽然有些试样在本发明释放条件下不具有本发明期望的释放曲线而在缓冲液中有较良好的缓释曲线，例如比较例3、4、11、12，但是这些试样在体内的行为仍然不能令人满意，血药浓度曲线下面积较低。在本发明中，“每个单位剂量剂型的释放量分别为标示量的159Γ45%”表示每个单位制剂例如每个片剂或者每粒胶囊剂，其在规定释放试验条件下，在规定时间点的释放量占该个单位制剂中活性成分总量(即其标示量)的百分数为159Γ45%。在本发明中，“溶出阻滞剂”表示如本发明实施例所应用到的一些药物辅料，它们具有阻滞活性成分释放的性能，亦即具有延缓释放的性能。这些溶出阻滞剂特别是例如本发明说明书中所列举的那些。“释放阻滞膜”亦具有类似含义。作为本发明片剂的活性成分艾地苯醌，其化学名为6-(10-羟基癸基)_2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，具有以下式I所示化学结构式:
权利要求
1.一种固体药物组合物，其中包含艾地苯醌以及药学可接受的载体。
2.根据权利要求1的固体药物组合物，其为单位剂量剂型，其照释放度测定法进行测定，在1、4、8小时时每个单位剂量剂型的释放量分别为标示量的15°/Γ45%、40°/Γ80%和80%以上；所述释放度测定法如下: 取该单位剂量剂型的药物组合物，照中华人民共和国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第一法，采用中华人民共和国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第二法的装置，以0.lmol/L盐酸溶液(含0.3%聚山梨酯80) IOOOml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经I小时时，取溶液IOml滤过，滤液作为供试品溶液(I);随即换以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.805g,加lmol/L氢氧化钠溶液22.4ml,加水使成1000ml, pH值为6.8) IOOOml为释放介质，继续依法操作，并连续记时，经4小时和8小时时分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充释放介质5ml ;经4小时时的滤液作为供试品溶液(2);取经8小时时的滤液5ml分别置IOml量瓶中，加释放介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(3);另取艾地苯醌对照品约15mg，精密称定，置500ml量瓶中，加乙醇5ml溶解后，用0.3%聚山梨酯80溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液3ml，置IOml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述四种溶液，照紫外-可见分光光度法(中华人民共和国药典2010年版二部附录IV A)，在280nm的波长处分别测定吸光度；分别计算每个单位剂量剂型在不同时间的释放量。
3.根据权利要求1至2的固体药物组合物，其为片剂，其中包含艾地苯醌、溶出阻滞剂、粘合剂、润滑剂和/或助流剂、和任选的填充剂。
4.根据权利要求3的固体药物组合物，其中所述的溶出阻滞剂是亲脂性溶出阻滞剂或者亲水性溶出阻滞剂或其组合。
5.根据权利要求4的固体药物组合物，其中: 所述的亲脂性溶出阻滞剂选自:脂肪酸或其盐(例如硬脂酸、硬脂酸钙)、脂肪酸甘油酯(例如单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯)、氢化植物油(例如氢化蓖麻油)、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷、十八醇、十六醇、或其组合； 所述的亲水性溶出阻滞剂选自:羟丙基甲基纤维素(例如其各种型号和/或商品，例如HPMC2208、15Pa.s、4Pa.s、50mPa.S、K4M、K15M、K100LV、Methocel E4M、TC-5、HPMC2910/5)、甲基纤维素(例如其各种型号和/或商品，例如E50、E4M、、K100LV)、卡波姆(例如其各种型号和/或商品，例如卡波姆934P、971PNF)、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素(例如其各种型号和/或商品，例如HP-55)、泊洛沙姆、黄原胶、海藻酸或海藻酸钠、西黄蓍胶、阿拉伯胶、或其组合。
6.根据权利要求3-5的固体药物组合物，其中所述的片剂包括45重量份的艾地苯醌，以及2(Γ100重量份的溶出阻滞剂、I 20重量份的粘合剂、f 10重量份的润滑剂和/或助流剂、和O 200重量份的填充剂。
7.根据权利要求1至2的固体药物 组合物，其为呈填充于硬胶囊壳内的小丸的形式的微粒化制剂，例如所述小丸具有0.2 2mm的粒径，特别是具有0.2^1.5mm的粒径。
8.根据权利要求7的固体药物组合物，其中所述的小丸中包含艾地苯醌、填充剂、粘合齐U、任选的润滑剂和/或助流剂以及包裹在该小丸表面的释放阻滞膜。在一个实施方案中，所述释放阻滞膜是由包括选自下列的成分配制而成的:乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂(例如Eudragit L和S)、聚乙烯醇、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚丙烯、聚乳酸、等及其组合，以及例如滑石粉、枸橼酸三乙酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯等膜助剂。在一个实施方案中，所述微粒化制剂的小丸包括45重量份的艾地苯醌，以及10 200重量份的填充剂、I 20重量份的粘合剂、f 10重量份的润滑剂和/或助流剂、和10 200重量份的释放阻滞膜(在本发明中其以干重计)。
9.根据权利要求1-8的固体药物组合物，其中: 所述的粘合剂可以是药剂配制中常用的粘合剂，例如但不限于:淀粉浆、上述亲水性溶出阻滞剂配制的水溶液、聚乙二醇、以及通常称为润湿功能的水和含水乙醇，或者它们的组合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等)、糖浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等； 所述的润滑剂和/或助流剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000~8000、微粉硅胶、二氧化硅、三硅酸镁或其组合； 所述的填充剂例如但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、以及它们的各种商品化产物、或其组合；淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等)、糊精、糖粉、纤维素或其衍生物(例如微晶纤维素)等或其组合；和/或所述片剂或硬胶囊剂中每粒包含的活性成分的量为30 300mg。
10.权利要求1-9所述固体药物组合物，在制备药物中的用途，其中所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症:脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA (共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。进一步地，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。优选地，神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
全文摘要
本发明涉及具有良好体内行为的口服固体药物组合物，该固体药物组合物为单位剂量剂型，其照释放度测定法进行测定，在1、4、8小时时每个单位剂量剂型的释放量分别为标示量的15%~45%、40%~80%和80%以上。本发明药物组合物可用于脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内三磷酸腺苷产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍。
文档编号A61P39/06GK103070850SQ201310000630
公开日2013年5月1日 申请日期2013年1月1日 优先权日2013年1月1日
发明者刘炜 申请人:刘炜