针对结核病的新的抗分枝杆菌药物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及抗分枝杆菌疗法领域，具体地结核病的治疗，该结核病尤其包括肺多重抗药性结核病(MDR-TB)，并且涉及在广泛抗药性结核病(XDR-TB)和极端抗药性结核病(XXDR-TB)中的应用，优选联合疗法。
【专利说明】针对结核病的新的抗分枝杆菌药物 发明领域
[0001] 本发明涉及抗分枝杆菌疗法领域，具体地肺多重抗药性结核病（MDR-TB)的治疗， 并且涉及在广泛抗药性结核病（XDR-TB)和极端抗药性结核病（XXDR-TB)中的应用，优选联 合疗法。
[0002] 相关应用和经费支持
[0003] 本申请要求于2012年3月31日提交的具有相同标题的临时申请序列号 61/618, 707的优先权的权益，将所述申请的全部内容通过引用以其全文结合在此。
[0004] 本发明在发现的早期阶段通过来自美国国立卫生研究院的经费R01 AI 43181下 的支持而得到支持。因此，该政府在本发明中具有某些权利。
[0005] 发明背景与讨论
[0006] 结核分枝杆菌（TB)是一种通过空气传播的传染性的，主要是肺部的疾病。仅需 小数目的TB杆菌就会引起感染。当前几乎世界人口的三分之一被TB感染。在被TB感 染但未被HIV感染的人中，一些5 % -10 %在他们的生命期中的某些时间段生病或是感 染性的（WHO情况说明书，2010年11月，WHO报告2011 :全球结核病控制）。患有HIV的 人更加有可能发展TB。在2009年估计170万人死于TB。此外，多重抗药性结核分枝杆 菌MDR-TB正在传播[奥伦斯坦（Orenstein)等人，柳叶刀-传染病（Lancet Infect. Dis. )9,153-161 (2009);罗素（Russell)等人，科学（Science) 328, 852-856 (2010);戴伊 (Dye)等人，科学（Science) 328, 856-861 ; (2010)]。进一步使TB状况在全世界范围内复杂 化的是广泛抗药性结核病XDR-TB和极端抗药性结核病XXDR-TB(WH0 :抗药性TB，2012)的 出现。
[0007] 然而，在过去40年里发现相对较少的治疗TB的新的药剂[阿里斯 托夫（Aristoff)等人，结核病90,94-118(2010),库尔（Koul.)等人，自然 (Nature) 469, 483-490 (2100)]。利福平及其类似物、异烟肼、批嗪酰胺、乙胺丁醇 和氟喹诺酮在最常用的的TB药物中。今天，药物管线相对薄弱，在临床试验中仅 有10种新的或改变用途的药物[朱姆拉（Zumla)等人，自然评述药物发现（Nat. Rev.Drug Discov.)ll, 171-172(2012);新的TB药物网址，2011，在线；桑德拉莫尔斯 (Sundaramurthi)等人，结核病 92, 133-138(2012);路易特克迈耶（Luetkemeyer)等人， 美国呼吸和重症监护医学杂志（Am. J.Respir.Crit. Care Med.) 184, 1107-1113(2011); 林哈特（Lienhardt)等人，肺医学新见（Curr. Opin. Pulm. Med.) l6, l86_l93(2010); 玛（Ma)等人，柳叶刀（Lancet)，375, 2100-2109 (2010)]。这些药中的一种[贝达 喹啉（bedaquiline)，也被称作R207910, TMC207,安德里斯（Andries)等人，科学 (Science) 307, 223-227 (2005)，库尔（Koul)等人，CA2529265 A1 ;泼斯特曼（Porstmann)， F.R.等人，W02006125769 A1 ;布里克纳 ?rickner)，S. J.等人，W02010026526A1 ; 德维托（Devito)等人，W02011139832A2]在2012年12月被FDA批准为用于 MDR-TB(NDA 204-384)的联合治疗方案的部分。在临床发展阶段中的其他药物的实 例包括：加替沙星[玛（Ma)等人，柳叶刀（Lancet) 375, 2100-2109 (2010)，赫（He)等 人，CN 102198138Α，帕特尔（Patel)等人，WO 20lll0m0 A1，伊斯梅尔（Ismail)等 人，WO 2012057599 Al];莫西沙星（moxif loxacin)[吉（Ji)等人，抗微生物剂与化 疗（Antimicrob. Agents Chemother. )42,2066-2069(1998),宫崎市（Miyazaki)等 人，抗微生物剂与化疗（Antimicrob. Agents Chemother.) 43, 85-89(1999)，艾尔维 瑞兹-福瑞特斯（Alvirez-Freites)等人，抗微生物剂与化疗（Antimicrob. Agents Chemother.)46, 1022-1025(2002)，波斯彻（Bosche)等人，TO 2000027398 Al ;麦卡锡 (McCarthy)等人，W02003099229 A2 ;泽尔迪斯（Zeldis)等人，WO 2010093588 Al]; 苏都特比（sudoterb)[金斯伯格（Ginsberg),药物（Drugs)70,2201-2214(2010)， 阿罗拉（Arora)等人，W02004026828 A1，阿罗拉（Arora)，W0 2006109323 Al]; PNU100480 [威廉姆斯（Williams)等人，抗微生物剂与化疗（Antimicrob. Agents Chemother.)53, 1314-1319(2009)，巴尔巴琴（Barbachyn)等人，TO 9507271 A1，瓦 特（Watts)等人，W02002002m A2;布里克纳 ?rickner)等人，WO 2010026526 Al， 沃利斯（Wallis)，W02010122456 Al] ;AZD5847[威廉姆斯（Williams)等人，抗微生物 剂与化疗（Antimicrob. Agents Chemother.) 53, 1314-1319(2009)，金姆（Kim)等人， TO 2012144790 Al] ;SQ109[普若特波波瓦（Protopopova)等人，抗微生物化疗杂志 (J. Antimicrob. Chemother. )56,968-974 (2005)，萨克利夫（Sutcliffe)，W0 2007133803 A2·，蒙（Meng)，Q.等人，CN101468958 A] ;0PC67683[辛格（Singh)等人，科学 (Science)322, 1392-1395(2008)，辛格（Singh)等人，W0 2007133803 A2] ;PA824[Singh 等 人，科学（Science) 322, 1392-1395 (2008)，萨克利夫（Sutcliffe)，TO 2007133803 A2.，帕 帕多布卢（Papadopoulou)等人，US 20080076797 A1，辛格（Singh)等人，W0 2008005651 A2,德维托（Devito)等人，TO 2011139832 A2]。
[0008] MDR-TB对异烟肼和利福平具有抗性，这两种药物常被用于药物敏感的TB和治疗 附着的TB患者。对可注射的第二线TB药物（卡那霉素、卷曲霉素或阿米卡星）中的一种 以及还对一种氟喹诺酮药物也发展了抗性的MDR-TB被归类为XDR-TB。XDR-TB可以用其他 第二线TB药物治疗，但是该治疗更困难、更昂贵并且可能存在更多的副作用。XXDR-TB对第 一线和第二线TB药物都具有抗性，并且极难治疗。一般来说，治疗所有抗药性TB可能是复 杂的、漫长的而且可能悬而未决，部分是由于毒性的问题。
[0009] 我们在逆转录整合酶抑制剂上的研究工作已经导致对抗多样化的原发性HIV-1 分离群的高活性化合物的发现[耐尔（Nair)等人，US 2012 0282218 A1，耐尔（Nair) 等人，PCT国际专利申请号TO 2011/071849 A2,耐尔（Nair)等人，ASM ICAAC会议 H2-801 (2011)]。在调查我们的活性整合酶抑制剂的作用机制的分子建模细节中，很明显 这些抑制剂具有一个共同的特征，即它们都与DDE催化三联体并且还与HIV整合酶的催化 核心结构域中的两个二价镁离子相互作用。DDE基序对于整合酶催化是至关重要的[耐 尔（Nair)等人，医学病毒学评论（Rev. Med. Virol. ) 17,277-295 (2007)，耐尔（Nair)等人， 医药化学杂志（J. Med. Chem. )49,445-447 (2006)，弗兰克尔（Frankel)等人，生物化学年鉴 (Annu. Rev. Biochem.) 67, 1-25 (1998)]。然而，我们最好的这个类的整合酶抑制剂在表现出 强大的抗HIV活性的同时[耐尔（Nair)等人，US 2012 0282218 A1，耐尔（Nair)等人，PCT 国际专利申请号 W0 2011/071849 A2,耐尔（Nair)等人，ASM ICAAC 会议 H2-801(2011)]， 没有像本发明的新的化合物一样显示引人注目的一个水平的抗MDR TB活性。
[0010] 细菌的DNA依赖性RNA聚合酶（RNAP)的催化核心结构域在细胞生物中是保 守的[阿尔尚博（Archambault)等人，微生物学与分子生物学评论（Microbiol. Mol. Biol Rev.) 57, 703-724 (1993)]。用结合的利福平（TB的一种第一线药物），进行的 水生栖热菌（TBRNAP的一个模式）的RNAP的晶体结构的检定[张（Zhang)等人，细 胞（Cell)98, 811-824(1999)]显示利福平结合到RNAP上的β-位点上并且通过阻断 RNA延伸的路径抑制RNA合成，这被认为是其作用机制（坎贝尔（Campbell)等人，细胞 (Cel 1) 104, 901-912 (2001)]。然而，在TB RNAP上存在有其他可以被抑制剂靶定以干扰这 种RNAP的功能机制的位点。例如，TB RNAP催化核心结构域上存在一个口袋，该口袋包含与 HIV-1整合酶的催化核心结构域的催化三联体有一些相似之处的一个结构性区域[弗兰克 尔（Frankel)等人，生物化学年鉴（Annu. Rev. Biochem.) 67, 1-25 (1998)，考克斯（Cox)和耐 尔（Nair)，抗微生物剂与化疗（Antimicrob. Agents Chemother.) 17, 343-353 (2006)]。这是 该RNAP的β'_位点，它远离该β-位点中的利福平的结合位置接近18 十算化学生物学 和分子模拟实验显示，本发明中所述的我们的新的抗ΤΒ化合物能够结合在该RNAP β ' - 口 袋的催化通道的内部，与该β口袋中的Mg2+离子和许多其他残基相互作用，并且与形成 β 与β - 口袋之间的交界面的结构性区域中的的一些残基相互作用。我们的化合物显示 在启动子DNA的结合之前或之后结合到TB RNAP全酶，这产生对转录的阻碍，导致RNAP催 化以启动转录的失败。相关地表明，我们的化合物不是该RNAP聚合反应的替代基质或过渡 状态模拟物。
[0011] 本发明中所述的新类型的化合物是多功能的并用以下结构性组分设计：二苄基吡 啶酮支架、二酮-烯醇官能团、以及一个哌嗪甲酰胺部分（在第二个哌嗪氮上承载一个芳香 族的或取代的芳香族基团）。这些化合物已被设计为用于MDR-TB的治疗并且已在XDR-TB 和XXDR-TB中进行治疗应用。以下示出了一个实例（图1)。这种化合物针对MDR-TB是有 活性的，而最低抑制浓度（MIC，即完全抑制MDR-TB生长的最低浓度）为〈1微克/mL(琼脂 稀释法敏感性方法）。此外，这种化合物在细胞培养中展现出显著的体外抗HIV活性，其中 EC9Q(90%抑制病毒复制的浓度）在nM范围内。
[0012]
【权利要求】
1. 一种根据式I的化合物，包括其互变异构体、几何异构体、区域异构体及药学上可接 受的盐或酯
其中&、R2、R3和R4各自独立地是Η或F ;并且 X是一个芳香族基团，该芳香族基团任选地被取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中 Ri = H, R2 = H, R3 = H, R4 = Η ； ^ = Η, R2 = 〇-F, R3 = 〇-F, R4 = p-F ； 心=〇-F，R2 = 〇-F，R3 = 〇-F，R4 = m-F ; 心=o_F，R2 = o_F，R3 = o_F，R4 = p_F ; 心=o_F，R2 = o_F，R3 = m_F，R4 = m_F ; 心=〇-F，R2 = 〇-F，R3 = m-F，R4 = p-F ; 心=o_F，R2 = m_F，R3 = m_F，R4 = p_F ; 心=H，R2 = m_F，R3 = m_F，R4 = p_F ; 心=m_F，R2 = o_F，R3 = o_F，R4 = m_F ; 心=m-F，R2 = 〇-F，R3 = 〇-F，R4 = p-F ; 心=m_F，R2 = o_F，R3 = m_F，R4 = m_F ; 心=m_F，R2 = o_F，R3 = m_F，R4 = p_F ; 心=m_F，R2 = m_F，R3 = m_F，R4 = p_F ; 心=H，R2 = o_F，R3 = o_F，R4 = m_F ; 心=p-F，R2 = 〇-F，R3 = 〇-F，R4 = m-F ; 心=p-F，R2 = o_F，R3 = o_F，R4 = p_F ; 心=p-F，R2 = o_F，R3 = m_F，R4 = m_F ; 心=p-F，R2 = 〇-F，R3 = m-F，R4 = p-F ; 心=p-F，R2 = m_F，R3 = m_F，R4 = p_F ; 心=o_F，R2 = m_F，R3 = m_F，R4 = H ; Ri = 〇-F，R2 = p-F，R3 = H，R4 = H 或 Rx = 〇-F, R2 = 〇-F, R3 = 〇-F, R4 = H〇
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中X是一个可任选被取代的苯基、萘基、蒽基或菲 基基团。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中X是一个苯基基团，该苯基基团被一个含氮杂环 基团或一个二甲胺基团取代。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中所述含氮杂环基团选自下组，该组由以下各项 组成：批咯、咪唑、吡唑、或三唑。
7. 根据权利要求5所述的化合物，其中所述三唑是1，2, 4-三唑。
8. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物是： 4-(1，5-二苄基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基-1-(4-苯基哌嗪-1-基） 丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4_([1，Γ -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4-(1, 5-二苄基-2-氧-1，2-二氢吡 啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4-(1，5-二苄基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基-1-(4-(萘-1-基）哌 嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 4-(1,5-二苄基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-1-(4-(4-(二甲基氨基）苯基）哌 嗪-1-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1，5-二苄基-2-氧-1，2-二氢吡 啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1，5-二苄基-2-氧-1，2-二氢吡 啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1，5-二苄基-2-氧-1，2-二氢吡 啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1, 5-二苄基-2-氧-1，2-二 氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4- (1- (2-氟苄基）-5- (4-氟苄基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基-1- (4-苯 基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4_([1，Γ -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄基）-5-(4-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4-(1-(2-氟苄基）-5-(4-氟苄基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄基）-5-(4-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-5- (4-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄基）-5-(4-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-5- (4-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-1，2, 4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-5- (4-氟 节基）_2_氧_1，2_二氧批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_稀_1，2_二丽； 4_ (5_ (2, 6_二氣节基）-1- (2_氣节基）_2_氧_1，2_二氧批陡_3_基）_4_轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 4_ (5_ (2, 6_二氣节基）-1- (2_氣节基）_2_氧_1，2_二氧批陡_3_基）_4_轻 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4_([1，Γ-二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4-(5-(2, 6-二氟苄基）-1-(2-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4_ (5_ (2, 6_ 二氣节基）-1- (2_ 氣节基）_2_ 氧 _1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）-1- (4_ (4_ (二 甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (5- (2, 6-二氟苄基）-1- (2-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (5- (2, 6-二氟苄基）-1- (2-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (5- (2, 6-二氟苄基）-1- (2-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-1，2, 4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (5- (2, 6-二氟苄 基）-1- (2-氟苄基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4-(5-(3, 5_二氣节基）-1-(2-氣节基）_2_氧_1，2_二氧批陡_3_基）_4_轻 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4_([1，Γ -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4-(5-(3,5-二氟苄基）-1-(2-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4-(5-(3, 5_二氣节基）-1-(2-氣节基）_2_氧_1，2_二氧批陡_3_基）_4_轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 4_ (5_ (3, 5_ 二氣节基）-1- (2_ 氣节基）_2_ 氧 _1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）-1- (4_ (4_ (二 甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (5- (3, 5-二氟苄基）-1- (2-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (5- (3, 5-二氟苄基）-1- (2-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (5- (3, 5-二氟苄基）-1- (2-氟苄 基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-1，2, 4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(5-(3,5-二氟苄 基）-1- (2-氟苄基）-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4- (1-苄基-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基-1- (4-苯 基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-([1，Γ -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4-(1-苄基-2-氧-5-(2, 4, 6-三氟苄 基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4-(1-苄基-2-氧-5-(2,4,6-三氟苄基）-1,2-二氢吡啶-3-基）-4-羟 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 4- (1-苄基-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-1- (4- (4-(二甲基 氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1-苄基-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟 苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1-苄基-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟 苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1-苄基-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟 苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-苄 基-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (2_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 4, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- ([1，1 ' -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (2_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 4, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-1，2,4_ 三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4_ (1- (4-氟苄基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- ([1，1' -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4- (1- (4-氟苄基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 4_ (1- (4-氟苄基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (4-氟苄基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三 氟节基）_1，2-二氢批陡-3-基）-4-轻基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(4-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(4-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(4-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 或 1-(4-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(4-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 4, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽。
9.根据权利要求1所述的化合物，该化合物是： 4_ (1_ (2_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- ([1，1 ' -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 6-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (2_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 6-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 4_ (1_ (2_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- ([1，1 ' -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 5-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (2_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 5-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1H-1，2,4_ 三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 4_ (1_ (2_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 4_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- ([1，1' -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 4-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (2_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 4_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 4-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）-2_ 氧 _5_ (2, 3, 4-二氟节基）-1，2-二氢批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基） -2_ 氧 _5_ (2, 3, 4-二氟节基）-1，2-二氢批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基） -2_ 氧 _5_ (2, 3, 4-二氟节基）-1，2-二氢批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基） -2_ 氧 _5_ (2, 3, 4-二氟节基）-1，2-二氢批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (2_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (3, 4, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1-(4-苯基哌嗪-1-基）丁-3-烯-1，2-二酮；或 1- (4- ([1，1 ' -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-2-氧-5- (3, 4, 5-三 氣节基）_1，2_二氧批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_稀_1，2_二丽。
10.根据权利要求1所述的化合物，该化合物是： 4_ (1- (2_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (3, 4, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (2-氟苄基）-2-氧-5- (3, 4, 5-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）-2-氧-5- (3, 4, 5-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）-2-氧-5- (3, 4, 5-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）-2-氧-5- (3, 4, 5-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-1，2,4_ 三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(2-氟苄 基）-2-氧-5- (3, 4, 5-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4- (1-苄基-2-氧-5- (3, 4, 5-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基-1- (4-苯 基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-([1，Γ -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4-(1-苄基-2-氧-5-(3, 4, 5-三氟苄 基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4-(1-苄基-2-氧-5-(3,4,5-三氟苄基）-1,2-二氢吡啶-3-基）-4-羟 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 4- (1-苄基-2-氧-5- (3, 4, 5-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-1- (4- (4-(二甲基 氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1-苄基-2-氧-5- (3, 4, 5-三氟 苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1-苄基-2-氧-5- (3, 4, 5-三氟 苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4- (1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1-苄基-2-氧-5- (3, 4, 5-三氟 苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-苄 基-2-氧-5- (3, 4, 5-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (3_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- ([1，1' -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4- (1- (3-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 6-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (3_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (3-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 6-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮，或 1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽。
11.根据权利要求1所述的化合物，该化合物是： 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 4_ (1_ (3_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 4, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- ([1，1' -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4- (1- (3-氟苄基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (3_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 4, 6_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (3-氟苄基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）-2-氧-5- (2, 4, 6-三氟苄基）-1，2-二氢吡啶-3-基）-4-羟基丁 -3-烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (3_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- ([1，1' -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4- (1- (3-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 5-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 1- (4- (4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (3-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 5-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (3_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 1-(4-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 5_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽； 4_ (1_ (3_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 4_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-苯基哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- ([1，1' -二苯基]-4-基）哌嗪-1-基）-4- (1- (3-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 4-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 4_ (1_ (3_ 氣节基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 4_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻 基-1- (4-(萘-1-基）哌嗪-1-基）丁 -3-烯-1，2-二酮； 1- (4- (4-(二甲基氨基）苯基）哌嗪-1-基）-4- (1- (3-氟苄基）-2-氧-5- (2, 3, 4-三 氟节基）_1，2-二氢批陡_3_基）_4_轻基丁 _3_烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡咯-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）-2_ 氧 _5_ (2, 3, 4-二氟节基）-1，2-二氢批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基） -2_ 氧 _5_ (2, 3, 4-二氟节基）-1，2-二氢批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 烯-1，2-二酮； 1-(4-(4-(1H-吡唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基） -2_ 氧 _5_ (2, 3, 4-二氟节基）-1，2-二氢批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 烯-1，2-二酮； 或 1-(4-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）哌嗪-1-基）-4-(1-(3-氟苄 基）_2_ 氧 _5_ (2, 3, 4_ 二氣节基）_1，2_ 二氧批陡 _3_ 基）_4_ 轻基丁 _3_ 稀 _1，2_ 二丽。
12. -种用于治疗TB、MDR-TB或XDR-TB的药物组合物，包括治疗量的根据权利要求 1-11中任一项所述的化合物，连同一种药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂。
13. 如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物通过抑制呈野生型和突变体两 者的TB DNA依赖性RNA聚合酶来治疗人类宿主中的所述TB感染。
14. 一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、 一种药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂，连同治疗有效量的至少一种选自下组的化合 物，该组由以下各项组成：（i)另一种TB药物和/或一种针对抗药性TB有活性的TB药物； (ii) 一种治疗有效量的用于治疗AIDS的药剂；（iii) 一种抗感染剂，（iv) -种免疫调节 剂，（v)选自下组的另一种生物活性剂，该组由抗生素、疫苗和一种另外的抗病毒剂、及其混 合物组成。
15. 根据权利要求12-14中任一项所述的组合物，口服或肠胃外剂型。
16. 根据权利要求12-14中任一项所述的组合物，该组合物被配制用于作为一种吸入 气雾剂或一种直肠栓剂给予。
17. -种用于治疗一位患者中TB感染的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的根 据权利要求12-16中任一项所述的组合物。
18. -种用于降低一位对TB感染有风险的患者中的所述感染的可能性的方法，所述方 法包括给予所述患者有效量的根据权利要求12-16中任一项所述的组合物。
19. 一种用于治疗一位患有TB的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量 的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物。
20. -种用于抑制一位受试者中的TB DNA依赖性RNA聚合酶的方法，所述方法包括给 予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物。
21. 根据权利要求17-20中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
22. 根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中所述TB感染是由抗药性的TB引 起。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述抗药性TB是广泛抗药性TB (XDR-TB)。
24. 根据权利要求22所述的方法，其中所述抗药性TB是极端抗药性TB (XXDR-TB)。
25. -种药物组合物，包括有效量的根据权利要求2-11中任一项所述的化合物连同有 效量的至少一种另外的抗TB剂和任选至少一种抗HIV化合物，连同一种药学上可接受的载 体、添加剂或赋形剂。
26. 根据权利要求25所述的组合物，其中所述化合物与一种抗感染剂组合。
27. 根据权利要求25-26中任一项所述的组合物，其中所述化合物通过至少抑制呈野 生型和突变体两者的TB DNA依赖性RNA聚合酶来治疗人类宿主中的所述TB感染。
28. 根据权利要求25-27中任一项所述的组合物，处于口服或肠胃外剂型。
29. 根据权利要求25-27中任一项所述的组合物，该组合物被配制用于作为一种吸入 气雾剂或一种直肠栓剂给予。
30. -种用于治疗一位人类宿主中的TB感染的方法，该方法包括联合给予所述宿主有 效量的根据权利要求1-11中任一项所述的至少一种化合物连同至少一种抗HIV和至少一 种其他抗TB化合物，连同一种药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂。
31. -种用于治疗一位患者中TB感染的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的根 据权利要求25-29中任一项所述的组合物。
32. -种用于降低一位对TB感染有风险的患者中的所述感染的可能性的方法，所述方 法包括给予所述患者有效量的根据权利要求25-29所述的组合物。
33. -种用于抑制一位受试者中TB DNA依赖性RNA聚合酶的方法，所述方法包括给予 所述受试者治疗有效量的根据权利要求25-29中任一项所述的组合物。
34. 根据权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述患者或受试者是人类。
35. 根据权利要求12-16和25-19中任一项所述的组合物在制造用于治疗一位患者的 TB的药剂中的用途。
36. 根据权利要求12-16和25-29中任一项所述的组合物在制造用于降低一位患者接 触TB感染的可能性的药剂中的用途。
37. 根据权利要求12-16和25-29中任一项所述的组合物在制造用于抑制一位受试者 中的TB DNA依赖性RNA聚合酶的药剂中的用途。
38. 根据权利要求35-37中任一项所述的用途，其中所述受试者是一位人类患者。
39. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物在制造一种用于第一医疗用途的药物 中的用途。
40. -种试剂盒，该试剂盒包括根据权利要求12-16和25-29中任一项所述的药物组合 物和用于一位医学专业人士和/或一位患者关于如何给予所述组合物的说明书。
41. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物的用途，其中所述化合物是与有效量的 选自由以下各项组成的组的至少一种另外的化合物联合给予的：（i)另一种TB药物和/或 针对抗药性TB有活性的一种TB药物；（ii)治疗有效量的一种或多种用于治疗AIDS的药 剂；（iii) 一种抗感染剂，（iv) -种免疫调节剂，（v)或选自下组的另一种疗法，该组由抗生 素、疫苗和其他抗病毒剂组成。
【文档编号】A61P31/10GK104254526SQ201380016981
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年3月31日
【发明者】V·奈尔, M·O·奥凯洛, M·G·冈德, B·I·徐, P·R·辛格, N·K·曼古 申请人:乔治亚大学研究基金公司