一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，公开了治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂及其制备方法。本发明所述治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂由5-24份锌盐干扰素a或镁盐干扰素a，150-800份胸腺法新，1800-12000份原位凝胶材料，8000-100000份溶剂组成。本发明所述复方长效原位凝胶注射剂由胸腺法新和干扰素以及相适宜的原位凝胶材料制成，降低了给药频率，能够长时间稳定持续释放药效，无明显毒副作用，含药量和包封率较高，产品质量优于规定标准，适合在慢性乙肝治疗中推广应用。
【专利说明】一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]乙型肝炎病毒(HBV)感染是人类最常见的病毒感染之一，全世界慢性HBV感染者约有3亿，大部分在亚洲，我国人群中慢性HBV携带者约占10%~15%。慢性乙型肝炎(CHB)患者中每年发生肝硬变和肝细胞癌者分别占2%和1%，这一数字仍处于上升趋势。在乙肝发病患者中有90%的人能到医院就诊治疗，并且平均约有40%的患者复发入院治疗。[0003]大量研究证明，干扰素是目前国内外公认治疗病毒性肝炎有效药物，但其只能抑制HBV复制，而不能在人体内彻底清除HBV，因此停药后复发率高。胸腺法新是人工合成的由28个氨基酸组成的高纯度的多肽，它能增加机体抗感染能力，减轻肝细胞的免疫病理损伤，促进肝细胞功能修复，并在治疗乙型肝炎的疗程结束后病毒清除的效应仍可继续增加，具有疗效持久，使用安全的特点。胸腺法新能够提高慢性乙型肝炎患者对干扰素的生化学和血清学应答率，降低其耐药发生率，二者联合是一种较好的抗HBV治疗方法。
[0004]但是市场上，干扰素和胸腺法新均只有普通的注射剂，治疗周期长(平均一年以上)，需要频繁且长期的给药，一般隔日注射I次干扰素和一周2次皮下注射胸腺法新，这容易对患者带来顺应性和遗忘给药的问题，最终影响疗效，所以开发一种用于慢性乙型肝炎含干扰素和胸腺法新的复方长效注射剂是有必要而且可行的，目前干扰素和胸腺法新复方长效注射剂尚未有相关报道。
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明的目的在于提供一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂及其制备方法，使得本发明所制备的复方长效原位凝胶注射剂品质、药物含量和包封率较高，且能够给药一次稳定持续释放药效达30天左右。
[0006]为实现上述目的，本发明提供如下技术方案:
[0007]—种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成:
[0008]5-24份锌盐干扰素a或镁盐干扰素a，150-800份胸腺法新，1800-12000份原位凝胶材料，8000-100000份溶剂；
[0009]其中，所述原位凝胶材料为用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物、温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种或两种以上；
[0010]所述用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物选自聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、聚乳酸，聚乳酸羟基乙酸共聚物，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌-聚乳酸羟基乙酸段共聚物、聚N-异丙基丙烯酞胺、醋酸-异丁酸蔗糖醋中的一种或两种以上；
[0011]所述温度敏感型原位凝胶材料选自泊洛沙姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸经基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙经基乙基纤维素、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种或两种以上；
[0012]所述pH敏感型原位凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯，羟丙甲纤维素酞酸酷、卡波姆、壳聚糖中的一种或两种以上；
[0013]所述离子强度敏感型原位凝胶材料选自海藻酸盐、结冷胶中的一种或两种；
[0014]所述溶剂选自N-甲基毗咯烷酮、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、苯甲酸苄酯、二甲亚砜、丙酮，2-砒咯烷酮、碳酸丙烯酷中的一种或两种；
[0015]所述锌盐干扰素a或镁盐干扰素a经干扰素a和锌盐或镁盐混合反应制得。
[0016]原位凝胶注射剂依据主药的不同会采用不同的原位凝胶材料，原位凝胶材料选择不当则无法实现长效作用，而且注射剂的品质也会下降，特别是在主药不止一种的情况下，原位凝胶材料的选择更加关键。在本领域中并未有适合所有主药的原位凝胶注射用剂组分配方，更未有针对复方的原位凝胶注射用剂组分配方，特别是干扰素和胸腺法新复方。为解决患者需要注射多次，顺应性差等问题，本发明选用相适宜的原位凝胶材料配合干扰素和胸腺法新制备能够长时间稳定持续药效，品质、药物含量和包封率较高的注射剂。
[0017]作为优选，在本发明权利要求1提供的技术方案基础上，所述复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成:
[0018]10-20份锌盐干扰素a或镁盐干扰素a，170-300份胸腺法新，3500-4500份原位凝胶材料，30000-50000份溶剂。
[0019]作为优选，在本发明权利要求1提供的技术方案基础上，所述原位凝胶材料由温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种和用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物组成；更优选地，所述原位凝胶材料由温度敏感型原位凝胶材料、PH敏感型原位凝胶材料或离子强度敏感型原位凝胶材料与用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物的重量比为1:0.5-4。
[0020]此外，在本发明一些实施方案中，所述原位凝胶材料单独为用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物或温度敏感型原位凝胶材料，例如聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、泊洛沙姆、聚N-异丙基丙烯酰胺。
[0021]作为优选，在本发明权利要求1提供的技术方案基础上，所述用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物为重均分子量为5000-50000Da，特性粘度为0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸，或者由25%≤摩尔百分比< 100%的乳酸单元和O <摩尔百分比≤75%的羟基乙酸单元组成、重均分子量为2000-50000Da、特性粘度为0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸羟基乙酸共聚物。
[0022]作为优选，在本发明权利要求1提供的技术方案基础上，所述温度敏感型原位凝胶材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种或两种以上，更优选地，所述温度敏感型原位凝胶材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或甲基纤维素。
[0023]作为优选，在本发明权利要求1提供的技术方案基础上，所述pH敏感型原位凝胶材料为醋酸纤维素酞酸酯、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941中的一种或两种以上。[0024]作为优选，所述海藻酸盐为海藻酸钠。
[0025]作为优选，在本发明权利要求1提供的技术方案基础上，所述干扰素a和锌盐的摩尔比为1:1-3,所述干扰素a和镁盐的摩尔比为1:1-3。
[0026]作为优选，在本发明权利要求1提供的技术方案基础上，所述干扰素a选自干扰素a-2a型、干扰素a-lb型、干扰素a_2b型的一种或两种以上。
[0027]作为优选，在本发明权利要求1提供的技术方案基础上，所述锌盐选自氢氧化锌、氯化锌中的一种或两种，所述镁盐选自氢氧化镁、氧化镁中的一种或两种。
[0028]作为优选，在本发明权利要求7提供的技术方案基础上，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、甘油缩甲醛，2-吡咯烷酮，更优选地，为N-甲基吡咯烷酮。
[0029]此外，本发明还提供一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂的制备方法，以重量份计，称取1800-12000份原位凝胶材料和8000-100000份溶剂混匀，加入150-800份胸腺法新，超声处理，而后加入5-24份锌盐干扰素a或镁盐干扰素a，恒温加热10000rpm-20000rpm 揽拌 5min_10min,灭菌即得；
[0030]其中，所述原位凝胶材料为用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物、温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种或两种以上；
[0031]所述用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物选自聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、聚乳酸，聚乳酸羟基乙酸共聚物，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌-聚乳酸羟基乙酸段共聚物、聚N-异丙基丙烯酞胺、醋酸-异丁酸蔗糖醋中的一种或两种以上；
[0032]所述温度敏感型原位凝胶材料选自泊洛沙姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸经基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙经基乙基纤维素、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种或两种以上；
[0033]所述pH敏感型原位凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯，羟丙甲纤维素酞酸酷、卡波姆、壳聚糖中的一种或两种以上；
[0034]所述离子强度敏感型原位凝胶材料选自海藻酸盐、结冷胶中的一种或两种；
[0035]所述溶剂选自N-甲基毗咯烷酮、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、苯甲酸苄酯、二甲亚砜、丙酮、乙醇，2-砒咯烷酮、碳酸丙烯酷中的一种或两种；
[0036]所述锌盐干扰素a或镁盐干扰素a经干扰素a和锌盐或镁盐混合反应制得。
[0037]作为优选，在本发明权利要求7提供的技术方案基础上，所述复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成:
[0038]10-20份锌盐干扰素a或镁盐干扰素a，170-300份胸腺法新，3500-4500份原位凝胶材料，30000-50000份溶剂。
[0039]作为优选，在本发明权利要求7提供的技术方案基础上，所述原位凝胶材料由温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种和用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物组成；更优选地，所述原位凝胶材料由温度敏感型原位凝胶材料、PH敏感型原位凝胶材料或离子强度敏感型原位凝胶材料与用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物的重量比为1:0.5-4。
[0040]此外，在本发明一些实施方案中，所述原位凝胶材料单独为用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物或温度敏感型原位凝胶材料中，例如聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、泊洛沙姆、聚N-异丙基丙烯酰胺。
[0041]作为优选，在本发明权利要求7提供的技术方案基础上，所述用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物为重均分子量为5000-50000Da，特性粘度为0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸，或者由25%≤摩尔百分比< 100%的乳酸单元和O <摩尔百分比≤75%的羟基乙酸单元组成、重均分子量为2000-50000Da、特性粘度为0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸羟基乙酸共聚物。
[0042]作为优选，在本发明权利要求7提供的技术方案基础上，所述温度敏感型原位凝胶材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种或两种以上，更优选地，为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或甲基纤维素。
[0043]作为优选，在本发明权利要求7提供的技术方案基础上，所述pH敏感型原位凝胶材料为醋酸纤维素酞酸酯、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941中的一种或两种以上。
[0044]作为优选，所述海藻酸盐为海藻酸钠。
[0045]作为优选，在本发明权利要求7提供的技术方案基础上，所述干扰素a和锌盐的摩尔比为1:1-3,所述干扰素a和镁盐的摩尔比为1:1-3。
[0046]作为优选，在本发明权利要求7提供的技术方案基础上，所述干扰素a选自干扰素a_2a型、干扰素a-lb型、干扰素a_2b型中的一种或两种以上。
[0047]作为优选，在本发明权利要求7提供的技术方案基础上，所述锌盐选自氢氧化锌、氯化锌中的一种或两种，所述镁盐选自氢氧化镁、氧化镁中的一种或两种。
[0048]作为优选，在本发明权利要求7提供的技术方案基础上，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、乙醇，2-吡咯烷酮，更优选地，为N-甲基吡咯烷酮。
[0049]由本发明制备的复方长效原位凝胶注射剂，产品质量优于规定标准，无明显毒副作用，胸腺法新含药量在96%以上，干扰素含量在90%以上，整体两者包封率均在90%以上，经试验检测，本发明所述复方长效原位凝胶注射剂体外释放平稳，持续时间长达30天左右，体外释放曲线线性度较好，趋于直线，未出现药效较大波动。
[0050]由以上技术方案可知，本发明所述复方长效原位凝胶注射剂由胸腺法新和干扰素以及相适宜的原位凝胶材料制成，降低了给药频率，能够长时间稳定持续释放药效，无明显毒副作用，含药量和包封率较高，产品质量优于规定标准，适合在慢性乙肝治疗中推广应用。
【专利附图】
【附图说明】
[0051]图1为本发明实施例1体外释放度曲线图；
[0052]图2为本发明实施例2体外释放度曲线图；
[0053]图3为本发明实施例3体外释放度曲线图；[0054]图4为本发明实施例4体外释放度曲线图；
[0055]图5为本发明实施例5体外释放度曲线图；
[0056]图6为本发明实施例6体外释放度曲线图；
[0057]图7为本发明实施例7体外释放度曲线图；
[0058]图8为本发明实施例8体外释放度曲线图；
[0059]图9为本发明实施例9体外释放度曲线图；
[0060]图10为本发明实施例10体外释放度曲线图。
【具体实施方式】[0061]本发明公开了一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0062]下面结合实施例，进一步阐述本发明。
[0063]实施例1:
[0064]称取15mg干扰素a_2b溶于无菌注射用水中，加入经过微粉化和灭菌处理后的35mg氢氧化锌,润旋混合IOmin,形成Ig锌盐干扰素a_2b溶液。
[0065]称取2.6g PLGA (重均分子量 10000，特性粘度为 0.10dl/g-0.20dl/g, LA:GA=75:25)、0.9g泊洛沙姆407和18g NMP，混匀，配制成聚合物溶液，然后加入胸腺法新原料药0.30g,超声溶解，待完全溶解后加入Ig锌盐干扰素a-2b溶液，恒温加热高速搅拌(温度30°C，1000Orpm) 5min，形成含颗粒的载药溶胶体系，经过电子束射线灭菌，即得复方长效原位凝胶注射剂。经HPLC检测干扰素载药量为0.37%，包封率为95%。胸腺法新载药量为7.18%，包封率为92%。质量检测见表1，体外释放度曲线见图1。
[0066]表1产品质量检测结果
[0067]
【权利要求】
1.一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成: 5-24份锌盐干扰素a或镁盐干扰素a，150-800份胸腺法新，1800-12000份原位凝胶材料，8000-100000 份溶剂； 其中，所述原位凝胶材料为用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物、温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种或两种以上； 所述用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物选自聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、聚乳酸，聚乳酸羟基乙酸共聚物，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌-聚乳酸羟基乙酸段共聚物、聚N-异丙基丙烯酞胺、醋酸-异丁酸蔗糖醋中的一种或两种以上； 所述温度敏感型原位凝胶材料选自泊洛沙姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸经基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙经基乙基纤维素、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种或两种以上； 所述PH敏感型原位凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯，羟丙甲纤维素酞酸酷、卡波姆、壳聚糖中的一种或两种以上； 所述离子强度敏感型原位凝胶材料选自海藻酸盐、结冷胶中的一种或两种； 所述溶剂选自N-甲基毗咯烷酮、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、苯甲酸苄酯、二甲亚砜、丙酮、乙醇，2-砒咯烷酮、碳酸丙烯酷中的一种或两种； 所述锌盐干扰素a或镁盐干扰素a经干扰素a和锌盐或镁盐混合反应制得。
2.根据权利要求1所述复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成: 10-20份锌盐干扰素a或镁盐干扰素a，170-300份胸腺法新，3500-4500份原位凝胶材料，30000-50000 份溶剂。
3.根据权利要求1所述复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，所述原位凝胶材料由温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种和用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物组成。
4.根据权利要求1所述复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，所述用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物为重均分子量为5000-50000Da，特性粘度为0.1dl/g-0.5dl/g的聚乳酸，或者由25%≤摩尔百分比< 100%的乳酸单元和O <摩尔百分比≤75%的羟基乙酸单元组成、重均分子量为2000-50000Da、特性粘度为0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸羟基乙酸共聚物。
5.根据权利要求1所述复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，所述温度敏感型原位凝胶材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或甲基纤维素。
6.根据权利要求1所述复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，所述pH敏感型原位凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941中的一种或两种以上。
7.一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂的制备方法，其特征在于，以重量份计，称取1800-12000份原位凝胶材料和8000-100000份溶剂混匀，加入150-800份胸腺法新，超声处理，而后加入5-24份锌盐干扰素a或镁盐干扰素a，恒温加热10000rpm-20000rpm 揽拌 5min_10min,灭菌即得； 其中，所述原位凝胶材料为用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物、温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种或两种以上； 所述用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物选自聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、聚乳酸，聚乳酸羟基乙酸共聚物，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌-聚乳酸羟基乙酸段共聚物、聚N-异丙基丙烯酞胺、醋酸-异丁酸蔗糖醋中的一种或两种以上； 所述温度敏感型原位凝胶材料选自泊洛沙姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸经基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙经基乙基纤维素、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种或两种以上； 所述PH敏感型原位凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯，羟丙甲纤维素酞酸酷、卡波姆、壳聚糖中的一种或两种以上； 所述离子强度敏感型原位凝胶材料选自海藻酸盐、结冷胶中的一种或两种； 所述溶剂选自N-甲基毗咯烷酮、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、苯甲酸苄酯、二甲亚砜、丙酮、乙醇，2-砒咯烷酮、碳酸丙烯酷中的一种或两种； 所述锌盐干扰素a或镁盐干扰素a经干扰素a 和锌盐或镁盐混合反应制得。
8.根据权利要求7所述制 备方法，其特征在于，所述原位凝胶材料由温度敏感型原位凝胶材料、PH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种和用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物组成。
9.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物为重均分子量为5000-50000Da，特性粘度为0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸，或者由25%≤摩尔百分比< 100%的乳酸单元和O <摩尔百分比≤75%的羟基乙酸单元组成、重均分子量为2000-50000Da、特性粘度为0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸羟基乙酸共聚物。
10.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述温度敏感型原位凝胶材料为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或甲基纤维素。
11.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述pH敏感型原位凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941中的一种或两种以上。
【文档编号】A61K9/06GK103494769SQ201310467495
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月8日 优先权日:2013年10月8日
【发明者】颜携国, 陶安进, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司