一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途
【专利摘要】本发明涉及一类六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的用途。具体而言，本发明涉及如下通式（I）所示的六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物在制备治疗和/或预防良性前列腺增生疾病的药物中的用途。
【专利说明】—种六氢二苯并[a, g]喹嗪类化合物的药物用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物的药物用途，具体涉及其在制备治疗和/或预防良性前列腺增生疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)是中老年男性常见的生理病变，随着不可避免的人口老龄化，良性前列腺增生的发病率较以前相比有大幅度的提高，已成为我国中老年男性最常见的老年病之一。资料显示，前列腺增生在40岁以前发病率很低，而在50岁以上男性中约有一半患有良性前列腺增生，80岁者近90%患有该病。良性前列腺增生是前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生，腺体的进行性肿大可使前列腺尿道狭窄，引起膀胱尿液流出梗阻，最初临床表现为下泌尿道系统症状(Lower urinarytract symptoms，LUTS)，最终可发展为尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾衰竭，甚至会危及患者的生命。因此，前列腺增生作为国内、外中老年男性的常见疾病之一，极大地降低了患者的生活质量。
[0003]良性前列腺增生的发病机制比较复杂，与多种酶和受体有关。目前，临床上用于治疗BPH应用最广泛的两种药物分别是5 α -还原酶抑制剂和α「肾上腺素受体拮抗剂，分别针对造成前列腺增生症状的前列腺体积和平滑肌张力这两个因素进行治疗的。5 α -还原酶抑制剂通过抑制体内睾酮向双氢睾酮的转变，进而降低前列腺内双氢睾酮的含量，达到缩小前列腺体积、改善排尿困难的治疗目的。但是该类药物只适用于治疗有前列腺体积增大伴下尿路症状的BPH患者，而且常伴有勃起功能障碍、射精异常、性欲低下和其他如男性乳房女性化、乳腺痛等副作用。因此，临床上又以Q1-肾上腺素受体拮抗剂应用最多。
[0004]肾上腺素受体(adrenergic receptors, ARs)分为α -受体和β -受体，a -肾上腺素受体(α-ARs)又分c^、α 2两种类型的受体，目前已经确定有α 1Α、α 1Β和α 1D三种Q1-受体的亚型。研究表明，在前列腺的基质成分和腺管上皮中主要存在Q1型受体，其中a 1A-ARs约占人体前列腺及尿路系统中总a rARs的70%。在生殖、泌尿系统，α 1Α-受体主要分布在前列腺、尿道和膀胱三角区、输精管，α 1Β-受体分布在血管，a 1D-受体分布在膀胱逼尿肌和输尿管平滑肌。
[0005]在BPH病理情况下，a rARs密度明显增加。此外，随着年龄的变化a rARs亚型的分布特点也不同，这种年龄与分布的相关性对了解和治疗良性前列腺增生及下泌尿道系统症状，开发a r肾上腺素受体拮抗剂具有重要意义。α 1Α-肾上腺素受体被认为是治疗良性前列腺增生的理想靶点，对它的阻断已经被证明可以有效减少前列腺平滑肌的收缩频率，同时改善膀胱的排空。对α1Β-肾上腺素受体的阻断可以导致血管平滑肌舒张，动静脉扩张，外周阻力减少等症状，可能在某些病人身上引发副作用，诸如头晕和低血压。a 1D-肾上腺素受体的激活能导致逼尿肌的活动过度，对其阻滞可以减少排空症状的发生，这已经在动物试验中得到了证实。理论上α1Α和CIid-肾上腺素受体的联合抑制剂是控制良性前列腺增生非常有效的药物。因为它包含减少前列腺平滑肌收缩频率和抑制逼尿肌功能失调两项功能，此外又可避免α 1Β-肾上腺素受体阻滞所引起的心血管的副作用。
[0006]第一代被开发利用并能够有效减缓良性前列腺增生症状的α受体阻断剂是酚苄明(Phenoxybenzamine)。酹节明属β _卤代烧类不可逆的非选择性受体阻断剂，能阻断前列腺中的α受体，使前列腺体纤维组织松弛，临床上用于治疗前列腺引起的非机械性尿道梗阻导致的排尿困难。酚苄明结构中含有β_氯乙胺结构，它在体内易与其他酶发生反应，故毒性和副作用较多。而且作为非选择性α受体阻断剂，酚苄明在阻滞Ci1受体的同时阻滞突触前α2受体，故反馈性地引起神经末梢释放去甲肾上腺素，从而引起反射性心动过速、心律不齐等副作用。
[0007]为了减少这些副作用，针对α !受体具有高选择性的第二代a r肾上腺素受体拮抗剂应运而生(如:哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，阿夫唑嗪)。a r肾上腺素受体可以缓解由交感神经引起的前列腺和尿道平滑肌的收缩，从动力学方面减轻尿道梗阻的症状。这些药物在有效缓解下尿路症状的同时减少了因血管扩张导致的副作用的产生。唑嗪类药物都具有喹唑啉的结构母核，是目前临床上治疗BPH及其引起的下尿路症状(LUTS)的常用药物。然而由于Q1-肾上腺素受体的广泛分布和重要生理功能，使用Q1-肾上腺素受体拮抗剂常会出现体位性低血压、头晕、无力等副作用。
[0008]近几年上市治疗良性前列腺增生的药物为α 1Α受体选择性拮抗剂，分别为坦洛辛(Tamsulosin)和西洛多辛(Silodosin)。虽然坦洛辛被认为是α 1A受体选择性拮抗剂，然而它对其它a i受体选择性较差，由于上市较早目前市场占有量很大。但它仍然有一些副作用，比如免疫系统及眼部方面的副作用，此外还有射精障碍、血压降低、头疼等副作用。才上市不久的药物西洛多辛具有较好的受体选择性，其选择性明显优于坦洛辛，因此目前其在临床上的副作用也明显少于坦洛辛。因此，开发具有较好的α1Α受体选择性的药物对于良性前列腺增生的治疗无疑是具有较好的市场前景的。
【发明内容】
[0009]本发明的一个目的是提供一种六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物的药物新用途。
[0010]本发明的一个方面，提供了如下通式(I )所示的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体在制备治疗和/或预防良性前列腺增生的药物中的用途，
[0011]
【权利要求】
1.如下通式(I)所示的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体在制备治疗和/或预防良性前列腺增生疾病的药物中的用途，
其中，Rp R2, R4, R5, R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷酰基、取代或未取代的苄基氧基、氨基酸或N-保护的氨基酸，所述取代的取代基为卤素、羟基、氨基或磺酰基； R3为氢、卤素、未取代或卤素取代的C1-C6烷基、或者未取代或卤素取代的C1-C6烧氧基; R1与R2 —起可以形成取代或未取代的5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、或者未取代或卤素取代的C1-C6烷基，所述杂环含有I至3个选自N、O和S中的杂原子； R4、R5、R6和R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、未取代或卤素取代的C1-C6烷基、或者未取代或卤素取代的C1-C6烷氧基，所述杂环含有I至3个选自N、O和S中的杂原子； 通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
2.根据权利要求1所述的用途，其中， R1、R2、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷酰基、取代或未取代的苄基氧基、氨基酸或N-保护的氨基酸，所述取代的取代基为卤素、羟基、氨基或磺酰基； R3为氢、卤素、未取代或卤素取代的C1-C4烷基、或者未取代或卤素取代的C1-C4烧氧基; R1与R2 —起可以形成取代或未取代的5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷基，所述杂环含有1至3个选自N、0和S中的杂原子； R4、R5、R6和R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的5-7元杂环，所述取代的取代基为卤素、未取代或卤素取代的C1-C4烷基、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷氧基，所述杂环含有I至3个选自N、O和S中的杂原子； 通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
3.根据权利要求2所述的用途，其中， R1、R2、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苄基氧基，所述取代的取代基为卤素、羟基或氣基; R3为氢、卤素、或者未取代或卤素取代的C1-C4烧基； R1与R2 —起可以形成取代或未取代的5元或6元杂环，所述取代的取代基为卤素、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷基，所述杂环含有I至3个选自N、O和S中的杂原子； R4、R5、R6和R7中任意两个相邻的取代基可以一起形成取代或未取代的5元或6元杂环，所述取代的取代基为卤素、未取代或卤素取代的C1-C4烧基、或者未取代或卤素取代的C1-C4烷氧基，所述杂环含有I至3个选自N、O和S中的杂原子； 通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
4.根据权利要求3所述的用途，其中， R1、R2、R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基、或者取代或未取代的苄基氧基，所述取代的取代基为卤素或羟基；R3为氢、卤素、或者未取代或卤素取代的C1-C4烧基； R1与R2 —起可以形成5元或6元杂环，所述杂环含有I至2个选自N、0和S中的杂原子; R5与R6 —起可以形成5元或6元杂环，所述杂环含有I至2个选自N、0和S中的杂原子; 通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述通式(I)所示的六氢二苯并[a，g]喹嗪类化合物选自下列化合物:
【文档编号】A61K31/4375GK104127414SQ201310161512
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年5月3日 优先权日:2013年5月3日
【发明者】柳红, 谢欣, 孙海丰, 李静, 赵飞, 陈颖, 栗增, 周宇, 蒋华良, 陈凯先 申请人:中国科学院上海药物研究所