专利名称：一种注射用复方维生素(3)药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明是属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用复方维生素(3)药物组合物及其制备方法。
背景技术：
胃肠外营养在疾病的治疗上发挥重要的支持作用。对于功能性胃肠疾病、癌症和那些胃肠道需要暂时“休息”的病人，胃肠外营养更是起到了维持生命的重要作用。胃肠外营养使病人获得代谢所需的各种营养素，从而避免了饥饿、营养不良及“营养相关并发症”的发生，缩短了住院时间。胃肠外营养广泛用于下述疾病患者的治疗，如先天性消化道畸形、中重度营养不良、消化道疾病(严重腹泻、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征早期、肠梗阻、肠瘘、坏死性胰腺炎)、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应、应激消耗病人(如严重感染、大手术、创伤、烧伤等)。维生素是维持人体正常生理活动所必需的营养物质，又是一类具有特殊功能的药物，大致可分为水溶性和脂溶性两大类，其中水溶性维生素包括维生素C和B族维生素。水溶性维生素在人体内合成极少，又无一定储存，却担负着维持组织和细胞的正常代谢过程，因此该类物质在营养素中占有重要地位。维生素B1又名硫胺素，它在人体内参与糖的有氧氧化代谢过程中的三羧酸循环；维生素B2又名核黄素，是黄素腺嘌呤二核苷酸和黄素单核苷酸等黄素酶的辅酶，在生物氧化过程中参与氢的传递，它还参与人体细胞的正常生长，一些皮肤、黏膜等部位损伤后，细胞的再生需要维生素B2 ;维生素C在人体内合成脱氢维生素C，形成可逆的氧化还原系统，此系统在生物氧化还原作用中和细胞呼吸中起重要作用，维生素C参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促进铁在肠内 吸收，促使血脂下降，增加对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用。复方维生素(3)注射液(Plevita S Injection)是由日本扶桑药品工业株式会社研究开发的复合维生素水针制剂，于1985年8月在日本上市销售，该注射液由维生素Bp维生素B2和维生素C三种维生素组成，适用于缺乏维生素B2、维生素C及维生素B1的人群(如消耗性疾病、孕妇和哺乳期妇女等)。经过二十多年的临床应用证明其安全有效。为了克服维生素C、维生素B1、维生素B2在水溶液中不稳定(尤其是在注射液的常规终端灭菌下，这些药物往往含量下降明显，有关物质增加显著)、水针剂在运输和贮藏条件上存在一定局限等缺点，人们开发出了复方维生素(3 )冻干粉针剂产品。维生素BpB2、C的稳定性受多种因素的影响。维生素B1在碱性溶液中容易分解变质，酸碱度在PH3.5时可耐100摄氏度高温，酸碱度大于pH5时易被氧化和受热破坏，遇光效价亦下降。故应置于遮光，凉处保存。同B1—样，维生素B2、维生素C也是在酸性条件下稳定，碱性条件下易氧化分解，光照下易被破坏。因此，含这三类成分的复方冻干粉针剂仍然存在稳定性的问题。
由此可见，维持一定酸度的pH范围对于维生素&32(核黄素)、C的稳定至关重要，制剂中最常规的方法就是加入PH调节剂来实现，例如CN101623293A采用的pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种，CN102552294A采用的PH调节剂选自盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、氢氧化钾和磷酸氢钠中的至少一种。因为冻干制剂在制备过程中随着水分的升华，PH调节剂(如氢氧化钠)在药液中的浓度会越来越大，药液的PH范围可能会超出一定限度从而对活性成分的稳定性造成影响，进而影响产品质量和安全性。发明人经过大量的试验研究和反复验证，意外地发现加入特定比例的硫脲不但可以起到抗氧剂作用，还能使制剂的酸度稳定地维持在PH3.5-4.5，维生素BpB2磷酸钠(即核黄素磷酸钠)、维生素C稳定性良好，从而省去了加入pH调节剂的环节，提高了产品的安全性。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种不含pH调节剂的注射用复方维生素
(3)药物组合物(为冻干粉针剂)及其制备方法，通过该制备方法可显著提高该冻干粉针剂中维生素B2, C的稳定性，有助于提高临床使用的安全性。本发明提供的注射用复方维生素(3)药物组合物具有质量稳定可控、安全性高、制备方法简便易于实现工业化等优点。本发明提供一种注射用复方维生素(3)药物组合物，它包含维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，不含pH调节剂。该药物组合物还包含稳定剂和抗氧剂。该药物组合物包含稳 定剂甘氨酸，抗氧剂硫脲。该药物组合物中各组分的重量份是:维生素Bj-20份，核黄素磷酸钠3-10份(扣除结晶水计)，维生素C150-300份，甘氨酸350-550份，硫脲2_10份。进一步地，该药物组合物中各组分的重量份是:维生素B1IO份、核黄素磷酸钠6.355份(扣除结晶水计)、维生素C200份、甘氨酸400份和硫脲6.2份。进一步地，该药物组合物中各组分的重量份是:维生素B1IO份、核黄素磷酸钠
6.355份(扣除结晶水计)、维生素C200份、甘氨酸450份和和硫脲6.2份。本发明还提供这种注射用复方维生素(3)药物组合物的制备方法，具体如下:(I)称取甘氨酸，加注射用水配制成10% 35%甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C、硫脲，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至约80% 90%总配液量，搅拌均匀；(2)向步骤(I)所得的溶液中加入针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭；(3)将步骤(2)所得的滤液补加注射用水至配液全量，经0.22 μ m滤器过滤，将滤液无菌灌装；(4)将步骤(3)所得的灌装的药液冷冻干燥，轧盖，即得。上述制备方法步骤(2)中，针用活性炭的加入量为步骤(I)所得溶液的0.03%(g/ml)，并且在吸附过程中充氮搅拌。上述制备方法步骤(4)中所述的冷冻干燥程序为:搁板温度降至_45°C，制品温度降至-36°C以下时，将搁板回温至-35 -10°C左右，再将搁板制冷至_45°C以下保持I 6小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按I 8°c /小时升温至25°C，制品接近搁板温度时保持3-8小时。进一步地，上述制备方法步骤(4)中所述的冷冻干燥程序为:搁板温度降至-45°C,制品温度降至-36°C以下时，将搁板回温至-30 -15°C左右，再将搁板制冷至_45°C以下保持I 3小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按2 5V /小时升温至250C，制品接近搁板温度时保持6小时。本发明提供的注射用复方维生素(3)药物组合物及其制备方法的优点是:硫脲的加入，不但起到了抗氧化作用，还能使冻干粉针剂在制备过程中的酸度能稳定地保持在PH3.5-4.5的范围，该范围正好是活性成分维生素B2, C不易分解、不易被氧化破坏的具有最高稳定性的PH范围，从而解决了不使用pH调节剂而使维生素B2, C能很好地维持稳定的难题。产品质量稳定可控、安全性高、制备方法简便易于实现工业化。
具体实施例方式下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例1每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份:维生素B1IOg核黄素磷酸钠6.355g (扣除结晶水计)维生素C200g甘氨酸400g硫脲6.2g称取甘氨酸，加注射用水配制成20%的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量3000ml的90%,搅拌均勻；加0.03% (g/ml)针用活性炭,充氮搅拌吸附15分钟,脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量3000ml,经0.22 μ m滤器过滤,将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。冷冻干燥:搁板温度降至-45 V，制品温度降至-36 °C以下时，将搁板回温至-30 _15°C左右，再将搁板制冷至_45°C以下保持I 3小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按2 5°C /小时升温至25°C，制品接近搁板温度时保持6小时；轧盖，即得。实施例2每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份:维生素B1IOg核黄素磷酸钠6.355g (扣除结晶水计)维生素C200g甘氨酸450g硫脲6.2g
称取甘氨酸，加注射用水配制成10%的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量3000ml的80%,搅拌均勻；加0.03% (g/ml)针用活性炭,充氮搅拌吸附15分钟,脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量3000ml,经0.22 μ m滤器过滤,将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。冷冻干燥:搁板温度降至-45 V，制品温度降至-36 °C以下时，将搁板回温至-30 -10°C左右，再将搁板制冷至_45°C以下保持3 5小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按I 8°C /小时升温至25°C，制品接近搁板温度时保持7小时；轧盖，即得。实施例3每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份:维生素BJ8g核黄素磷酸钠9g (扣除结晶水计)维生素C270g甘氨酸500g硫脲8g称取甘氨酸，加注射用水配制成35%的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量3000ml的90%,搅拌均勻；加0.03% (g/ml)针用活性炭,充氮搅拌吸附15分钟,脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量3000ml, 经0.22 μ m滤器过滤,将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。冷冻干燥:搁板温度降至-45 V，制品温度降至-36 °C以下时，将搁板回温至-30 -10°C左右，再将搁板制冷至-45°C以下保持4 6小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按I 5°C /小时升温至25°C，制品接近搁板温度时保持4小时；轧盖，即得。实施例4每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份:维生素B#.5g核黄素磷酸钠5.3g (扣除结晶水计)维生素C180g甘氨酸370g硫脲2.8g称取甘氨酸，加注射用水配制成25%的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量2000ml的80%,搅拌均勻；加0.03% (g/ml)针用活性炭,充氮搅拌吸附15分钟,脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量2000ml,经0.22 μ m滤器过滤,将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。冷冻干燥:搁板温度降至-45 °C，制品温度降至-36 °C以下时，将搁板回温至-30 -10°C左右，再将搁板制冷至_45°C以下保持I 3小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按I 5°C /小时升温至25°C，制品接近搁板温度时保持8小时；轧盖，即得。实施例5每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份:
维生素Bjg核黄素磷酸钠3g (扣除结晶水计)维生素C150g甘氨酸350g硫脲2.7g称取甘氨酸，加注射用水配制成20%的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量2000ml的90%,搅拌均勻；加0.03% (g/ml)针用活性炭,充氮搅拌吸附15分钟,脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量2000ml,经0.22 μ m滤器过滤,将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。冷冻干燥:搁板温度降至-45 V，制品温度降至-36 °C以下时，将搁板回温至-30 _15°C左右，再将搁板制冷至_45°C以下保持I 3小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按2 5°C /小时升温至25°C，制品接近搁板温度时保持3小时；轧盖，即得。实施例6每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份:维生素BfOg核黄素磷酸钠IOg (扣除结晶水计)维生素C30 0g甘氨酸550g硫脲IOg称取甘氨酸，加注射用水配制成15%的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量4000ml的90%,搅拌均勻；加0.03% (g/ml)针用活性炭,充氮搅拌吸附15分钟,脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量4000ml,经0.22 μ m滤器过滤,将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。冷冻干燥:搁板温度降至-45 V，制品温度降至-36 °C以下时，将搁板回温至-30 -10°C左右，再将搁板制冷至-45°C以下保持4 6小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按3 8°C /小时升温至25°C，制品接近搁板温度时保持3小时；轧盖，即得。实施例6’(不加入硫脲的对比实施例)去掉实施例6处方中的硫脲组份，其余各组份保持不变，用相同的制备方法制备得到。
试验例试验例I含量测定维生素C，维生素B1照高效液相色谱法(中国药典2010年二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷硅胶为填充剂，柱温30°C，检测波长为270nm，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调pH为6.0)为流动相A，乙腈为流动相B，流速为0.8ml/min，按下列程序进行梯度洗脱。
权利要求
1.一种注射用复方维生素(3)药物组合物，其特征在于:它包含维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，不含pH调节剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:它还包含稳定剂和抗氧剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于:所述稳定剂为甘氨酸，抗氧剂为硫脲。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于其中各组份的重量份为:维生素B^-20份，核黄素磷酸钠3-10份(扣除结晶水计)，维生素C150-300份，甘氨酸350-550份，硫脲2-10份。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其中各组份的重量份为:维生素B1IO份、核黄素磷酸钠6.355份(扣除结晶水计)、维生素C200份、甘氨酸400份和硫脲6.2份。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其中各组份的重量份为:维生素B1IO份、核黄素磷酸钠6.355份(扣除结晶水计)、维生素C200份、甘氨酸450份和和硫脲6.2份。
7.权利要求1-6所述的注射用复方维生素(3)药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤:` (1)称取甘氨酸，加注射用水配制成10°/Γ35%甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C、硫脲，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至约80°/Γ90%总配液量，搅拌均匀； (2)向步骤(I)所得的溶液中加入针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭； (3)将步骤(2)所得的滤液补加注射用水至配液全量，经0.22 μ m滤器过滤，将滤液无菌灌装； (4)将步骤(3)所得的灌装的药液冷冻干燥，轧盖，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，针用活性炭的加入量为步骤(I)所得溶液的0.03%(g/ml)，并且在吸附过程中充氮搅拌。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于:步骤(4)中所述的冷冻干燥程序为:搁板温度降至_45°C，制品温度降至_36°C以下时，将搁板回温至-35 _10°C左右，再将搁板制冷至-45°C以下保持I 6小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按I 8°C /小时升温至25°C，制品接近搁板温度时保持3-8小时。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于:步骤(4)中所述的冷冻干燥程序为:搁板温度降至_45°C，制品温度降至_36°C以下时，将搁板回温至-30 _15°C左右，再将搁板制冷至-45°C以下保持I 3小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按2 5°C /小时升温至25°C，制品接近搁板温度时保持6小时。
全文摘要
本发明提供了一种注射用复方维生素(3)药物组合物及其制备方法。该组合物为粉针剂，含维生素B1、核黄素磷酸钠(即维生素B2磷酸钠)、维生素C、稳定剂甘氨酸和抗氧剂硫脲。其制备方法包括配制药液、活性炭吸附、脱炭、过滤除菌、灌装和冻干等步骤。本发明制得的注射用复方维生素(3)药物组合物不含pH调节剂，且稳定性好、安全性高。
文档编号A61P3/02GK103202844SQ20131014899
公开日2013年7月17日 申请日期2013年4月25日 优先权日2013年4月25日
发明者冯卫, 杨平, 张晓琳, 莫毅 申请人:辽宁海思科制药有限公司