免疫调节剂用于治疗癌症的用途
【专利摘要】通过以下来治疗癌症的方法：确定患者具有0或1的ECOG(东部肿瘤协作组)评分并且选择该患者进行治疗，并且向所述患者施用有效量的免疫调节组合物，所述组合物包含小于3000道尔顿的小分子量组分，并且具有以下特性：(i)提取自动物的胆汁；(ii)能够刺激单核细胞和/或巨噬细胞；(iii)能够调节肿瘤坏死因子的产生和/或释放；(iv)不含可测量水平的IL-1α、IL-1β、TNF、IL-6、IL-8、IL-4、GM-CSF或IFN-γ；(v)对于人外周血单个核细胞没有细胞毒性；和(vi)不是内毒素。
【专利说明】免疫调节剂用于治疗癌症的用途
[0001] 发明背景
[0002] 1.【技术领域】
[0003] 本发明涉及治疗癌症的方法。更具体地，本发明涉及免疫调节剂用于治疗癌症的 用途。
[0004] 2.【背景技术】
[0005] 目前有很多疗法用于治疗癌症，包括化学治疗药物、放射、基因治疗治疗和反义寡 核苷酸。这些现有疗法的一个缺点是与大多数治疗有关的毒性，尤其是当组合这样的治疗 剂时。另外，通常必须长时间施用大剂量以获得治疗益处。因此，仍然需要降低毒性风险和 可以以更低剂量使用的更有效的治疗。
[0006] TOlUUEINd) (Loms Therapeutics)是通过数种机制刺激患者的免疫系统 以产生抗肿瘤作用的免疫治疗剂，所述机制包括活化巨噬细胞，包括提高TNF-α释放和通 过Β细胞提高IL-17E的产生和分泌，导致嗜酸性粒细胞和自然杀伤（ΝΚ)细胞数量的扩 增和向肿瘤中的浸润提高。该来自胆汁的免疫治疗剂的产生和表征已描述于：1995年2 月16日作为W095/07089公开的序列号为PCT/CA94/00494的国际专利申请，1996年9月 19日作为W096/28175公开的序列号为PCT/CA96/00152的国际专利申请，以及美国专利 No. 6, 280, 774。VIRUIjZIN⑩作为抗病毒剂的用途已描述于1998年11月26日作为 W098/52585公开的序列号为PCT/CA98/00494的国际专利申请。
[0007] VIRUUEIN?由小于3000道尔顿的小分子量组分构成，并且具有以下特性中 的一个或更多个：（i)提取自动物的胆汁；（ii)能够在体外和/或体内刺激自然杀伤（NK) 细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和/或巨噬细胞；（iii)能够调节肿瘤坏死因子的产生和/ 或释放；（iv)不含可测量水平的 IL-1 a、IL-1 β、TNF、L-6、TL-8、IL-4、GM-CSF 或 IFN- γ ; (ν)示出对于人外周血单个核细胞或淋巴细胞没有细胞毒性；(Vi)不是内毒素；以及（vii) 抑制小鼠中多种人肿瘤（包括黑色素瘤、胰腺瘤、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）异种移植物 模型的生长。
[0008] 癌症临床研究一般使用表现状态评分（performance status score)作为入选 标准，尤其是EC0G量表（或研究者确定方法患者评分的其他方法，例如Karnofsky、WHO、 Zubrod或儿童Lansky量表）。0和1或0、1和2的EC0G评分通常用作研究入选时选择患 者的选择标准，所述患者能够在最小协助下自理，并且具有允许充分临床研究治疗以评价 癌症治疗安全性和效力之存活持续时间的较高概率。除了本研究之外，没有别的测试治疗 剂之组合的随机安慰剂对照癌症试验报道过中位存活的高度统计学显著性（P < 0. 001)增 长，这仅在EC0G评分为0或1的患者群体中观察到，其中存活响应（相对于安慰剂）仅限 于接受测试剂的治疗组，并且对于EC0G评分为2 (或者更大）的患者群体中的测试剂治疗 组，也没有与安慰剂相比至少适度提高的存活。
[0009] 出人意料的是，用(或任何研究药物）加5-FU或其他化学治疗 剂治疗的挽救治疗组和用安慰剂加 5-FU或其他化学治疗剂治疗的治疗组相比，只在研究 入选EC0G评分为0或1的患者群体中有中位存活的高度统计学显著性增长。为了让这些 治疗更有效并降低其毒性，能够将V_UZIM_与其他癌症治疗组合可以是有利的。此 夕卜，确定VIRULIZIN对于特定患者组是否比其他更有效以提供更好的治疗将会是有利的。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明提供了通过以下来治疗癌症的方法：确定患者具有0或1的ecog(东部肿 瘤协作组）评分并且选择该患者进行治疗，向所述患者施用有效量的免疫调节组合物，所 述组合物包含小于3000道尔顿的小分子量组分，并且具有以下特性 ：
[0012] ⑴提取自动物的胆汁；
[0013] (ii)能够刺激单核细胞和/或巨噬细胞；
[0014] (iii)能够调节肿瘤坏死因子的产生和/或释放；
[0015] (iv)不含可测量水平的 IL-1 a、IL-1 β、TNF、IL-6、IL_8、IL-4、GM-CSF 或 IFN-Y ；
[0016] (ν)对于人外周血单个核细胞没有细胞毒性；和（vi)不是内毒素。
【专利附图】
【附图说明】
[0017] 当与附图相联系地考虑时，本发明的另一些优点很容易被认识到，因其参考以下 详述而变得更为明显，其中：
[0018] 图1是这样的图，其总结了从研究入选时一直到任何原因引起死亡或随访检查， 意图治疗（Intention to Treat)群体的4M位患者总存活的Kaplan-Meier分析；
[0019] 图2是这样的图，其比较了从研究入选时一直到任何原因引起死亡或随访检查， 对比YIRUUZIM? +吉西他滨治疗相对于安慰剂+吉西他滨治疗的意图治疗群体的 434 位患者的总存活（Overal Survival，0S)的 Kaplan-Meier 分析；
[0020] 图3是这样的图，其比较了从研究入选时一直到任何原因引起死亡或随访检查， 意图治疗群体的参与研究阶段3的248位患者总存活（0S)的Kaplan-Meier分析；
[0021] 图4是这样的图，其比较了从研究入选时一直到任何原因引起死亡或随访检查， 意图治疗群体的参与研究阶段3的248位患者总存活（0S)的Kaplan-Meier分析；
[0022] 图5是这样的图，其比较了从研究入选时一直到终止吉西他滨治疗并进入研究阶 段3,参与研究阶段3的248位患者（意图治疗群体）参与研究阶段1和/或 2持续时间的 Kaplan-Meier 评估；
[0023] 图6是这样的图，其比较了参与研究阶段3的248位患者的意图治疗群体参与研 究阶段1和/或2 (从研究入选时一直到进入研究阶段3)持续时间的Kaplan-Meier评估；
[0024] 图7是这样的图，其呈现了从进入研究阶段3 -直到任何原因引起死亡或存活随 访检查，参与研究阶段3的248位患者的意图治疗群体在研究阶段3期间的 KaPlan-Meier 存活图；
[0025] 图8是这样的图，其比较了从进入研究阶段3 -直到任何原因引起死亡或随访检 查，参与研究阶段3的248位患者的意图治疗群体在研究阶段3期间存活的 KaPlan_Meier 评估；
[0026] 图9是这样的图，其比较了从进入研究阶段3 -直到任何原因引起死亡或随访检 查，研究入选时具有〇或1的低EC0G评分的患者相对于在研究入时具有2的高EC0G评分 的患者的阶段3的Kaplan-Meier评估；
[0027] 图10是这样的图，其比较了从进入研究阶段3-直到任何原因引起死亡或存活随 访检查，意图治疗群体的248位患者按其第1和/或2研究阶段治疗（VIMJUZIM? + 吉西他滨相对于安慰剂+吉西他滨）和按研究入选时EC0G评分（0或1的低EC0G评分相 对于2的高EC0G评分）分析在研究阶段3期间存活的Kaplan-Meier评估；
[0028] 图11是这样的图，其比较了从进入研究阶段3-直到任何原因引起死亡或随访检 查，意图治疗群体的参与研究阶段3的在研究入选时具有0或1的低EC0G评分的162位患 者存活的Kaplan-Meier评估；
[0029] 图12是这样的图，其比较了在研究阶段3期间用5-FU进行治疗的意图治疗群体 的患者在研究阶段3期间存活的Kaplan-Meier评估。
[0030] 图13是这样的图，其比较了从进入研究阶段3-直到任何原因引起死亡或随访检 查，意图治疗群体的在研究阶段3中用5-FU进行治疗的61位患者在研究阶段3期间存活 的 Kaplan-Meier 评估。
[0031] 图14是这样的图，其比较了从进入研究阶段3-直到任何原因引起死亡或随访 检查，意图研究群体的研究阶段3的在研究入选时具有0或1的低EC0G评分并在研究阶 段3期间用测试品（YIRLIZI房⑩或安慰剂）+5-FU进行治疗的所有41位患者存活的 Kaplan-Meier 评估。
[0032] 发明详述
[0033] 本发明一般地涉及通过向特定组的癌症患者（或与其他抗癌治疗相组合）施用免 疫调节剂组合物（即，￥11111021西雜馨（Lorus Therapeutics))来治疗癌症和延长癌症 患者存活时间的方法。
[0034] 本文中使用的"抗癌剂"是阻止或延迟癌细胞的生长和/或转移的任何化合物、组 合物或治疗。
[0035] 本文中使用的"癌症"是指见于哺乳动物中的所有类型的癌症或肿瘤或恶性肿瘤， 包括癌和肉瘤。癌症的实例有脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、非小细 胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、肉瘤、胃癌、子宫癌和成神经管细胞瘤。
[0036] 术语"白血病"广泛地指造血器官的进行性恶性疾病，它的一般特征是白细胞及 其在血液和骨髓中的前体的扭曲增殖和发育。白血病在临床上一般基于以下进行分类： (1)疾病的持续时间和特征--急性或者慢性；(2)所涉及的细胞类型，髓样（髓源性）、 淋巴样（淋巴源性）或单核细胞性；以及⑶血液中不正常细胞数量的增长或不增长-- 白血病性或缺白细胞性（亚白血病性）。白血病包括例如急性非淋巴细胞白血病、慢性淋 巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细 胞白血病、缺白细胞性白血病、白血球性白血病（leukocythemic leukemia)、嗜碱性粒细胞 白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸 性粒细胞白血病、Gross白血病、毛细胞白血症、成血细胞白血病（hemoblastic leukemia 或hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、千细胞白血病、急性单核细胞白血病、 白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴源性白 血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、小成髓细 胞白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、髓样粒细胞白血病、髓细胞 单核细胞白血病、Naegeli白血病、浆细胞白血病、浆细胞性白血病、早幼淋巴细胞白血病 (promyclocytic leukemia)、Rieder细胞白血病、Schilling' s白血病、干细胞白血病、亚 白血病性白血病和未分化细胞性白血病。
[0037] 术语"肉瘤"一般指由胚性结缔组织样的物质构成的肿瘤，并通常由嵌入纤维 状或均质物质的紧密堆积的细胞构成。肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉 瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞瘤 (amyeloblastic sarcoma)、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯瘤肉 瘤（Wilm's tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma)、筋 膜肉瘤、纤维母细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素沉着 出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、詹森肉瘤（j ensen' s sarcoma)、卡波西肉瘤（Kaposi's sarcoma)、Kupffer细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、 恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、鲁斯氏肉瘤（Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、 滑膜肉瘤和毛细血管扩张性肉瘤。
[0038] 术语"黑色素瘤"意指由皮肤或其他器官黑素细胞系统引起的肿瘤。黑色素瘤包括 例如肢端雀斑样痣黑色素瘤、无黑素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、Cloudman黑色素瘤、 S91黑色素瘤、Harding-Passey黑色素瘤、幼年性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性 黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤（subungal melanoma)和浅表扩散性黑色素瘤。
[0039] 术语"癌"指由倾向于浸润到周围组织并产生转移的上皮细胞构成的恶性新生长。 示例的癌包括例如：腺泡癌、腺泡状癌、囊性腺样癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡 癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞癌、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡 癌、支气管癌、支气管源性癌、脑样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛 状癌、销甲状癌、皮肤癌（carcinoma cutaneum)、柱状癌、柱状细胞瘤、导管癌、硬癌、胚胎 性癌、髓样癌、表皮样癌、腺样囊性上皮瘤、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶状癌、胶样癌、巨细 胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、毛母质癌、血样癌、肝细胞癌、Hurthle细胞癌、胶样癌 (hyaline carcinoma)、hypemephroid癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、 Krompecher癌、Kulchitzky细胞癌、大细胞癌、豆状癌、豆状癌、脂瘤样癌、淋巴上皮瘤、髓 样癌、髓样癌、黑色素癌、软瘤、黏液癌、黏液癌、黏液细胞癌、黏液表皮细胞癌、黏液癌、黏液 癌、黏液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞瘤、骨化性癌、骨样癌、胰腺腺癌、乳头状癌、门脉周癌、侵 袭前期癌、棘细胞癌、髓样癌（pultaceous carcinoma)、肾的肾细胞癌、C：备细胞癌、肉瘤样 癌、Schneiderian癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞 癌、梭细胞癌、海绵样癌、鳞癌、鳞状细胞癌、绳捆癌（string carcinoma)、血管扩张性癌、血 管扩张性癌、移行细胞癌、结节性皮癌、细节性皮癌、疣状癌和绒毛状癌。
[0040] 其他癌症包括例如：霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳 腺癌、卵巢癌、肺癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多、原发性巨球蛋白血症、小细胞肺肿瘤、 原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰岛细胞瘤、恶性类癌、膀胱癌、皮肤癌前病变、睾丸癌、 淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食管癌、生殖泌尿道癌、恶性高钙血症、子宫颈癌、子宫内 膜癌、肾上腺皮质癌和前列腺癌。
[0041] 本文中使用的"剂量单位"是包含至少一种活性成分和任选地一种或更多种非活 性成分的药物组合物或制剂。剂量单位可以是单一的，例如单个丸剂或液体，包含所有期望 的活性成分和制成适于施用之剂型所必需和期望的非活性成分（例如，压片化合物如黏合 齐!J、填充剂等）；剂量单位可由设计成作为剂量单位同时服用的多种不同剂型（例如，片剂 和/或液体）组成。
[0042] 本发明中使用的免疫调节组合物（VIRULIZM藝）可按1995年2月16曰作 为W095/07089公布的序列号为PCT/CA94/00494的国际专利申请中的描述进行制备和表 征。简而言之，本发明中使用的免疫调节组合物通过以下进行制备：( a)将来自于动物（优 选牛）的胆汁与可溶于水或可与水混溶的溶剂（优选醇，并且优选与等体积的醇）混合以 产生胆汁/醇溶液；(b)将优选是醇溶性级分的溶液分离，并例如通过除去大部分醇（例如 通过使用加热）来从其分离基本上不含醇的溶液；(c)将胆汁色素从溶液中去除，优选使用 活性炭以获得无色的液体；(d)任选地将无色液体进行处理以基本上去除任何残留的醇； (e)去除脂肪有机材料，例如通过用醚提取无色液体并分离水相；（f)任选地将残留的醚从 水相中去除；以及通过（g)微孔过滤和（h)间歇灭菌循环（Cycles of Tyndalization)进 行灭菌。
[0043] 考虑到来源，本发明的组合物中可能存在化合物包括磺化胆汁酸、氧化胆汁酸、其 他自然的胆汁酸、及其氨基酸（尤其是甘氨酸和牛磺酸）缀合物和固醇类。因此，相信本发 明的组合物包含至少一种具有下式的化合物：
[0044]
【权利要求】
1. 一种用于治疗癌症的方法，其包括以下步骤： ^ 确定患者具有〇或1的ECOG (东部肿瘤协作组）评分并选择该患者进行治疗；以及 向所述患者施用有效量的免疫调节组合物，所述组合物包含小于3000道尔顿的小分 子量组分，并且具有以下特性： (i) 提取自动物的胆汁； (ii) 能够刺激单核细胞和/或巨噬细胞； (iii) 能够调节肿瘤坏死因子的产生和/或释放； (iv) 不含可测量水平的 IL-1 a、IL-1 β、TNF、IL-6、IL-8、IL-4、GM-CSF 或 IFN- γ ; (ν)对人外周血单个核细胞没有细胞毒性；和 (vi)不是内毒素。
2. 权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节组合物处于可药用载体中。
3. 权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤进一步定义为：以的剂量每周3次 通过肌内注射施用所述免疫调节组合物长达24个月。 一
4. 权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自：胰腺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、子宫颈 癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、卡波西肉瘤、白血病、淋巴瘤、胃癌、结肠癌、结直 肠癌、食管癌、肾癌和头颈癌。
5. 权利要求1所述的方法，其中所述患者先前已被施用吉西他滨，并且吉西他滨治疗 失败。
6. 权利要求1所述的方法，其中所述患者的癌症在先前的放射治疗、手术切除或化学 治疗后已经复发或加重。
7. 权利要求1所述的方法，其还包括施用有效量的至少一种抗癌剂的步骤。
8. 权利要求7所述的方法，其中所述施用步骤进一步定义为：以选自以下的方法施用 所述抗癌剂：在所述免疫调节组合物之前、与所述免疫调节组合物同时以及在所述免疫调 节组合物之后。
9. 权利要求8所述的方法，其中所述抗癌剂选自：化学治疗药物、放射、基因治疗剂、激 素处理、免疫治疗和反义寡核苷酸。
10. 权利要求9所述的方法，其中所述化学治疗药物选自：吉西他滨、5_氟尿卩密陡、亚叶 酸、卡培他滨、达卡巴嗪、泰素、泰索帝、顺铀、伊立替康、米托蒽醌、奥沙利铀、以及包含这些 药剂中的包括吉西他滨的一种或更多种的组合治疗。
11. 权利要求9所述的方法，其中所述化学治疗药物是吉西他滨，并且在前7周以每周 lg/m2的静脉内输注剂量施用，接下来休息1周，然后以28天的循环在第1、8和15天用吉 西他滨给药。
12. 权利要求9所述的方法，其中所述化学治疗药物是5_氟尿嘧啶，并且以每周 600mg/m2的剂量静脉内施用。
13. 权利要求9所述的方法，其中所述化学治疗药物选自：5_氟尿嘧啶，其以每周300 至2400mg/m2的剂量静脉内施用；以及卡培他滨，其以3周的循环给予，先以每天2500mg/m 2 的剂量与食物一起经口施用2周，接下来为1周的休息期。 H.权利要求8所述的方法，其中所述施用有效量的至少一种抗癌剂的步骤进一步定 义为：在施用所述免疫调节组合物期间施用吉西他滨，随后在施用所述免疫调节组合物期 间施用5-氟尿嘧啶。 _ I5·权利要求8所述的方法，其还包括施用治疗所述抗癌剂之不良副作用的组合物的 步骤。 I6·权利要求1所述的方法，其还包括所述免疫调节组合物活化巨噬细胞和增强针对 肿瘤的细胞介导之免疫应答的步骤。 权利要求I6所述的方法，其中所述活化巨噬细胞的步骤进一步定义为：提高 TNF-α的表达。 is.权利要求ie所述的方法，其中所述增强步骤进一步定义为：通过b细胞提高 IL-l7E的产生和分泌，这导致嗜酸性粒细胞和自然杀伤（NK)细胞数量的扩增和向肿瘤中 的浸润提高。
【文档编号】A61P35/02GK104203269SQ201380014314
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年2月18日 优先权日:2012年2月17日
【发明者】小丹尼尔·泰里·格里戈里, 斯特凡·戴尔·格伦, 阿舍·纳坦 申请人:小丹尼尔·泰里·格里戈里, 斯特凡·戴尔·格伦, 阿舍·纳坦