具有包含抗微生物的金属的表面的医疗装置制造方法

具有包含抗微生物的金属的表面的医疗装置制造方法
【专利摘要】用于与活组织接触的医疗装置包括具有表面的基底，所述表面包括包含至少一种无毒性的过渡后金属的一种或多种化合物如镓或铋化合物的层。包含至少一种无毒性的过渡后金属的化合物的层已被证明抑制在所述医疗装置的表面上的生物膜形成，这可以降低例如牙植入物周围的感染的风险。制备所述医疗装置的方法包括：a)提供具有表面的基底；和将至少一种无毒性的过渡后金属的化合物涂覆到所述表面上以形成层，例如使用薄膜沉积技术。
【专利说明】具有包含抗微生物的金属的表面的医疗装置 发明领域
[0001] 本发明涉及具有包含抗菌金属的表面层的医疗装置，和制备此种装置的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 对于任何类型的意在用于与活组织接触的医疗装置，生物相容性是关键问题。尤 其必需解决和最小化异物反应、血块形成和感染的风险以避免不良反应（局部的以及全身 性的），否则所述不良反应可能损害患者的健康和/或导致装置故障。对于永久性植入物尤 其是这样。
[0004] 植入物周围的组织的愈合或再生通常是至关重要的以便保证植入物及其长期功 能性。这对于承载负荷的植入物如牙科或整形外科植入物尤其重要。
[0005] 牙植入物系统被广泛用于替换受损或缺失的天然牙齿。在此种植入物系统中，通 常由钛或钛合金制成的牙夹具（螺钉）被置于患者的颚骨中以代替天然的齿根。然后将桥 基结构固定至夹具以便为从骨组织中突出、通过软的齿龈组织并进入患者口中的牙修复体 的部分建立核。在所述桥基上，修复体或牙冠可以最后被安装。
[0006] 对于牙科夹具，骨组织和植入物之间的强固定是必需的。对于意在用于与软组 织接触的植入物，如要被部分地置于软的齿龈组织中的桥基，与软组织的相容性对于总体 植入物功能性也是至关重要的。典型地，在植入牙植入物系统后，桥基部分或完全被齿龈 组织包围。出于医疗和美观原因两者，理想的是，齿龈组织应当在植入物周围快速且稳 固地愈合。口腔粘膜和牙植入物之间的紧密的密封充当针对口腔微生物环境的屏障并 且对于植入物成功是关键的。这对具有不良口腔卫生和/或不适当的骨或粘膜质量的 患者尤其重要。软组织和植入物之间不良的愈合或不良的连接增加感染和植入物周炎 (peri-implantitis)的风险，感染和植入物周炎可能最终导致骨再吸收和植入物失败。
[0007] 存在若干策略用于增加医疗装置成功植入的机会，例如提高新组织形成的速率和 /或，在需要组织-植入物粘合的情况中，提高组织附着到植入物表面的速率，或通过降低 感染的风险。增强新组织形成可以例如通过多种表面修饰和/或在表面上沉积生物活性剂 实现。
[0008] 目前，与牙植入物有关的感染的风险主要通过预防性措施如保持良好的口腔卫生 来解决。一旦在牙植入物的表面上形成生物膜后，难以通过施用抗菌剂将其除去。在牙植 入物周围的骨或软组织中的感染（植入物周炎）的情况中，机械清除是基本要素，有时候结 合抗生素、防腐剂和/或超声或激光治疗。
[0009] 发明概沭
[0010] 本发明的一个目的是克服该问题，并且提供一种医疗装置，如植入物，其具有表 面，所述表面降低医疗装置与活组织接触后感染的风险。
[0011] 根据本发明的第一方面，该目的及其他目的通过意在用于与活组织接触的医疗装 置实现，所述医疗装置包括具有表面层的基底，所述表面层包含无毒性的过渡后金属的一 种或多种化合物。
[0012] 包含无毒性的过渡后金属的一种或多种化合物（例如镓化合物）的层可以具有至 少5at%的过渡后金属（例如镓和/或铋）的原子浓度（at%)。在本发明的实施方案中， 所述层中的镓浓度为至少l〇at%，例如至少15at%，例如至少20at%。然而，在本发明的其 他实施方案中，过渡后金属的含量可以小于5 %，例如至少0. 05at %。所述层可以具有至多 50at%的镓含量。
[0013] 在本发明的实施方案中，无毒性的过渡后金属的化合物占所述层的主要部分。
[0014] 具有掺入了无毒性的过渡后金属如镓或铋的层的医疗装置表面已被证明针对多 种细菌菌株是有效的，并且被证明在体外抑制生物膜形成。根据本发明的医疗装置也可以 有效地针对其他微生物，如真菌。
[0015] 在本发明的实施方案中所述活组织是软组织。备选地，所述活组织可以是软骨或 骨组织。
[0016] 在本发明的实施方案中，所述无毒性的过渡后金属的一种或多种化合物还包含另 外的金属，例如生物相容性金属如钛。已知钛被活组织良好地耐受，并且已经被用作植入物 材料达多年。通过在含镓的层中包含生物相容性金属例如钛，获得这样的表面，其更类似于 建立的植入物表面并且其甚至更可能被活组织良好地耐受。
[0017] 在本发明的实施方案中，表面层可以是金属层。包含无毒性的过渡后金属的化合 物可以是金属化合物。
[0018] 在本发明的实施方案中，无毒性的过渡后金属选自铋和镓。因此，无毒性的过渡后 金属的化合物可以选自铋化合物和镓化合物。
[0019] 镓化合物可以选自由以下各项组成的组：氧化镓钛，氮化镓，氮化镓钛，碳化镓，硒 化镓，和硫化镓，氯化镓，氟化镓，碘化镓，草酸镓，磷酸镓，麦芽酚镓，乙酸镓和乳酸镓。铋化 合物可以选自由以下各项组成的组：铋-钛，氧化铋钛，氮化铋钛，氮化铋，碳化铋，硒化铋， 和硫化铋，氯化铋，氟化铋，碘化铋，草酸铋，磷酸铋，麦芽酚铋，乙酸铋和乳酸铋。这些无毒 性的过渡后金属的化合物通常被哺乳动物的活组织良好地耐受，并且可以使用薄膜沉积技 术沉积到表面上。
[0020] 在实施方案中，无毒性的过渡后金属的化合物是至少一种无毒性的过渡后金属的 氮化物，如氮化镓或氮化铋，任选地还包含钛。含有无毒性的过渡后金属如镓或铋的氮化物 尤其可用于本发明中，特别地用于牙植入物应用，因为此种化合物可以提供在美学上理想 的表面层，尤其是关于颜色。此种氮化物可以使用薄膜沉积技术沉积。无毒性的过渡后金 属的氮化物可以选自由以下各项组成的组：氮化镓钛，氮化镓，氮化铋钛，氮化铋，和氮化镓 秘钛。
[0021] 在本发明的实施方案中，包含无毒性的过渡后金属的化合物的层还可以包含无毒 性的过渡后金属的盐，例如镓盐或铋盐。盐可以沉积到包含无毒性的过渡后金属的化合物 的表面层上。例如镓盐或铋盐可以沉积到包含第一镓或铋化合物的第一层上。在与活组织 接触后早期，盐沉积物可以增加抗微生物的过渡后金属从表面的释放，因此临时地进一步 增强所述层的抗细菌或抗微生物效果。
[0022] 通常，包含过渡后金属的化合物的层可以具有IOnm至1. 5 μ m的厚度。至少IOnm 的层可以足以提供所需的抗细菌效果，而出于美学的原因，至多Ιμπι的厚层可以是理想 的，其具有适合于例如牙植入物的颜色。
[0023] 典型地，在本发明的实施方案中，包含无毒性的过渡后金属的化合物的层可以是 均质层。所述层也可以是无孔层。与多孔层相比，无孔层典型地较少地允许细菌生长和生 物膜形成。
[0024] 其上设置有包含至少一种镓化合物的层的基底可以包含金属材料，典型地生物相 容性金属或合金如钛或钛合金。备选地，所述基底可以包含陶瓷材料。在其他实施方案中， 基底可以包含聚合材料或复合材料。
[0025] 本发明的医疗装置典型地是意在用于与活组织长期接触或植入活组织中的植入 物。在一个实施方案中，医疗装置是意在用于至少部分地植入软组织中的植入物。在本发 明的其他实施方案中，医疗装置可以用于与活组织（典型地，软组织）的短期或延长时间的 接触。
[0026] 例如，医疗装置可以是牙植入物，尤其是牙桥基。在另一个实施方案中，医疗装置 可以是骨锚定的听力装置。在另一个实施方案中，医疗装置可以是整形外科植入物。在另 一个实施方案中，医疗装置可以是支架。在另一个实施方案中，医疗装置可以是分流器。作 为另一个的实例，医疗装置可以是适于插入体腔（如血管、消化道或泌尿系统）中的导管。
[0027] 在另一个方面中，本发明提供制备如本文中所述的医疗装置的方法，所述方法包 括
[0028] a)提供具有表面的基底；以及
[0029] b)将无毒性的过渡后金属的化合物涂覆到所述表面上以形成层。
[0030] 典型地，无毒性的过渡后金属的化合物是无毒性的过渡后金属的氮化物，如镓和/ 或铋的氮化物。
[0031] 在一些实施方案中，步骤b)包括同时地或相继地将无毒性的过渡后金属和另外 的金属或金属化合物涂覆到所述表面上。另外的金属或金属化合物可以包含钛。涂覆过渡 后金属和任选的还有另外的金属或金属化合物可以使用薄膜沉积技术实现。
[0032] 如上所述的医疗装置可以用于防止生物膜形成和/或周围组织（尤其是软组织） 的细菌感染。特别地，本发明的医疗装置可以用于防止齿龈组织的细菌感染和/或植入物 周炎。
[0033] 注意，本发明涉及权利要求中所列出的特征的所有可能的组合。
[0034] 附图简沭
[0035] 图1是根据本发明的实施方案的医疗装置的侧视图，其中医疗装置是牙桥基。
[0036] 图2显示根据本发明的实施方案的医疗装置的横截面部分，其显示了基底材料和 包含镓化合物的层。
[0037] 发明详沭
[0038] 本发明人发现具有包含过渡后金属（尤其是无毒性的、抗微生物的过渡后金属， 如镓和/或铋）的化合物的表面层的医疗装置在降低感染风险、改善组织愈合和/或美学 表现方面提供非常有利的效果。发明人证明具有掺入镓（Ga)的表面涂层的钛体部可以防 止细菌在表面上和周围生长并且因此可以用于防止例如植入齿龈中的牙桥基周围的有害 感染。也已证明，具有掺入铋（Bi)的表面涂层的钛体部可以防止细菌在表面上和周围生长 并且因此可以用于防止例如植入齿龈中的牙桥基周围的有害感染。
[0039] 根据本发明，医疗装置的表面的组织接触表面包含过渡后金属的化合物。典型地， 在对细菌细胞具有致死效果的浓度，所述过渡后金属对哺乳动物细胞是无毒性的。
[0040] 术语"过渡后金属"通常是指在周期表的13-16族和3-6周期中发现的金属元素。 通常，铝、镓、铟、铊、锡、铅、铋和钋被认为是过渡后金属。相对比地，过渡金属由3-12族元 素组成。锗和锑不被认为是过渡后金属，而被认为是类金属元素。
[0041] 周期表的16族仅含有一种过渡后金属：针，其是有毒的。因此，在本发明中，13-15 族和3-6周期的过渡后金属是优选的。
[0042] 在本发明的实施方案中，使用的过渡后金属是无毒的。
[0043] 当在本文中使用时，"无毒的"是指讨论的所述物质（例如化合物或元素）在对细 菌细胞具有致死效果的浓度下不破坏哺乳动物细胞。
[0044] 有毒性的过渡后金属的实例包括铊（Tl)，铅（Pb)和钋（Po)。其他过渡后金属（例 如铟（In)和锡（Sn))以纯的金属形式可以被认为是无毒性的，但是以其他形式或当其与其 他元素形成化合物时可能是有毒的。
[0045] 用于本发明中的无毒性的过渡后金属当以元素形式存在、作为金属离子和/或作 为本文给出的示例化合物中的一种时典型地是无毒性的。
[0046] 此外，用于本发明中的过渡后金属典型地具有抗微生物或抗细菌效果。被认为具 有一定抗微生物或抗细菌效果（包括任何微动力效应）的过渡后金属至少包括镓，锡，铅和 铋。
[0047] 综上，本发明可以采用至少一种无毒性的、抗微生物的过渡后金属，其优选地选自 镓和铋。
[0048] 例如，镓化合物可以涂覆于医疗装置作为表面层。备选地，镓化合物可以被掺入到 形成医疗装置的体部的至少部分中，以使装置的至少一个表面含有镓化合物。
[0049] 作为另一个实例，铋化合物可以被涂覆于医疗装置作为表面层。备选地，铋化合 物可以被掺入到形成医疗装置的体部的至少部分中，以使装置的至少一个表面含有铋化合 物。
[0050] 至少自1940年代起镓就已经被用于医学中，主要是作为用于医学成像的放射性 试剂。镓的抗细菌性质已经在若干研究中被研究。在Kaneko等（2007)中，确定硝酸镓 (Ga(NO 3)3)抑制分批培养中铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)的生长。Olakanmi 等（2010)发现Ga (NO3) 3抑制新凶手弗朗西丝氏菌（Francisella novicida)的生长。镓通 过破坏铁代谢发挥作用。可以假定，镓对其他微生物（例如真菌如酵母或霉菌）也是有效 的。
[0051] 已知铋具有抗细菌活性。铋化合物以前用于治疗梅毒，并且目前碱式水杨酸铋和 碱式朽1檬酸秘被用于治疗由幽门螺杆菌（Helicobacter pylori)引起的消化性溃瘍。该物 质的作用机制仍然未被很好地理解。秘溴酚（Bibrocathol)是含有机秘的化合物，其被用 于治疗眼感染，而碱式水杨酸铋和碱式碳酸铋被用作止泻药中的成分。
[0052] Directive 2007/47/ec将医疗装置定义为："任何仪器、装置、器具、软件、材料 或其他物品，其被单独使用或组合使用，包括软件，所述软件被其制造者预期特定地用于诊 断和/或治疗目的并且所述软件对于医疗装置的合适施用是必要的，所述医疗装置被制造 者预期用于人类"。在本发明的语境中，仅考虑意在用于与活组织接触的医疗装置，即，具有 意在被施用、插入、植入于身体、身体部分或器官或否则与身体、身体部分或器官接触的物 理特性的任何仪器、装置、器具、材料或其他物品。此外，所述身体、身体部分或器官可以是 人或动物（典型地是哺乳动物）受试者的。然而，优选地，所述医疗装置意在用于人受试 者。包含在以上定义中的医疗装置是例如植入物、导管、分流器、管子、支架、子宫内装置和 假体。
[0053] 特别地，所述医疗装置可以是意在用于植入活组织中或插入受试者的身体或身体 部分中（包括插入体腔中）的医疗装置。
[0054] 本发明的医疗装置可以意在用于与活组织短期接触、延长时间的接触或长期接 触。根据在用于医疗装置的生物学评估的ISO 10993-1中发现的定义，"短期"是指小于24 小时的持续时间。此外，根据相同的标准，"延长时间的"是指24小时至30天的持续时间。 因此，根据相同的标准，"长期"是指超过30天的持续时间。因此，在一些实施方案中，本发 明的医疗装置可以是永久性植入物，其意在在受试者的身体中保持数月、数年或甚至终生。
[0055] 当在本文中使用时，术语"植入物"在其范围内包括任何这样的装置，所述装置的 至少部分意在植入到脊椎动物（尤其是哺乳动物，如人）的身体中。植入物可以被用于代 替解剖结构和/或恢复身体的任何功能。通常，植入物由一种或若干种植入物部件组成。 例如，牙植入物通常包括牙夹具，所述牙夹具连接到二级植入物部件，如桥基和/或修复牙 (restoration tooth)。然而，意在用于植入的任何装置（如牙夹具）可以单独地被称为植 入物，即使其他部件与其相连。
[0056] "生物相容"是指这样的材料，所述材料在与活组织接触后，不会因而引发所述组 织的不利生物反应（例如炎症或其他免疫学反应）。
[0057] "软组织"是指不属于骨或软骨的任何组织类型，尤其是哺乳动物组织类型。所述 医疗装置适用的软组织的实例包括，但不限于，结缔组织，纤维组织，上皮组织，血管组织， 肌肉组织，粘膜，齿龈，和皮肤。
[0058] 当在本文中使用时，术语"过渡后金属的化合物"是指包含至少一种过渡后金属和 至少一种另外的元素的化学实体。此种化合物的非限制性实例包括包含过渡后金属的氧化 物，包含过渡后金属的氮化物，至少一种过渡后金属的合金，和包含过渡后金属的盐。化合 物可以包含两种以上的过渡后金属。术语"过渡后金属的化合物"也用于指除了一种或多种 过渡后金属以外还结合一种或多种其他金属、尤其是生物相容性金属如钛的化合物。因此， 当在本文中使用时，术语"镓化合物"是指包含镓和至少一种另外的元素的化学实体。镓化 合物的非限制性实例包括氧化镓，氮化镓，和镓盐。镓和至少一种另外的元素可以通过共价 键合或离子键合而结合。术语"镓化合物"也意在包括除了镓以外还结合有其他金属（尤 其是钛）的化合物。因此，氧化镓钛、氮化镓钛等包括在定义"镓化合物"内。
[0059] 类似地，术语"铋化合物"是指包含铋和至少一种另外的元素的化学实体。铋化合 物的非限制性实例包括氧化铋，氮化铋，和铋盐。铋和至少一种另外的元素可以通过共价键 合或离子键合而结合。术语"铋化合物"也意在包括除了铋以外还结合有其他金属（尤其 是钛）的化合物。因此，氧化铋钛、氮化铋钛等包括在定义"铋化合物"内。
[0060] 当在本文中使用时，"金属化合物"是指这样的化合物，所述化合物包含至少一种 金属并且具有一种或多种与金属相关的性质，如金属光泽的颜色。金属化合物可以由金属 和非金属或由两种以上金属形成。因此，金属化合物不需要包含非金属元素，而是可以仅由 金属元素形成。在本发明的语境中，至少以下化合物被认为是金属化合物：氮化镓，氮化镓 钛，镓-钛，镓-秘-钛，氮化镓秘钛，氮化秘，氮化秘钛，和秘-钛。
[0061] 当在本文中使用时，"均质层"是指具有在所有方向上（三维）都均匀的化学组成 的层。
[0062] 图1和2显示根据本发明的实施方案，其中医疗装置是牙桥基。牙桥基100包括 覆盖有包含镓化合物的层101的基底材料的体部102。层101形成意在用于在植入后面对 并接触齿龈组织的桥基的表面。
[0063] 本发明的医疗装置可以由任何合适的生物相容性材料制成，例如用于可植入装置 的材料。典型地，所述医疗装置包括具有表面的基底，所述表面包含过渡后金属的化合物， 如镓化合物或铋化合物。所述基底可以例如由包括选自由以下各项组成的组的一种或多种 材料在内的生物相容性金属或金属合金制成：钛，锆，铪，钒，铌，钽，钴和铱，及其合金。备选 地，所述医疗装置的基底可以由生物相容性陶瓷，如氧化锆，二氧化钛，形状记忆金属陶瓷 及其组合制成。在医疗装置被用作或形成部分的牙桥基的实施方案中，基底优选地由金属 材料制成。
[0064] 在与氧接触时，金属钛，锆，铪，钽，铌及其合金瞬时反应从而形成惰性氧化物。因 此，这些材料的物品的表面实际上总是覆盖有薄的氧化物层。钛基底的天然氧化物层主要 由二氧化钛（IV) (TiO2)组成，并具有少量的Ti203、TiO和Ti30 4。
[0065] 因此，在医疗装置包含钛，锆，铪，钽，铌中的一种或多种或其中任一的合金的实施 方案中，医疗装置典型地具有天然的金属氧化物表面层。此种天然的金属氧化物层又可以 被包含镓化合物的薄膜覆盖。备选地，天然金属氧化物层可以被改性或掺入了过渡后金属 (如镓或铋）的改性的表面层、例如氧化钛镓或氧化钛铋层代替。
[0066] 在本发明的其他实施方案中，医疗装置，尤其是基底，可以由生物相容性聚合物 制成，所述聚合物典型地选自由以下各项组成的组：聚醚醚酮（PEEK)，聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)，聚乳酸（PLLA)和聚乙醇酸（PGA)及其任何组合和共聚物。
[0067] 在本发明的实施方案中，医疗装置意在用于与活组织短期接触、延长时间接触或 长期接触。例如，本发明的医疗装置可以是典型地意在临时地或永久地替代或恢复身体的 功能或结构的植入物。
[0068] 典型地，所述医疗装置的表面的至少部分意在与软组织接触，并且该软组织接触 表面的至少部分具有包含过渡后金属的化合物，例如镓化合物或铋化合物的层。例如，医疗 装置可以是意在主要地或唯一地用于与软组织接触的植入物，例如牙桥基。备选地，医疗装 置可以是要被部分地插入到骨中并且部分地插入到软组织中的植入物。此种植入物的实例 包括一体式牙植入物和骨锚定的听力装置（也被称为骨锚定的助听器）。当仅部分的植入 物意在与软组织接触时，优选的是，包含过渡后金属的化合物例如镓或铋化合物的层被至 少设置在软组织接触表面的一部分上。
[0069] 所述医疗装置也可以适合于与软骨接触。
[0070] 在其他实施方案中，所述医疗装置可以用于与骨组织接触，例如哺乳动物（尤其 是人）的颚骨、股骨或头骨。此种医疗装置的实例包括牙夹具和整形外科植入物。
[0071] 在本发明的实施方案中，过渡后金属的化合物可以是镓化合物和/或铋化合物。 合适的化合物尤其包括可以使用薄膜沉积技术涂覆到表面上的化合物。
[0072] 合适的镓化合物的实例包括氧化镓，氮化镓，碳化镓，硒化镓，硫化镓，以及可以使 用薄膜沉积技术沉积的其他镓盐，例如氯化镓，氟化镓，碘化镓，草酸镓，磷酸镓，麦芽酚镓， 乙酸镓和乳酸镓。
[0073] 在本发明的实施方案中，镓化合物至少包括氧化镓（Ga2O3)。氧化镓可以无定形或 晶体形式存在。氧化嫁的晶体形式包括 α _Ga203，P-Ga2O3, Y-Ga2O3, δ-Ga2O3，和e_Ga203。
[0074] 合适的铋化合物的实例包括氧化铋，氮化铋，碳化铋，硒化铋，硫化铋，以及可以使 用薄膜沉积技术沉积的其他铋盐，例如氯化铋，氟化铋，碘化铋，草酸铋，磷酸铋，麦芽酚铋， 乙酸铋和乳酸铋。
[0075] 过渡后金属的化合物可以任选地包括至少一种另外的金属，如钛。因此，在本发明 的实施方案中，镓化合物可以选自由以下各项组成的组：氧化镓，氧化镓钛，氮化镓，氮化镓 钛，镓-钛，镓-铋-钛，和氮化镓铋钛。类似地，铋化合物可以选自由以下各项组成的组： 氧化秘，氧化秘钛，氮化秘，氮化秘钛，秘-钛，秘-镓-钛，氧化秘镓钛，和氮化秘镓钛。
[0076] 不希望受制于任何特定的理论，据信，在与活组织和/或体液接触后，例如氧化镓 或氮化镓的层（任选地包含另外的金属如钛）显示出镓离子的缓慢、持续的释放。此种释 放可以比镓离子从沉淀的镓盐的释放更缓慢和更持续，并且因此可以提供关于生物膜形成 的更长期的效果。此外，使用如在本发明的实施方案中使用的薄膜沉积方法沉积的表面层 牢固地粘附至在下面的基底并且因此避免与表面层的剥离和剥落相关的问题。剥离和剥落 可能导致周围组织的不利炎症反应，并且此外还可能破坏表面层的生物膜防护效果。
[0077] 取决于所述医疗装置的预期用途，不同的释放性质可以是理想的。例如，与意在用 于延长时间的或长期的接触的装置相比，抗微生物的过渡后金属的较高的释放速率可能更 有利于短期用途，即用于意在用于与活组织短期接触的医疗装置。释放速率可能受多种因 素影响，例如化合物的结晶度。
[0078] 任选地，在本发明的实施方案中，医疗装置可以另外地包含过渡后金属的盐，例如 选自由以下各项组成的组的镓盐：乙酸镓，碳酸镓，氯化镓，柠檬酸镓，氟化镓，甲酸镓，碘化 镓，乳酸镓，麦芽酚镓，硝酸镓，草酸镓，磷酸镓，和硫酸镓。备选地，盐可以是由任何这些抗 衡离子形成的铋盐。这样的盐可以被提供为沉积物，例如沉淀在包含过渡后金属的化合物 的层上。
[0079] 如上所提及的，过渡后金属的化合物，例如镓化合物或铋化合物，典型地被包含在 涂覆的表面层中。在本发明的实施方案中，任选地包含另外的金属如钛的化合物可以占所 述层的主要部分。一起形成过渡后金属的化合物的元素的原子浓度（at%)占所述层的至 少50at%、优选地所述层的元素的至少70at%并且更优选地至少80at%。
[0080] 在所述层中的过渡后金属（例如镓）的原子浓度可以为5at%至50at %，例如至 少IOat %，至少15at %，至少20at %，至少35at %或至少30at %，并且至多例如50at %，如 至多45at %，或至多40at %。此外，在本发明的实施方案中，过渡后金属的原子含量可以 小于5at%。例如，过渡后金属的原子含量可以为0. 01至20at%，例如0. 05至15at%，如 0. 1至15at%。例如，在过渡后金属的化合物包含镓的实施方案中，镓在所述层中的含量可 以为至少〇. 〇5at%或至少0. Iat%，例如至少0. 3at%或至少0. 5at%。在过渡后金属的化 合物包含铋的实施方案中，铋在所述层中的含量可以为例如至少0. lat%，至少0. 2at%， 例如至少Iat%或至少I. 5at%。
[0081] 当镓化合物是基本纯的氧化镓（Ga2O3)时，镓在所述层中的最大含量为40at %，并 且氧在所述层中的最大含量为60at %。然而，杂质和污染物例如碳可以以至多20at %存 在。如果镓化合物是氧化镓钛，则部分的镓被钛替代并且因此镓和钛的总含量将是40at %。
[0082] 当镓化合物是基本纯的氮化镓（GaN)时，镓在所述层中的最大含量为50at%，并 且氮的最大含量为50at%。可以存在污染物，如上所述。如果部分的镓被另一种金属如钛代 替，则镓和所述另一种金属的总含量可以仍然是50at %，或者其可以更高，例如至多75%， 如果氮含量低的话。作为实例，所述层可以含有50at%氮，25at%钛和25at%镓。
[0083] 原子浓度可以例如测量至40nm以下的深度，并且优选地不超过层厚度。原子浓度 可以使用X射线光电子光谱法（XPS)测量。
[0084] 如上所提及的，在与活组织接触后，某些过渡后金属，如镓或铋，可以随时间从医 疗装置的表面释放。因此，在植入后，存在于医疗装置表面上的过渡后金属以及可能地还有 其他材料的含量可以随时间变化。
[0085] 在一些实施方案中，所述层除了过渡后金属的化合物以外还可以包含一种或多种 其他元素或化合物（掺杂物），例如以l〇at%以下的含量，如以下将详述的。包含镓化合物 或其他过渡后金属的化合物的层也可以含有杂质或污染物，例如碳，其量典型地为20at% 以下，并且优选为15at%以下，或10at%以下。此种污染物可以来源于包装。可以注意的 是，与表面暴露于一般含有挥发性烃的空气的干包装相比，表面可以被水、乙醇等保护的湿 包装减小碳污染的量。污染物也可以存在于涂覆含有镓化合物的层之前的基底的表面上。 典型地由碳的原子浓度表示的污染物的水平可以通过以下方式减小：在涂覆过渡后金属的 化合物前以及任选地在涂覆过渡后金属的化合物后清洁表面和/或在测量元素在表面上 的原子浓度前避免进一步污染表面。
[0086] 表1概述了分别包含氮化铋，氮化铋钛，氧化镓，氧化镓钛，氮化镓或氮化镓钛的 层的可能的原子浓度范围。
[0087] 表1.镓化合物的各种元素的示例原子浓度。
[0088]
【权利要求】
1. 用于与活组织接触的医疗装置，所述医疗装置包括具有表面层的基底，所述表面层 包含无毒性的过渡后金属的一种或多种化合物。
2. 根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述活组织是软组织。
3. 根据权利要求1或2所述的医疗装置，其中所述无毒性的过渡后金属的化合物还包 含另外的金属，优选钛。
4. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述表面层是金属层并且所述无毒性 的过渡后金属的化合物是金属化合物。
5. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述无毒性的过渡后金属选自铋和 镓。
6. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述无毒性的过渡后金属的化合物选 自由以下各项组成的组：镓-钛，氧化镓钛，氮化镓钛，氮化镓，碳化镓，硒化镓，和硫化镓， 氯化镓，氟化镓，碘化镓，草酸镓，磷酸镓，麦芽酚镓，乙酸镓和乳酸镓。
7. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述无毒性的过渡后金属的化合物选 自由以下各项组成的组：铋-钛，氧化铋钛，氮化铋钛，氮化铋，碳化铋，硒化铋，和硫化铋， 氯化铋，氟化铋，碘化铋，草酸铋，磷酸铋，麦芽酚铋，乙酸铋和乳酸铋。
8. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述无毒性的过渡后金属的化合物是 氮化物。
9. 根据权利要求8所述的医疗装置，其中所述氮化物选自由以下各项组成的组：氮化 镓钛，氮化镓，氮化铋钛，氮化铋，和氮化镓铋钛。
10. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述无毒性的过渡后金属的化合物 占所述层的主要部分。
11. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，所述医疗装置还包括沉积到所述表面层 上的无毒性的过渡后金属的盐。
12. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述表面层的厚度在IOnm至1. 5 μ m 的范围内。
13. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层是均质层。
14. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层是无孔层。
15. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述基底包含金属材料，优选钛或钛 合金。
16. 根据权利要求1-14中任一项所述的医疗装置，其中所述基底包含陶瓷材料。
17. 根据权利要求1-14中任一项所述的医疗装置，其中所述基底包含聚合材料。
18. 根据权利要求1-14中任一项所述的医疗装置，其中所述基底包含复合材料。
19. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，所述医疗装置意在用于与活组织长期接 触的植入物。
20. 根据权利要求1-18中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置意在用于与活组织延 长时间的接触。
21. 根据权利要求1-18中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置意在用于与活组织短 期接触。
22. 根据权利要求1-20中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置是牙植入物。
23. 根据权利要求22所述的医疗装置，其中所述牙植入物是牙桥基。
24. 根据权利要求1-20中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置是骨锚定的听力装 置。
25. 根据权利要求1-21中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置是支架。
26. 根据权利要求1-21中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置是分流器。
27. 根据权利要求1-21中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置是整形外科植入物。
28. 根据权利要求20或21所述的医疗装置，所述医疗装置是用于插入到体腔中的导 管。
29. 制备根据权利要求1-28中任一项所述的医疗装置的方法，所述方法包括 a) 提供具有表面的基底；以及 b) 将无毒性的过渡后金属的化合物涂覆到所述表面上以形成层。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述无毒性的过渡后金属的化合物是无毒性的 过渡后金属的氮化物，优选为镓和/或铋的氮化物。
31. 根据权利要求29所述的方法，其中步骤b)包括将无毒性的过渡后金属的化合物和 另外的金属或金属化合物涂覆到所述表面上。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述另外的金属或金属化合物包括钛。
33. 根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其中步骤b)使用薄膜沉积技术进行。
【文档编号】A61L27/30GK104519920SQ201380017460
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】安娜·阿维德松 申请人:登士伯Ih有限公司