专利名称：复方磺胺甲噁唑注射液及制备方法
技术领域：
本发明涉及兽药制剂领域，特别是涉及一种复方甲噁唑注射液及制备方法。
背景技术：
近年来，由于疾病流行复杂化、多元化，混合感染或继发感染的病例越来越多，如大肠杆菌与沙门氏菌、葡萄球菌与球虫、链球菌与猪水肿混合感染等混合感染或继发感染，临床上通常表现为全身炎性感染和体温升高等，使疾病的控制难度越来越大，使用单一的药物已经不能达到很好的治疗效果，而且，用药量大，用药次数多。横胺甲卩惡唑(Sulfamethoxazole,简写SMZ),又称4_氛基-N-(5_甲基-3-异恶唑基)苯磺酰胺，新诺明，新明磺、磺胺甲基异恶唑，是较常用的抗菌药，抗菌谱与SD相似，但抗菌作用较强。本品在结构上类似对氨基苯甲酸(PABA)，可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA作为原料合成细菌所需的叶酸，减少了具有代谢活性的四氢叶酸的量，而后者则是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸(DNA)的必需物质，导致细菌体内叶酸合成受阻而使细菌的生长、繁殖受挫，从而抑制了细菌的生长繁殖。在体内的代谢产物乙酰化物的溶解度低，容易在尿道中析出结晶而致结晶尿、血尿及闭尿等，大剂量应用时宜与碳酸氢钠同服。与增效剂TMP合用，其抗菌效能有明显增强，可增加数倍至数十倍。临床用于扁桃体炎、急性支气管炎、肺部感染、尿路感染、皮肤化脓性感染、菌痢及伤寒等。甲氧节唳(Trimethoprim,简写TMP),本品属抑菌剂，为亲脂性弱碱,化学结构属乙胺嘧啶类。单独使用可治疗由大肠肝菌等所引起的单纯性尿路感染。其对大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属均具有抗菌活性，对肺炎链球菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌的抗菌作用不明显，对铜绿假单胞菌无作用。抗菌谱与磺胺药类似，很少单独使用。本品作用机制为干扰细菌的叶酸代谢。主要为选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸不能还原 为四氢叶酸，而合成叶酸是核酸生物合成的主要组成部分，因此本品阻止了细菌核酸和蛋白质的合成，且本品与细菌的二氢叶酸还原酶的结合较之对哺乳类动物酶的结合紧密5万 6万倍。本品与磺胺药合用可使细菌的叶酸合成代谢遭到双重阻断，有协同作用，使磺胺药抗菌活性增强，并可使抑菌作用转为杀菌作用，减少耐药菌株产生。常与磺胺药合用(多应用复方制剂)于治疗肺部感染、急慢性支气管炎、菌痢、尿路感染、肾盂肾炎、肠炎、伤寒、疟疾等，与多种抗生素合用，也可产生协同作用。增强疗效。本品单独可应用于大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷白杆菌、肠杆菌属、凝固酶阴性的金黄色葡萄球菌所致单纯性尿路感染。与磺胺-3-甲氧吡嗪(sulfalene，SMPZ)及周效磺胺(sulfadoxine, SDM)合用可治疗疟疾，此外与四环素和庆大霉素等抗菌素合用也有明显的增效作用。氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)是一种新型的、非甾体类动物专用的解热镇痛药物，属于烟酸类衍生物，是环氧化酶的抑制剂。由美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开发(商品名为Banamine),现已在美国、法国、瑞士、德国、英国等许多国家广泛应用。具有解热、消炎和镇痛作用，单独或与抗生素联合用药能够明显改善临床症状，并可以增强抗生素的活性。兽医临床上常用于缓解马的内脏绞痛、肌肉与骨骼紊乱引起的疼痛及抗炎；牛的各种疾病感染引起的急性炎症的控制，如蹄叶炎、关节炎等，另外也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。氟尼辛葡甲胺是环氧化酶的抑制剂，通过抑制花生四烯酸反应链中的环氧化酶，减少前列腺素和血栓烷等炎性介质的生成，通过维持正常血压、减轻血管内皮细胞的损伤、维持正常血容积等途径，阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白蛋白聚集等多种途径，有效缓解机体发热、炎症和疼痛。该药作用迅速，一般在15分钟内可减轻疼痛。效力比镇痛新、哌替啶、可待因更高，在治疗马跛行和关节肿胀方面效力是保泰松的四倍。氟尼辛葡甲胺给药形式多样，既可以口服，也可以肌肉注射或静脉注射。目前美国兽药典收载的剂型有注射液、糊剂、胶囊剂。目前，在中国市场上 ， 磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺等原料均有销售，并符合相应的质量标准，还有相应的制剂产品，包括注射剂、片齐U、胶囊齐U、糊剂等等，市售的注射剂有:复方磺胺甲噁唑注射液(主要成分:磺胺甲噁唑、甲氧苄啶)、氟尼辛葡甲胺注射液。这些药物针对病原微生物的控制有一定的效果，然而，当前由于病原微生物的感染多呈现混合感染或继发感染，其单独使用治疗效果较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使用量小、用药次数少、刺激性小、药效发挥快的复方磺胺甲噁唑注射液，本发明还提供了上述注射液的制备方法。为实现上述目的，本发明可采取下述技术方案:本发明所述的复方磺胺甲噁唑注射液，其特征为所述的主药包括:磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟尼辛葡甲胺三种成分组成。其磺胺甲噁唑是抗菌药，主要针对如猪气喘病、附红细胞体病等疾病的病因，起到对因治疗；甲氧苄啶是抗菌增效剂，与磺胺甲噁唑配伍使用，其抗菌效果增强数倍；氟尼辛葡甲胺是解热镇痛药，针对疾病感染引起的高绕高热，起到对症治疗。三种有效成分联用，不仅抗菌效果增强，而且起到对症治疗和对因治疗相结合作用。本发明是通过以下方法实现的，其每单元组方含量特征是:磺胺甲噁唑5 20g、氟尼辛葡甲胺2 10g、甲氧苄啶I 4g、混合有机溶媒40 70ml、抗氧化剂0.2 0.4g、调节试剂0.2 1ml、注射用水加到100ml。本发明原辅料的配比是:主药5 30%、抗氧化剂0.5 2%、PH值调节剂I 5%、混合有机溶媒40 70%、注射用水10 20%等组成。本发明所述的有机溶媒为丙二醇、PEG_400(聚乙二醇-400)、DMAC(NN_ 二甲基乙酰胺)、二甲基亚枫和苯甲醇等有机溶剂中的两种或两种以上组成。本发明所述的抗氧化剂为无水亚硫酸钠或硫代硫酸钠。本发明所述的调节试剂为乙醇胺或乳酸，用于调节本发明注射液的PH值在9.0 11.0之间。实际制备时，根据情况进行调节，PH值高出这个范围，可用乳酸调节，PH值低于这个范围，可用乙醇胺调节。本发明所述的复方磺胺甲噁唑注射液的制备方法，它包括下述步骤:第一步:取注射用水加热至50 60°C，分别加入抗氧化剂、调节试剂和氟尼辛葡甲胺，搅拌使其全部溶解，制备成A液，备用；第二步:取有机溶媒加热至70 90°C，分别加入磺胺甲噁唑、甲氧苄啶，搅拌使其全部溶解，制备成B液；第三步:将上述A液加入B液中搅拌均匀，继续搅拌30分钟，经有机滤膜过滤后得到滤液；第四步:将上述滤液用灌封机械分别灌装于瓶中，经115°C、压力0.2MPa，灭菌30min，即可得到无色或淡黄色澄明液体的复方磺胺甲噁唑注射液。本发明注射液的有益效果表现在:1.本发明采用混合有机溶媒，其有效药物成份溶解在有机溶媒，经吸收后，在体内缓慢释放，药效持续时间长 ，半衰期长。2.本发明提供一种复方磺胺甲噁唑注射液，可针对链球菌病、弓形体病、附红细胞体病、大肠杆菌病、仔猪副伤寒、气喘病等疾病的继发感染和混合感染提供有效治疗，同时具有抗菌消炎、解热镇痛等效果，具有标本兼治的作用。3.本发明中的磺胺甲噁唑为广谱抑菌药，甲氧苄啶为抑菌剂，二者分别单独使用时，只对病原微生物有抑制作用，不具有杀灭作用，细菌易产生耐药性，而二者联合使用，药效增强数倍至数十倍，呈现对细菌产生杀灭作用，还不易产生耐药性。4.本发明为三效合一的药物制剂，使用量小、用药次数少、刺激性小、药效发挥快、具有标本兼治的特点。5.本发明将几种主要药物成份混合使用，节约了生产成本，提高了产品附加值，减少了治疗时由于药物配合不当而出现的毒副作用。实验与研究一、采用本发明制备复方磺胺甲噁唑注射液的稳定性试验1.仪器与试药1.1 仪器YJQ-2水循环恒温式加热器(上海分析仪器厂)，B⑶-182W冰箱(华凌冰箱厂)，TU-1800型紫外分光光度计(北京普析通用仪器有限公司)，YB-2型澄明度检测仪(天津大学光学仪器厂)，ZYT-1型永停滴定仪(上海安亭仪器厂)，隔水式电热恒温培养箱(天津精密仪器厂)。1.2 试药复方磺胺甲噁唑注射液(批号:20100821、20100822、20100823实验室自制)2.试验方法与结果2.1检测方法(所述的“附录”系指《中国兽药典》2010年版一部附录)2.1.1性状本品为无色至微黄色的澄明液体。2.1.2澄明度应符合规定(附录6页)2.1.3ρΗ 值应为 9.5 11.0 (附录 56 页)。
2.1.4含量测定2.1.4.1磺胺甲噁唑精密量取本品5ml (约相当于磺胺甲噁唑0.5g)，盐酸溶液(I — 2) 25ml和加水25ml，照永停滴定法(附录58页)，用亚硝酸钠滴定液(0.lmol/L)相当于 25.33mg 的 C10H11N3O3So2.1.4.2甲氧苄啶精密量取本品Iml (约相当于甲氧苄啶20mg)，置分液漏斗中，加氢氧化钠溶液(0.lmol/L) 25ml，摇匀，用三氯甲烷提取2次(25ml与20ml)，合并三氯甲烷液，置50ml量瓶中，用三氯甲烷稀释至刻度，摇匀；精密量取25ml，置分液漏斗中，精密加稀醋酸50ml，振摇15分钟，放置使分层，取水层滤过，弃去初滤液；精密量取续滤液IOml，置IOOml量瓶中，加稀醋酸10ml，用水稀释至刻度，照分光光度法(附录26页)，在27Inm的波
长处测定吸收度，按C14H18N4O3的吸收系数(Ei1)为204计算，即得。2.2温度加速试验将不同批号的自制复方磺胺甲噁唑注射液放在盛置饱和氯化钠溶液(温度40±2°C,相对湿度为75±5% )的密闭干燥器中，把干燥器放入40°C隔水式电热恒温培养箱中，放置六个月。按注射液稳定性重点考察项目检测，试验结果如下(见表1、表2、表3)。表I温度加速试验结果(批号:20100821)
权利要求
1.一种复方磺胺甲噁唑注射液及制备方法，其特征在于:它是由主药磺胺甲噁唑、氟尼辛葡甲胺、甲氧苄啶及辅料抗氧化剂、有机溶媒、调节试剂、注射用水按照下述重量份配比配制而成: 磺胺甲噁唑5 20% 氟尼辛葡甲胺2 10% 甲氧苄啶I 4% 有机溶媒40 70% 。 抗氧化剂0.2 0.4% 调节试剂0.5 2% 注射用水加到100%
2.根据权利要求1所述的复方磺胺甲噁唑注射液及制备方法，其特征在于:所述的有机溶媒为α-吡咯烷酮、丙二醇和苯甲醇，三者之间按体积比α-吡咯烷酮:丙二醇:苯甲醇=5 10: 30 50: 2 5进行混合即得所需混合有机溶媒。
3.根据权利要求1所述的复方磺胺甲噁唑注射液及制备方法，其特征在于:所述的抗氧化剂为硫代硫酸钠或亚硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的复方磺胺甲噁唑注射液及制备方法，其特征在于:所述的调节试剂为乙醇胺或乳酸。
5.根据权利要求1所述的复方磺胺甲噁唑注射液及制备方法，其特征在于:它包括下述步骤: 第一步:取注射用水加热至50 60°C，分别加入抗氧化剂、乙醇胺，搅拌溶解后，加入氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解 ，制备成A液。
第二步:取有机溶媒加热至70 90°C，分别加入磺胺甲噁唑、甲氧苄啶，搅拌使其全部溶解，制备成B液。
第三步:将上述A液加入B液中搅拌均匀，继续搅拌30分钟，经有机滤膜过滤后得到滤液。
第四步:将上述滤液用灌封机分别灌装于瓶中，经115°C、压力0.1MPa，灭菌30分钟，SP可得到无色或淡黄色澄明液体的复方磺胺甲噁唑注射液。
全文摘要
本发明公开了一种复方磺胺甲噁唑注射液及制备方法，由主药磺胺甲噁唑5-20％、氟尼辛葡甲胺2～10％、甲氧苄啶1～4％及辅料抗氧化剂0.2～0.4％、有机溶媒40～70％、调节试剂0.5～2％、注射用水加到100％，配制而成。本发明配制的注射液可针对链球菌病、弓形体病、附红细胞体病、大肠杆菌病、气喘病等疾病的继发感染和混合感染提供有效治疗；长效效果明显，药效可增强数倍至数十倍，且使用量小、用药次数少、刺激性小、药效发挥快等特点，节约了生产成本，提高了产品附加值，减少了治疗时由于药物配合不当而出现的毒副作用。
文档编号A61K31/44GK103222978SQ20131011223
公开日2013年7月31日 申请日期2013年4月2日 优先权日2013年4月2日
发明者杨灵杰, 侯中领, 彭斌 申请人:河南省乘风动物保健技术研究所