用于EP4介导的骨相关疾病和病症的二氟内酰胺组合物的制造方法与工艺

用于EP4介导的骨相关疾病和病症的二氟内酰胺组合物发明领域在此披露和要求保护的主题涉及新颖的EP4受体选择性3,3-二氟吡咯烷-2-酮(γ-内酰胺)衍生物及其作为EP4受体介导的疾病和病状的疗法的用途。发明背景所有参考文献，包括专利和专利申请特此通过引用以其全部内容而结合。花生四多烯酸(在此缩写为AA)是一种普遍存在的多不饱和脂肪酸(PUFA)，其被发现在所有哺乳动物细胞膜中在甘油的仲醇处酯化为磷脂。酯化的AA通过钙(Ca2+)诱导的胞质磷脂酶2(cPLA2)酶水解释放游离的AA，该游离的AA可以进一步通过环氧合酶(COX)催化转化成中间体前列腺素H2，接着随后酶异构化为天然存在的前列腺素(PG)和凝血噁烷(thromboxane)。五种主要的前列腺素类(prostanoid)包括前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素D2(PGD2)、前列腺素I2(PGI2)、凝血噁烷A2(TxA2)、以及前列腺素E2(PGE2)，(雅恩，U.(Jahn,U.)等人，应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2008，47,5894-5955；怀曼，M.P.(Wymann,M.P.)等人，自然评论：分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.)2008，9，162-176；萨穆埃尔松，B.(Samuelsson,B.)等人，生物化学年评(Ann.Rev.Biochem.)1978，47，997-1029)。这五种前列腺素是与G蛋白偶联受体(GPCR)的一个独特前列腺素类亚家族的九个特定成员(分别被指定为FP、DP1-2、IP、TP、以及EP1-4)相互作用的脂质介体(布雷耶，R.M.(Breyer,R.M.)等人，药理学与毒理学年评(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)2001，41，661-690)。已对前列腺素和PG受体药理学、信号传导以及生理学进行了研究和充分的文献证明(哈塔，A.N.(Hata,A.N.)等人，药理学与治疗学(Pharmacol.Ther.)2004，103(2)，147-166；埃尔阿塔尔，T.M.A.(ElAttar,T.M.A.)，口腔病理学和内科学杂志(J.OralPathol.Med.)1978，7(5)，239-252；波瑟，N.L.(Poyser,N.L.)，临床内分泌与代谢(ClinicsinEndocrinologyandMetabolism)1973，2(3)，393-410)。前列腺素是不储存在细胞或组织中而是根据需要由几乎所有身体组织的特定细胞产生的短寿命局部信号传导分子。它们的靶细胞紧邻其分泌部位而驻留。熟知的PG功能包括调节细胞刺激、生长和分化、免疫应答和炎症、过敏症、哮喘、疼痛、血管舒缩作用、神经调节、眼内压和血小板聚集、以及介导发热、管理肾血流量、以及引产(根岸，M.(Negishi,M.)等人，脂质研究进展(Prog.LipidRes.)1993，32(4)，417-434)。与大多数前列腺素的情况一样，PGE2的生物合成以从细胞膜中的其酯化形式释放游离AA开始。PGE2生物合成中涉及的一种关键酶是前列腺素H合酶(PGHS)。PGHS具有COX和过氧化物酶功能两者。COX活性促进游离AA经由双氧插入转化为不稳定的内过氧化物前列腺素G2(PGG2)。一个插入的氧分子随后通过PGHS的过氧化物酶活性还原以便提供通用的生物合成级联中间体PGH2。谷胱甘肽依赖性酶前列腺素E合酶(PGES)促进PGH2经由PGH2的过氧化物开环异构化为PGE2以便提供PGE2的高度官能化的羟基戊酮支架。PGE2的生理学和它的四种已知的互补受体亚型(被指定为EP1、EP2、EP3、以及EP4)的药理学属于PG研究的最广泛研究和公开的领域(杉本，Y.(Sugimoto,Y.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2007，282(16)，11613-11617；铃木，J.(Suzuki,J.)等人，前列腺素(Prostaglandins)2010，127-133；里根，J.(Regan,J.)等人，生命科学(LifeSciences)2003，74(2-3)，143-153；博亚德，A.(Bouayad,A.)等人，当前治疗研究(CurrentTher.Res.)2002，63(10),669-681；布雷耶，M.等人，国际肾脏(KidneyInt.)，增刊1998，67，S88-S94；布雷耶，M.等人，美国生理学杂志(Amer.J.Physiol.)2000，279(1，第2部分)，F12-F23；根岸，M.等人，内分泌学最近研究进展(RecentRes.Dev.Endocrinol.)2000，1(1)，133-143；马，W.(Ma,W.)等人，炎症研究进展(Prog.Inflamm.Res.)2006，39-93；武藤，M.(Mutoh,M.)等人，当代药物设计(CurrentPharmaceuticalDesign)2006，12(19)，2375-2382；赫伯特，R.(Hebert,R.)等人，药理学当前论题(CurrentTopicsinPharmacology)2002，6，129-137；科尔曼，R.(Coleman,R.)等人，药理学评论(Pharm.Rev.)1994，46(2)，205-229)。PGE2以高亲和力结合这四种EP受体中的每种(安德森，L.(Anderson,L.)等人，生殖与生育杂志(JournalofReproductionandFertility)，1999，116，133-141)。前列腺素PGE1(PGE2的饱和α-链类似物)(从二高-γ-亚麻酸(DGLA)生物合成的主要类花生酸)响应于各种刺激也有效地结合所有四种EP受体亚型。EP4受体表达于各种各样的组织中，包括骨组织、肌肉组织、中枢和外周神经组织、免疫组织、呼吸组织、心血管组织、消化组织、排泄组织、以及生殖组织，并且已知参与以下这类过程和病状：如骨生长和重塑、骨质疏松症、平滑肌的松弛、神经保护、眼部炎症、免疫应答、以及癌症。EP4受体的调节还可以参与新生儿循环系统发育(法恩，F.(Fan,F.)等人，临床实验药理学与生理学(ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology)，2010，37，574-580；博亚德，A.等人，当前治疗研究2002，63(10)，669-681；博亚德，A.等人，美国生理学杂志：心脏与循环生理学(Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.)2001，280，H2342-H2349)。通过PGE2活化EP4受体增加细胞内cAMP水平，从而导致与抗细胞凋亡活性和细胞保护相关的下游作用(藤野，H.(Fujino,H.)和里根，J.，药物科学趋势(TrendsinPharmacologicalSciences)，2003，24(7)，335-340；星野，T.(Hoshino,T.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，2003，278(15)，12752-12758；高桥，S.(Takahashi,S.)等人，生物化学与药理学(Biochem.Pharmacol.)，1999，58(12)，1997-2002；基罗加，J.(Quiroga,J.)等人，药理学与治疗学(Pharmacol.Ther.)，1993，58(1)，67-91)。EP4受体激动剂据报道适用于降低眼内压并且在治疗青光眼方面具有应用。普拉桑纳，G.(Prasanna,G.)等人，实验眼科研究(Exp.EyeRes.)，2009，89(5)，608-17；鲁，K.(Luu,K.)等人，药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2009，331(2)，627-635；佐伯，T.(Saeki,T.)等人，眼科学研究与视力学(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)，2009，50(5)2201-2208。EP4受体激动剂还据报道诱导骨重塑并且在治疗骨质疏松症中具有用途。伊万涅茨，U.(Iwaniec,U.)等人，国际骨质疏松症(OsteoporosisInternational)2007，18(3)，351-362；阿吉雷，J.(Aguirre,J.)等人，骨与矿物质研究杂志(J.BoneandMin.Res.)，2007，22(6)，877-888；吉田，K.(Yoshida,K.)等人，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，2002，99(7)，4580-4585。林(Hayashi,K.)等人，英国骨与关节外科杂志(J.BoneJointSurg.Br.)，2005，87-B(8)，1150-6。发明概述在一个方面，本发明提供具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：L1是a)C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基，其中该C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；b)–(CH2)t–G–(CH2)p–；其中t是0、1或2，p是0、1、2或3，并且t+p＝0、1、2、3、或4；或c)–(CH2)n–G1–(CH2)p–、–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(R13)＝C(R13)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G是G1是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR8；其中R8是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；G2是其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；R1是COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、或四唑-5-基；R10是H、C1-C4烷基或芳基；R11是H、C1-C4烷基、COR12、OR10、或SO2R12；R12是C1-C4烷基；R13在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；L4是–C(R2)2–C(R3)2–、–C(R2)＝C(R3)–、–C≡C–、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；L2是–CH2–或一个键；R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们所连接的碳一起形成一个C3-C5环烷基、R6是芳基、杂芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基、或L3-R7；其中该芳基和杂芳基任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；并且其中该C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、以及C3-C10卤代炔基任选地被选自下组的一个取代基取代，该组由以下各项组成：COOR10’、CONR10’R11’、CH2OR10’、SO3R10’、SO2NR10’R11’、PO(OR10’)2、以及四唑-5-基；R10’是H、C1-C4烷基或芳基；R11’是H、C1-C4烷基、COR12’、OR10’、或SO2R12’；R12’是C1-C4烷基；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、以及C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且其中m和q各自独立地是0、1、2、或3，并且m+q＝0、1、2、3、或4；G3是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR9；其中R9是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；G4是其中G4任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；G5是其中G5任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；R7是C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；r是0或1；并且s是0或1。在另一个方面，本发明提供具有化学式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R4、R5、R6、L1、L2、L4、以及s是如在此所定义。在本发明的另一个方面是具有化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R4、R5、R6、以及L1是如在此所定义。本发明的另一个方面涉及药物组合物，这些药物组合物包含治疗有效量的在此所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐、或盐的溶剂化物与药学上可接受的载体的组合。在另一个方面，本发明提供以高亲和力和激动剂活性结合EP4受体的化合物。在某些实施例中，本发明的化合物可以具有相对于其他EP受体对EP4受体的选择性。在另一个方面，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物或组合物来治疗与EP4受体相关的疾病或病症的方法。这类疾病或病症包括与眼内压升高如青光眼相关的那些。可通过本发明的化合物和组合物治疗的其他疾病或病状包括与过量骨损失如骨质疏松症相关的那些。本发明还提供制备具有化学式(I)、(IA)、或(II)的化合物的方法。在另一个方面，本发明提供适用于制备EP4激动剂的中间体。在再另一个方面，本发明提供制备这些中间体的方法。在此进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐、或盐的溶剂化物在制造用于单独地或与一种或多种药学上可接受的载体组合治疗在此所述的疾病或病状的一种药剂中的用途。附图简要说明图1描绘显示化合物2C对刺激大鼠颅盖缺损模型中的骨生长的作用的数据。详细说明术语的定义如在此使用的术语“激动剂”是指一种化合物，该化合物的生物效应是模拟天然激动剂PGE2的作用。激动剂可以具有完全功效(即，等效于PGE2)、部分功效(与PGE2相比更低的最大功效)、或超最大功效(与PGE2相比更高的最大功效)。具有部分功效的激动剂被称为“部分激动剂”。具有超最大功效的激动剂被称为“超激动剂”。如在此使用的术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃。烷基的代表性实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、以及正癸基。如在此使用的术语“烯基”意指直链或支链烃并且含有至少一个碳-碳双键。烯基的代表性实例包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、以及3-癸烯基。如在此使用的术语“炔基”意指直链或支链烃并且含有至少一个碳-碳三键。代表性实例包括丙炔基、丁炔基、戊炔基等。如在此使用的术语“亚烷基”意指衍生自直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于–CH2–、–CH2CH2–、–CH2CH2CH2–、–CH2CH(CH3)CH2–、以及–CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2–。如在此使用的术语“亚烯基”意指衍生自直链或支链烃并且含有至少一个碳-碳双键的二价基团。亚烯基的代表性实例包括但不限于–CH＝CH–、–CH2CH＝CH–、以及–CH2CH＝CH(CH3)–。如在此使用的术语“亚炔基”意指衍生自直链或支链烃并且含有至少一个碳-碳三键的二价基团。亚炔基的代表性实例包括但不限于–CH2–C≡C–、–CH2CH2–C≡C–、以及–C≡C–CH2CH(CH3)CH2–。如在此使用的术语“烷氧基”意指通过一个氧原子附接至母体分子部分的如在此所定义的烷基基团。烷氧基的代表性实例包括但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基以及己氧基。如在此使用的术语“烷基羰基”意指通过一个C(O)基团附接至母体分子部分的如在此所定义的烷基基团。如在此使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别意指其中一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个氢原子被卤素置换的如在此所定义的烷基、烯基或炔基基团。例如，卤代烷基的代表性实例包括但不限于2-氟乙基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基等。如在此使用的术语“卤代烷氧基”意指其中一个、两个、三个、四个、五个、或六个氢原子被卤素置换的如在此所定义的烷氧基基团。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-氟乙氧基、以及五氟甲氧基。如在此使用的术语“芳基”意指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚满基或茚基。苯基和双环芳基通过包含在苯基或双环芳基内的任何碳原子附接至母体分子部分。如在此使用的术语“杂芳基”意指单环杂芳基或稠合双环芳基。单环杂芳基是含有至少一个独立地选自下组的杂原子的一个5元或6元环，该组由以下各项组成：O、N和S。5元环含有两个双键和一个、两个、三个或四个杂原子作为环原子。6元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个杂原子作为环原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、以及三嗪基。双环杂芳基是具有稠合至另一个环的单环杂芳基的8至12元环系统；其中该另一个环可以是芳香族的或部分饱和的，并且可以含有另外的杂原子。双环杂芳基的代表性实例包括但不局限于，苯并呋喃基、苯并噁二唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻吩基、苯并吡喃基、呋喃并吡啶基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶、喹啉基、噻吩并吡啶基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、以及2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶基。单环和双环杂芳基基团通过这些基团内所包含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接至母体分子部分。如在此所用的术语“环烷基”意指含有3、4、5、6、7、或8个碳原子和零个杂原子作为环原子和零个双键的碳环系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本发明的环烷基基团可以含有连接该基团的两个非相邻碳原子的1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥。这种桥联系统的例子包括但不限于双环[2.2.1]庚烷基和双环[2.2.2]辛烷基。在此所述的环烷基基团可以通过任何可取代的碳原子附接至母体分子部分。如在此所用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或螺环杂环。单环杂环是含有至少一个选自O、N、或S的杂原子的3、4、5、6、7、或8元环。3或4元环含有一个杂原子并任选地含有一个双键。5元环含有零或一个双键以及一个、两个或三个杂原子。6、7或8元环含有零、一个、或两个双键以及一个、两个或三个杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、4,5-二氢异噁唑-5-基、3,4-二氢吡喃基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基(oxadiazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、哌嗪基、哌啶基(piperidinyl)、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、噻喃基(thiopyranyl)、以及三噻烷基。双环杂环是具有稠合至苯基、饱和或部分饱和的碳环、或另一个单环杂环的单环杂环的5至12元环系统。双环杂环的代表性实例包括但不限于，1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基(benzodithiolyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基(benzodioxinyl)、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基，2,3-二氢-1H-吲哚基、以及1,2,3,4-四氢喹啉基。螺环杂环意指4、5-、6-、7-、或8-元单环杂环，其中同一碳原子上的取代基中的两个形成选自下组的3、4、5、或6元单环，该组由以下各组组成：环烷基和杂环，其各自任选地被1、2、3、4、或5个烷基基团取代。螺杂环的实例包括但不限于5-氧杂螺[3,4]辛烷和8-氮杂螺[4.5]癸烷。本发明的单环和双环杂环基团可以含有连接该基团的两个非相邻碳原子的1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥。这种桥联杂环的实例包括但不限于2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基异喹啉基、以及氧杂双环[2.2.1]庚烷基。单环、双环和螺环杂环基团通过该基团内所包含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接至母体分子部分。术语如“烷基”、“环烷基”、“亚烷基”等前面可以存在指示在具体情况下存在于该基团中的原子数目的指定(例如，“C3-C10烷基”、“C3-C10环烷基”、“C2-C6亚炔基”、“C2-C6亚烯基”)。这些指定如本领域技术人员所通常理解的使用。例如，表示“C”跟随一个下标数字指示跟随的基团中存在的碳原子的数目。因此，“C3烷基”是具有三个碳原子的烷基基团(即正丙基、异丙基)。在给定一个范围的情况下，如在“C3-C10”中，跟随的基团的成员可以具有属于所述范围内的任意数目的碳原子。例如“C3-C10烷基”是具有从3至10个碳原子的烷基基团，无论如何安排。化合物根据本发明的一个一般方面，提供适用作EP4受体激动剂的化合物、以及与之相关的组合物和方法。本发明的化合物具有化学式(I)、(Ia)、或(II)中所阐明的结构。化学式(I)是指在内酰胺环的γ-位置处具有β立体化学抑或β立体化学与α立体化学的基本上相等的混合物的化合物。排除在γ位置处具有纯的或基本上纯的α立体化学的化合物，因为在γ位置处具有α立体化学的化合物已被发现缺乏作为EP4受体激动剂的明显活性。在本发明的一些实施例中，L1是C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基，其中该C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代。在其他实施例中，L1是任选取代的C3-C7亚烷基。在化合物的一些组中，L1是各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代的正亚戊基、正亚己基、或正亚庚基。在化合物的亚组中，L1是正亚己基。在其他实施例中，L1是–(CH2)t–G–(CH2)p–，其中t、p、以及G是如在此所定义。在化合物的一些组中，t和p两者均是0。在化合物的其他组中，t是0并且p是0、1、2、或3。在化合物的仍然其他组中，p是0并且t是0、1、或2。在其他实施例中，L1是–(CH2)n–G1–(CH2)p–，其中G1是如在此所定义，n是1、2、3、4、或5并且p是1、2、或3。在仍然其他实施例中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，其中G2、n和p是如在此所定义。在仍然其他实施例中，L1是–(CH2)3–G2–(CH2)p–、–CH2–C≡C–G2–、或–CH2–C(H)＝C(H)–G2–。在仍然其他实施例中，L1是–(CH2)3–G2–、–CH2–C≡C–G2–、或–CH2–C(H)＝C(H)–G2–。在一些实施例中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–。例如，在化合物的一些组中，G2是n是2并且p是0。在其他组中，G2是n是3并且p是0。在仍然其他组中，G2是n是2并且p是0、1、2、或3。在又其他组中，G2是p是0,并且n是2、3、4、或5。在一些亚组中，G2是n是2并且p是0。在其他亚组中，G2是n是3并且p是0。在其他亚组中，G2是n是1并且p是1。在仍然其他实施例中，L1是–(CH2)n–C≡C–G2–或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–。例如，在化合物的一些组中，G2是或并且n是1。在化合物的某些亚组中，G2是并且n是1。在其他亚组中，L1是–(CH2)n–C≡C–G2–，G2是并且n是1。在仍然其他亚组中，L1是–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，G2是并且n是1。在具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物中，R1是COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、或四唑-5-基；其中R10是H、C1-C4烷基(例如，甲基、乙基)或芳基(例如，苯基)，并且R11是H、C1-C4烷基(例如，甲基、乙基)、COR12、OR10、或SO2R12；其中R12是C1-C4烷基(例如，甲基、乙基)。在化合物的一个组中，R1是COOH或COOCH3。在化合物的另一个组中，R1是COOH。在具有化学式(I)或(Ia)的化合物中，L4是–C(R2)2–C(R3)2–、–C(R2)＝C(R3)–、–C≡C–、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；在一些实施例中，L4是–C(R2)2–C(R3)2–，并且R2和R3各自是氢。在其他实施例中，L4是–C(R2)＝C(R3)–，并且R2和R3各自独立地是H、CH3、氟、或氯。在化合物的一些组中，L4是–C(R2)＝C(R3)–，并且R2和R3是氢。在某些亚组中，L4是在其他实施例中，L4是–C≡C–。在又其他实施例中，L4是在具有化学式(I)或(Ia)的化合物中，L2是–CH2–或一个键。在一些实施例中，L2是一个键。在具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物中，R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基(例如，甲基、乙基等)；或R4和R5与它们所连接的碳一起形成一个C3-C5环烷基(例如，环丙基)、或在一些实施例中，R4和R5各自独立地是氢或CH3。在其他实施例中，R4是C1-C4烷基(例如，甲基、乙基等)，并且R5是氢。在又其他实施例中，R4是氢，并且R5是C1-C4烷基(例如，甲基、乙基等)。在仍然其他实施例中，R4和R5是氟。在一些实施例中，R4是甲基并且R5是氢。在其他实施例中，R4是氢并且R5是甲基。在具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物中，下链上的羟基基团的立体化学可以是α抑或β、或α与β的混合物。在本发明的一些实施例中，R6是芳基或杂芳基，各自如在此所描述任选地被取代。在化合物的一些组中，R6是如在此所描述任选地被取代的芳基。在化合物的一些组中，R6是任选地被卤素(例如，氟、氯)、C1-C3卤代烷基(例如，CF3)、或–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基(例如，CH2OCH3)取代的苯基。在本发明的其他实施例中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、或C3-C10卤代炔基，各自如在此所描述任选地被取代。在其他实施例中，R6是C3-C10烷基(例如，丙基、丁基、戊基、辛基等)。在化合物的一些组中，R6是正丙基、正丁基、或正戊基。在化合物的一个具体亚组中，R6是正丁基。在其他实施例中，R6是C3-C10炔基(例如，丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)。在化合物的一些组中，R6是丁-2-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、或己-2-炔-1-基。在具体亚组中，R6是戊-2-炔-1-基。在一些实施例中，R6是L3-R7，其中L3和R7是如在此所定义。在其他实施例中，L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基。该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、以及C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代。在另外的实施例中，L3是任选取代的C1-C6亚烷基(例如，亚丙基、亚丁基、亚戊基等)。在另外的实施例中，L3是C1-C6亚烷基，其中该C1-C6亚烷基是直链亚烷基基团。例如，在化合物的一些基团中，L3是正亚丙基、正亚丁基、或正亚戊基。在仍然其他实施例中，L3是C2-C6亚烯基(例如，亚丙烯基、亚丁烯基等)。在其他实施例中，L3是C2-C6亚炔基(例如，亚丙炔基、亚丁炔基等)。在其他实施例中，L3是–CH2–C≡C–。在仍然另外的实施例中，L3是–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；其中m和q各自独立地是0、1、2、或3，并且m+q＝0、1、2、3、或4。在一个实施例中，L3是–(CH2)m–G3–(CH2)q–，其中m、q、以及G3是如在此所定义。在另一个实施例中，L3是–(CH2)m–G4–(CH2)q–，其中m、q、以及G4是如在此所定义。在一个实施例中，G4是各自如在此所描述任选地被取代。在另一个实施例中，G4是各自如在此所描述任选地被取代。在另一个实施例中，L3是–G5–C≡C–，其中G5是如在此所定义。在一个实施例中，G5是如在此所描述任选地被取代的在另一个实施例中，G5是各自如在此所描述任选地被取代。在另一个实施例中，G5是如在此所描述任选地被取代的在具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物中，R7是C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、芳基(例如，苯基、萘基)、杂芳基(例如，噻吩基、呋喃基)、或杂环基(例如，四氢呋喃基)；其中R7是如在此所描述任选地被取代。在一些实施例中，R7是任选取代的芳基。在其他实施例中，R7是任选取代的苯基。在化合物的一些组中，R7是苯基。在本发明的一个方面是具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物，其中L1–R1是C3-C7亚烷基–R1，其中该C3-C7亚烷基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；或L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1、–(CH2)n–C≡C–G2–R1、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–R1，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G2是其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；R1是COOR10；并且R10是H或C1-C4烷基。在本发明的这一方面的一个实施例中，L1–R1是正亚己基–COOR10、–(CH2)n–G2–(CH2)p–COOR10、–(CH2)n–C≡C–G2–COOR10、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–COOR10；其中n是1、2或3，p是0或1；G2是并且R10是H或CH3。在本发明的这一方面的一个实施例中，L1–R1是C3-C7亚烷基–R1，并且该C3-C7亚烷基任选地被1至4个氟取代基取代。在化合物的一个组中，例如，L1-R1是正亚戊基-COOR10、正亚己基-COOR10、正亚庚基-COOR10等，并且R10是H或CH3。在一个实施例中，L1–R1是正亚己基–COOH或正亚己基–COOCH3。在本发明的这一方面的另一个实施例中，L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1；并且G2是在另一个实施例中，L1–R1是–(CH2)n–G2–COOR10(即p是0)，G2是n是2或3，并且R10是H或CH3。在一个实施例中，L1–R1是或在另一个实施例中，L1–R1是在本发明的这一方面的另一个实施例中，L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1；并且G2是在另一个实施例中，L1–R1是–(CH2)n–G2–COOR10(即p是0)，G2是n是2或3；并且R10是H或CH3。在仍然另一个实施例中，L1–R1是或在又另一个实施例中，L1–R1是在另一个实施例中，L1–R1是–CH2–G2–CH2–COOR10，G2是并且R10是H或CH3。在另一个实施例中，L1–R1是–CH2–G2–CH2–COOR10，G2是并且R9是H。在本发明的这一方面的仍然另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C≡C–G2–COOR10，并且G2是在又另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C≡C–G2–COOR10，G2是n是1，并且R10是H或CH3。在另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C≡C–G2–COOR10，G2是n是1，并且R10是H。在本发明的这一方面的另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–COOR10，并且G2是在另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–COOR10，G2是n是1，并且R10是H或CH3。在另一个实施例中，L1-R1是–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–COOR10，G2是n是1，并且R10是H。在本发明的另一个方面是具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中是(即，L2是一个键并且s是1)，R6是芳基、杂芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、或C3-C10卤代炔基(各自如在此所描述任选地被取代)，并且L4、R4、以及R5是如在此所定义。在本发明的这一方面的一个第一实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。在根据该第一实施例的化合物的一个组中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、或C3-C10卤代炔基。在这一实施例的化合物的另一个组中，R6是C3-C10烷基(例如，丙基、丁基、戊基、辛基等)。在化合物的一个亚组中，R6是正丙基、正丁基、或正戊基。在另一个亚组中，R6是正丁基。在该第一实施例的化合物的另一个组中，R6是C3-C10炔基(例如，丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)。在化合物的一个亚组中，R6是丁-2-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、或己-2-炔-1-基。在另一个亚组中，R6是戊-2-炔-1-基。在根据该第一实施例的化合物的另一个组中，R6是芳基或杂芳基，各自如在此所描述任选地被取代。在化合物的一个组中，R6是任选地被卤素(例如，氟、氯)、C1-C3卤代烷基(例如，CF3)、或–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基(例如，CH2OCH3)取代的苯基。在本发明的这一方面的一个第二实施例中，L4是–CH2–CH2–，并且R4和R5独立地是H或CH3。在本发明的这一方面的一个第三实施例中，L4是–C≡C–，并且R4和R5独立地是H或CH3。在本发明的这一方面的一个第四实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。根据该第二、第三和第四实施例的化合物的组包括其中R6是C3-C10烷基(例如，丙基、丁基、戊基、辛基等)、C3-C10炔基(例如，丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、或任选地被卤素(例如，氟、氯)取代的苯基、C1-C3卤代烷基(例如，CF3)、或–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基(例如，CH2OCH3)的那些。在本发明的另一个方面是具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中是(即，L2是一个键，s是1，并且R4和R5是氟)，R6是芳基、杂芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、或C3-C10卤代炔基(各自如在此所描述任选地被取代)，并且L4是如在此所定义。在根据本发明的这一方面的一个第一实施例中，L4是并且R6是如在此所描述任选地被取代的芳基。在根据该第一实施例的化合物的一个组中，R6是任选取代的苯基。在化合物的另一个组中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基。在本发明的另一个方面是具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中是(即，L2是一个键，s是1，并且R6是L3-R7)，L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基(各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代)，并且L4、R4、R5、以及R7是如在此所定义。在本发明的这一方面的一个第一实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。在根据该第一实施例的化合物的一个组中，R7是C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、芳基(例如，苯基、萘基)、杂芳基(例如，噻吩基、呋喃基)、或杂环基(例如，四氢呋喃基)；其中R7是如在此所描述任选地被取代。在这个实施例的化合物的一个组中，L3是C1-C6亚烷基(例如，亚丙基、亚丁基、亚戊基等)，并且R7是各自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、或环己基。在这个实施例的化合物的另一个组中，L3是C1-C6亚烷基(例如，亚丙基、亚丁基、亚戊基等)，其中该C1-C6亚烷基是一个直链亚烷基基团，并且R7是任选取代的苯基。在化合物的一个亚组中，L3是正亚丙基、正亚丁基或正亚戊基，并且R7是苯基。在这个实施例的化合物的另一个组中，L3是C2-C6亚烯基(例如，亚丙烯基、亚丁烯基等)，并且R7是各自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、或环己基。在这个实施例的化合物的另一个组中，L3是C2-C6亚炔基(例如，亚丙炔基、亚丁炔基等)，并且R7是各自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、或环己基。在化合物的一个亚组中，L3是–CH2–C≡C–，并且R7是苯基。在本发明的这一方面的一个第二实施例中，L4是–CH2–CH2–，并且R4和R5独立地是H或CH3。在本发明的这一方面的一个第三实施例中，L4是–C≡C–，并且R4和R5独立地是H或CH3。在本发明的这一方面的一个第四实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。根据该第二、第三和第四实施例的化合物的组包括那些，其中L3是C2-C6亚烷基(例如，亚丙基、亚丁基、亚戊基等)、C2-C6亚烯基(例如，亚丙烯基、亚丁烯基等)、或C2-C6亚炔基(例如，丙炔基、丁炔基等)，并且R7是各自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、或环己基。在本发明的另一个方面，是L3是–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；并且L4、G3、G4、G5、R4、R5、R7、m、以及q是如在此所定义。在本发明的这一方面的一个第一实施例中，L4是并且R4和R5独立地是H或CH3。在根据该第一实施例的化合物的一个组中，L3是–G5–C≡C–，G5是并且R7是C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基)、芳基(例如，苯基、萘基)、杂芳基(例如，噻吩基、呋喃基)、或杂环基(例如，四氢呋喃基)；其中R7是如在此所描述任选地被取代。在本发明的另一方面，是L4是––C(R2)＝C(R3)–；R2和R3各自是氢；R4和R5独立地是H或C1-C4烷基；R6是C3-C10烷基、C3-C10炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基或C2-C6亚炔基；其中该C1-C6亚烷基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且R7是芳基，其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。在本发明的另一个方面是具有化学式(I)或(Ia)的化合物，其中：L1–R1是C3-C7亚烷基–R1，其中该C3-C7亚烷基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；或L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1、–(CH2)n–C≡C–G2–R1、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–R1，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G2是或其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；R1是COOR10；R10是H或C1-C4烷基；并且是L4是–C(R2)2–C(R3)2–、–C(R2)＝C(R3)–、–C≡C–、或其中R2和R3各自是H、CH3、氟、或氯；R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们所连接的碳一起形成一个C3-C5环烷基；R6是芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基，其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、以及C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且R7是芳基，其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。在根据本发明的以上方面的一个实施例中，L4是R4和R5独立地是H或C1-C4烷基；R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、以及C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且R7是芳基，其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。在根据以上实施例的化合物的一个组中，L1–R1是C3-C7亚烷基–R1；或L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1、–(CH2)n–C≡C–G2–R1、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–R1，其中n是1、2或3，p是0、1、或2，并且n+p＝1、2、3、或4；G2是R1是COOR10；R10是H或C1-C4烷基；R4和R5独立地是H或CH3；L3是亚乙炔基、亚丙炔基、或亚丁炔基；并且R6是苯基或C1-C6烷基，其中该苯基任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。在根据以上实施例的化合物的一个组中，L1–R1是C3-C7亚烷基–R1；或L1–R1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–R1，其中n是2或3，并且p是0；G2是R1是COOR10；并且R10是H或C1-C4烷基。在根据以上实施例的化合物的一个组中，R4和R5独立地是H或CH3；R6是C3-C10烷基、C3-C10炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基或C2-C6亚炔基；其中该C1-C6亚烷基和C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且R7是芳基，其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。在化合物的一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基或–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3并且p是0；并且G2是在化合物的另一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基或–(CH2)n–G2–；n是2或3；G2是R6是丙基、丁基、戊基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、或L3–R7；L3是亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚丙炔基、或亚丁炔基；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在化合物的另一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基并且R6是丙基、丁基、戊基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基。在化合物的另一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基并且R6是L3–R7；L3是亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚丙炔基、或亚丁炔基；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在化合物的另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–，其中n是2或3；G2是并且R6是丙基、丁基、戊基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、或己炔基。在化合物的另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–，其中n是2或3；G2是并且R6是L3–R7；L3是亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚丙炔基、或亚丁炔基；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在一个另外的亚组中，L1是正亚己基或–(CH2)n–G2–，其中n是2或3；G2是或R1是COOR10；R10是H或CH3；R6是正丁基、丁-2-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、己-2-炔-1-基、或L3–R7；L3是正亚丙基、正亚丁基、或正亚戊基、或–CH2–C≡C–；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在化合物的另一个亚组中，L1是正亚己基；R1是COOR10；R10是H或CH3；并且R6是正丁基、丁-2-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、己-2-炔-1-基。在化合物的另一个亚组中，L1是正亚己基；R1是COOR10；R10是H或CH3；并且R6是L3–R7；L3是正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、或–CH2–C≡C–；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在化合物的另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–，其中n是2或3；G2是R1是COOR10；R10是H或CH3；并且R6是正丁基、丁-2-炔-1-基、戊-2-炔-1-基、己-2-炔-1-基。在化合物的另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–，其中n是2或3；G2是R1是COOR10；R10是H或CH3；并且R6是L3–R7；L3是正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、或–CH2–C≡C–；并且R7是苯基或任选取代的苯基。在根据以上实施例的化合物的另一个组中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、或C3-C10卤代炔基。在化合物的一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基，其中该亚烷基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代。在一个另外的亚组中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、或C3-C10炔基；并且L1是C3-C7亚烷基。在另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且G2是其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。在一个另外的亚组中，R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、或C3-C10炔基；并且L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3并且p是0；并且G2是在根据以上实施例的化合物的又另一个组中，R6是L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、以及C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且R7是芳基，其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基。在化合物的一个亚组中，L1是C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代。在化合物的一个另外的亚组中，R6是L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；R7是芳基或任选取代的芳基；并且L1是C3-C7亚烷基。在仍然另一个亚组中，R6是L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；R7是苯基或任选取代的苯基；并且L1是C3-C7亚烷基。在另一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且G2是其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。在化合物的一个另外的亚组中，R6是L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；R7是芳基；L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3，并且p是0；并且G2是在仍然另一个亚组中，R6是L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基；R7是苯基或任选取代的苯基；并且L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3，并且p是0；并且G2是在根据以上实施例的化合物的仍然另一个组中，L1是C3-C7亚烷基，其中该C3-C7亚烷基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代。在根据以上实施例的化合物的另一个组中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；并且G2是其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基。在化合物的一个亚组中，L1是–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3，p是0，并且G2是在本发明的另一个方面是具有化学式(II)的化合物其中：L1是a)C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基，其中该C3-C7亚烷基、C3-C7亚烯基或C3-C7亚炔基各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；b)–(CH2)t–G–(CH2)p–；其中t是0、1或2，p是0、1、2或3，并且t+p＝0、1、2、3、或4；或c)–(CH2)n–G1–(CH2)p–、–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(R13)＝C(R13)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G是G1是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR8；其中R8是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；G2是其中G2任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；R1是COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、或四唑-5-基；R10是H、C1-C4烷基或芳基；R11是H、C1-C4烷基、COR12、OR10、或SO2R12；R12是C1-C4烷基；R13在每次出现时独立地是H或C1-C4烷基；R4和R5各自独立地是H、F、CF3、或C1-C4烷基；或R4和R5与它们所连接的碳一起形成一个C3-C5环烷基、R6是芳基、杂芳基、C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、C3-C10卤代炔基、或L3-R7；其中该芳基和杂芳基任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；并且其中该C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C10卤代烷基、C3-C10卤代烯基、以及C3-C10卤代炔基任选地被选自下组的一个取代基取代，该组由以下各项组成：COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、以及四唑-5-基；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、–(CH2)m–G3–(CH2)q–、–(CH2)m–G4–(CH2)q–、或–G5–C≡C–；其中该C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、以及C2-C6亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且其中m和q各自独立地是0、1、2、或3，并且m+q＝0、1、2、3、或4；G3是O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、或NR9；其中R9是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷基羰基；G4是其中G4任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；G5是其中G5任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、以及C1-C3卤代烷氧基；R7是C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；其中R7任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、以及–C1-C3亚烷基–C1-C3烷氧基；并且r是0或1。在根据以上方面的一个实施例中，L1是C3-C7亚烷基、–(CH2)n–G2–(CH2)p–、–(CH2)n–C≡C–G2–、或–(CH2)n–C(H)＝C(H)–G2–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G2是R1是COOR10；R10是H或C1-C4烷基；R4和R5各自独立地是H或C1-C4烷基；R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚炔基、或C2-C6亚炔基；并且R7是如在此所描述任选取代的芳基。在根据以上方面的一个实施例中，L1是C3-C7亚烷基或–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝2、3、4、5、或6；G2是R1是COOR10；R10是H或C1-C4烷基；R4和R5各自独立地是H或C1-C4烷基；R6是C3-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚炔基、或C2-C6亚炔基；并且R7是如在此所描述任选取代的芳基。在另一个实施例中，L1是C3-C7亚烷基或–(CH2)n–G2–(CH2)p–，其中n是2或3，p是0；G2是R1是COOR10；R10是H或C1-C4烷基；R4和R5各自独立地是H或C1-C4烷基；R6是C3-C10烷基、C3-C10炔基、或L3-R7；L3是C1-C6亚烷基、C2-C6亚炔基、或C2-C6亚炔基；并且R7是如在此所描述任选取代的芳基。在另一个方面，本发明提供一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((5R)-3,3-二氟-5-((3S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((5R)-3,3-二氟-5-((3S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((5R)-3,3-二氟-5-((3S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((5R)-3,3-二氟-5-((3S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((5R)-3,3-二氟-5-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((5R)-3,3-二氟-5-((3S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；4-(2-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((3R,E)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基癸-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((5R)-3,3-二氟-5-((E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((S,E)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((S)-3-羟基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((S)-3-羟基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4R,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-6-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；(R)-1-(6-(1H-四唑-5-基)己基)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)吡咯烷-2-酮；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-乙基庚酰胺；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(甲磺酰基)庚酰胺；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,Z)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；3-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-炔酸；(Z)-7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚-5-烯酸；5-(3-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸；4-((2-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸；7-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；5-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸；4-(2-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸；3-(3-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸；4-((2-((S)-3,3-二氟-5-((3R,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)硫代)丁酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S)-3-羟基-4-甲基-7-苯基庚-1-炔-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-4-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-5-苯基戊-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-8-苯基辛-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-9-苯基壬-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-5-((3S,4S,E)-7-环己基-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-1-基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-(萘-2-基)庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-(萘-1-基)庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-7-(3-氟苯基)-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-7-(间甲苯基)庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-5-((3S,4S,E)-7-(3-氯苯基)-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-1-基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-7-(3-甲氧基苯基)-4-甲基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-7-(3-(甲氧基甲基)苯基)-4-甲基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-(苯硫基)己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3S,4S,E)-3-羟基-4-甲基-6-苯氧基己-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-5-((3S,4S,E)-4-乙基-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4R,E)-3-羟基-4-异丙基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((3R,4S,E)-3-羟基-7-苯基-4-(三氟甲基)庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-5-((R,E)-4,4-二氟-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-4-亚甲基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；7-((R)-5-((R,E)-4-(二氟亚甲基)-3-羟基-7-苯基庚-1-烯-1-基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；以及7-((R)-3,3-二氟-5-((R,E)-3-羟基-3-(1-(3-苯基丙基)环丁基)丙-1-烯-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸；或其药学上可接受的盐。在此描述的化合物可以作为其中具有不对称或手性中心的立体异构体存在。这些立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型是“R”或“S”。在此使用的术语“R”和“S”是如IUPAC1974用于部分E的推荐，基础立体化学(RecommendationsforSectionE,FundamentalsofStereochemistry)，纯粹与应用化学(PureAppl.Chem.)，1976,45:13-30中所定义的构型。还考虑所描述的化合物的不同立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物。可以通过从含有不对称或手性中心的可商购的起始材料合成地制备、或通过制备外消旋混合物，接着使用本领域普通技术人员已知的方法拆分所描述的化合物的单个立体异构体来制备这些单个立体异构体。拆分的实例是例如，(i)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得到的非对映异构体的混合物，接着释放光学纯产物；或(ii)在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。几何异构体可以存在于本发明的化合物中。考虑由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基基团、或杂环基基团周围的取代基的布置产生的所有不同的几何异构体及其混合物。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基被指定为具有Z或E构型，并且环烷基或杂环周围的取代基被指定为具有顺式或反式构型。应了解在此所披露的化合物可以表现出互变异构现象。因此，本说明书内的这些化学式可以仅代表可能的互变异构形式中的一种。应了解，在此涵盖任何互变异构形式及其混合物，并且不仅仅局限于化合物的命名或化学式内采用的任一种互变异构形式。此外，除非另外说明，在此描绘的结构还意味着包括，不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明结构(除氢被氘或氚置换、或碳被富集13C或14C的碳置换外)的化合物是在本发明的范围内。这类化合物适用作例如分析工具、生物测定中的探针、或EP4受体激动剂。还作为本发明的一部分考虑通过合成手段形成的或通过生物转化体内形成的或通过化学手段形成的化合物。例如，本发明的某些化合物可以充当前药，这些前药在给予至受试者之后转化为本发明的其他化合物。治疗方法本发明的化合物是EP4受体激动剂并且适用于治疗或预防响应于EP4受体激动剂的病状或疾病。可用本发明的化合物治疗的病状或疾病包括眼内压升高、青光眼、高眼压、干眼、黄斑水肿、黄斑变性、脱发(单独地或与例如L-PGDS抑制剂或H-PGDS抑制剂组合，或与L-PGDS抑制剂和H-PGDS抑制剂两者组合；加尔萨，L.A.(Garza,L.A.)等人，科学转化医学(ScienceTranslationalMedicine)，2012，4(126)，126ra34)、脑血管意外(梁，X.(Liang,X.)等人，临床研究杂志(JournalofClinicalInvestigation)，2011，121(11)，4362-4371)、由于外伤所致的脑损伤、神经性疼痛(例如，糖尿病神经病变、坐骨神经痛、带状疱疹后神经痛、HIV-相关的神经病、三叉神经痛、动脉导管病(ductusarteriosis)、化疗诱导的疼痛)、由于骨质疏松症所致的低骨密度(卡梅隆，K.O.(Cameron,K.O.)等人，生物有机化学与医药化学通讯(BioorganicandMedicinalChemistryLetters)，2006，16，1799-1802)、或糖皮质激素治疗、骨折、以及由于牙周疾病、外科手术、癌症、或外伤等所致的骨损失。本发明的化合物的另外用途包括在准备骨以用于接收牙科或整形外科植入物中增加骨密度、涂覆植入物以用于增强骨整合中的用途，以及在所有形式的脊柱融合中的用途。本发明提供治疗方法，这些治疗方法包括向有需要的患者给予：(i)治疗有效量的具有化学式(I)、(Ia)、或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，或该化合物或其药学上可接受的盐中的任一者的溶剂化物；或(ii)包含以上化合物、盐、或溶剂化物中的任一种以及药学上可接受的载体的组合物。在一个方面，本发明提供一种治疗青光眼、骨质疏松症、骨折、由于牙周疾病所致的低骨密度、或神经性疼痛的方法。在另一方面，本发明提供一种刺激骨形成的方法。根据本发明的这一方面，一个实施例提供一种治疗骨质疏松症、骨折、以及牙周疾病的方法。在另一个实施例中，单独地给予本发明的化合物或组合物。在仍然另一个实施例中，该化合物或组合物是与一种或多种另外的治疗剂组合给予以便治疗骨损失或骨质疏松症。本发明的化合物可以与以下各项组合使用：适用于治疗或预防骨损失的其他药剂，如一种有机双膦酸酯(例如，阿仑膦酸(alendronicacid)或阿仑膦酸钠)；一种组织蛋白酶K抑制剂；一种雌激素或一种雌激素受体调节剂；降钙素；一种破骨细胞质子ATP酶抑制剂；一种HMG-CoA还原酶抑制剂；一种整联蛋白受体拮抗剂；一种RANKL抑制剂如地诺单抗；一种骨合成代谢剂，如PTH；一种骨形态发生剂，如BMP-2、BMP-4、以及BMP-7；维生素D或一种合成维生素D类似物如ED-70；一种雄激素或一种雄激素受体调节剂；一种SOST抑制剂；以及其药学上可接受的盐和混合物。一种优选的组合是本发明的一种化合物和一种有机双膦酸酯。在另一方面，本发明提供一种降低眼内压的方法。根据本发明的这一方面，一个实施例提供一种治疗青光眼的方法。在另一个实施例中，单独地给予本发明的化合物或组合物。在仍然另一个实施例中，该化合物或组合物是与以下各项组合给予：降低眼内压的一种或多种另外的治疗剂，如一种β-肾上腺素能阻断剂，如噻吗洛尔(timolol)、倍他洛尔(betaxolol)、左倍他洛儿(levobetaxolol)、卡替洛尔(carteolol)、左布诺洛尔(levobunolol)；一种拟副交感神经药，如匹鲁卡品(pilocarpine)；一种拟交感神经药，如肾上腺素、爱必定(iopidine)、溴莫尼定(brimonidine)、氯压定(clonidine)、或对氨基可乐定(para-aminoclonidine)；一种碳酸酐酶抑制剂，如多佐胺(dorzolamide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、甲醋唑胺(metazolamide)或布林唑胺(brinzolamide)；和一种前列腺素，如拉坦前列腺素(latanoprost)、曲伏前列腺素(travaprost)、或乌诺前列酮(unoprostone)；以及其药学上可接受的盐和混合物。在仍然另一方面，本发明提供一种治疗神经性疼痛的方法。根据本发明的这一方面，一个实施例提供一种治疗糖尿病神经病变、坐骨神经痛、带状疱疹后神经痛、HIV-相关的神经病、三叉神经痛、或化疗诱导的疼痛。在另一个实施例中，单独地给予本发明的化合物或组合物。在仍然另一个实施例中，该化合物或组合物是与以下各项组合给予：一种或多种治疗神经病疼痛的另外治疗剂，如加巴喷丁(gabapentin)、普加巴林(pregabalin)、度洛西汀(duloxetine)、以及拉莫三嗪(lamotrigine)；以及其药学上可接受的盐和混合物。在此所述的化合物可以作为包含感兴趣的化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合的一种药物组合物给予。短语本发明的化合物的“治疗有效量”意指以可适用于任何医学治疗的合理益处/风险比治疗病症的这些化合物的足够量。然而，应理解，这些化合物和组合物的总每日剂量可以由主治医师在合理医学判断的范围内决定。对于任何具体患者的特定治疗上有效的剂量水平可以取决于多种因素，包括：所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况和先前病史、性别以及饮食；给药时间、给药途径、以及所使用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及在医学领域中熟知的类似因素。例如，以低于实现所希望的治疗作用所需要的水平开始化合物的剂量并逐渐增加剂量直至实现所希望的作用完全在本领域的技术之内。这些药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变以便获得针对特定患者和特定给药模式可有效实现所希望的治疗反应的一种或多种活性化合物的量。在某些医学病状的治疗中，可能需要化合物的重复或长期给药以便实现所希望的治疗反应。“重复或长期给药”是指在数天、数周、数月或更长的一段时期内每日(即每天)或间歇地(即，并不是每一天)给予化合物。具体地说，治疗慢性疼痛性病状可能需要化合物的这种重复或长期给药。在此所述的化合物可以在重复或长期给药后变得更有效，这样使得重复或长期给药的治疗有效剂量可以低于来自单次给药的治疗有效剂量。组合治疗包括给予含有一种或多种在此所述的化合物和一种或多种另外药剂的单一药用剂量配置品以及以其自身分开的药用剂量配制品给予这些化合物和每种另外的药剂。例如，在此所述的一种化合物和一种或多种另外的药剂可以按具有固定比例的各活性成分的单一口服剂量组合物(如片剂或胶囊)一起给予至患者；或各药剂可以按分开的口服剂量配制品给予。在使用分开的剂量配制品的情况下，本发明的化合物和一种或多种另外的药剂可以在基本上同一时间(例如同时)或在分开的交错时间(例如依序地)。在本发明的一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或这些化合物或其盐中任一者的溶剂化物；或(ii)包含以上化合物、盐、或溶剂化物中的任一种和药学上可接受的载体的组合物是作为活性药剂给予。在另一方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或这些化合物或其盐中任一者的溶剂化物；或(ii)包含以上化合物、盐、或溶剂化物中的任一种和药学上可接受的载体的组合物被给予至受试者，并且所给予的化合物通过化学或生物转化在该受试者中转化为活性药剂。本发明的化合物的眼用配制品可以包含0.001％至5％并且尤其是0.001％至0.1％的活性剂。可以采用更高的剂量如例如高达约10％或更低的剂量，其条件是该剂量可有效降低眼内压、治疗青光眼、增加血流速度或氧张力。对于一个单一剂量，从0.001至5.0mg之间、优选0.005至2.0mg、并且尤其是0.005至1.0mg的化合物可以被应用至人眼。化合物可以各自按从0.001mg至100mg/成人、优选约0.01至约10mg/成人的量每天一次或几次口服给予。化合物还可以各自按从0.1ng至10mg/成人的量每天一次或几次胃肠外给予或每天连续地给予至静脉中持续1小时至24小时。还可以按从0.0001μg至500μg的量局部地给予化合物以便刺激骨形成。药物组合物药物组合物包含在此所述的化合物、其药学上可接受的盐、或这些化合物或其盐中任一者的溶剂化物。包含在此所述的化合物、盐、或溶剂化物的药物组合物可以与一种或多种无毒的药学上可接受的载体一起配制，单独地抑或与一种或多种如上文所述的其他药剂组合。本发明的药物组合物可以通过本领域公知的方法制备，例如通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、磨粉、乳化、胶囊化、包埋、或冻干工艺。这些药物组合物可以口服、经直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊、或作为一种口腔或鼻腔喷雾给予至人、其他哺乳动物以及鸟类。如在此使用的术语“胃肠外”是指给药方式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下以及关节内注射和输注。这些药物组合物可以进一步局部给予至人类、其他哺乳动物和鸟类至所希望的作用部位；例如，给予至骨空隙如邻近牙槽骨的齿槽缺损中或给予至由外科手术、创伤或疾病引起的骨缺损中。如在此所用的术语“药学上可接受的载体”意指无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或任何类型的配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些例子是糖类，如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如但不限于可可脂和栓剂蜡；油类，如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇、以及磷酸盐缓冲液，以及其他无毒性的相容的润滑剂如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包覆剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可根据配方师的判断而存在于该组合物内。用于胃肠外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液、乳液，以及仅在使用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、可注射的有机酯(如油酸乙酯)以及其适合的混合物。适当流动性可以例如通过使用包覆材料如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所要求的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂来维持。这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可以希望的是包含等渗剂，如糖、氯化钠等。可通过包含延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长的吸收。在一些情况下，为了延长药物的作用，希望减缓皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性不佳的结晶或非晶态物质的液体混悬液来实现。这样，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小以及晶型。可替代地，胃肠外给予的药物形式的延迟吸收还可通过将该药物溶解或悬浮在油媒介物中而实现。可注射的长效形式为通过在生物可降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质而实现。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以对药物释放的速率进行控制。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射配制品。用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、粘固剂、油灰、以及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以在使用像乳糖或乳类的糖以及高分子量聚乙二醇等这样的载体的软填充和硬填充的明胶胶囊中用作填充剂。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、以及颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳(如肠溶包衣和药物配制领域中所熟知的其他包衣)来制备。它们可以任选地包含遮光剂，并且还可以具有一种组合物，这样使得它们仅释放一种或多种活性成分，或优选地，在肠道的某一部分中，任选地以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性化合物还可以呈微囊封形式，适当时，可具有一种或多种上述载体。用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可含有在本领域中通常使用的惰性稀释剂，如例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，这些口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂、以及芳香剂。除了活性化合物之外，混悬液还可以含有混悬剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶，胶原海绵片、脱矿质骨基质，以及它们的混合物。这些化合物还可以脂质体的形式给予。如本领域中所已知，脂质体通常源自磷脂或其他脂质物质。脂质体由分散在一种水性介质中的单层或多层水合液体晶体形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学上可接受的和可代谢的脂质。呈脂质体形式的本发明的组合物除在此所述化合物外还可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，单独地或一起使用。形成脂质体的方法是本领域中已知的。参见，例如，普莱斯考特(Prescott)编著，细胞生物学方法(MethodsinCellBiology)，第XIV卷，学术出版社(AcademicPress)，纽约(NewYork)，纽约州(N.Y.)(1976)，第33页以及下列等等。用于局部给予在此所述的化合物的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂以及吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及可能要求的任何需要的防腐剂、缓冲剂、或推进剂进行混合。眼用配制品、眼用软膏剂、粉末剂和溶液也涵盖在本发明的范围之内。这些化合物可以呈源自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织相接触，而无不当毒性、刺激、过敏反应等、并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，S.M.伯杰(S.M.Berge)等人在(药物科学杂志(J.PharmaceuticalSciences)，1977，66:1以及下列等等)中详细描述了药学上可接受的盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与适合的有机酸反应而单独地制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可用如下这类试剂季铵化：如低级烷基卤化物，如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，像硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如但不限于癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，像苯甲基和苯乙基溴化物等。因此获得水或油可溶性或可分散性产物。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括以下这类无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和以下这类有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中通过含有羧酸的部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或重碳酸盐)或与氨水或有机伯胺、仲胺、叔胺的反应来原位制备。药学上可接受的盐包括但不限于，基于碱金属或碱土金属，如但不限于锂、钠、钾、钙、镁、以及铝盐等的阳离子；和无毒性的季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。适用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。在此所述的化合物能够以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，包括水合的形式，如半水合物。一般来说，与药学上可接受的溶剂如水和乙醇等的溶剂化形式与非溶剂化形式是等效的。化学和实例除非在此另外定义，否则结合示例性实施例使用的科学和技术术语应具有本领域的普通技术人员通常所了解的含义。此外，除非上下文另外要求，单数术语应该包括复数含义并且复数术语应该包括单数含义。通常，与在此所述的化学和分子生物学结合使用的术语和在此所述的化学和分子生物学的技术是本领域中熟知的且通常使用的那些。应当理解，合成方案和具体实例是说明性的，而不应被解释为限制本发明的范围。每个单个步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所使用的反应物中存在的取代基而变化。除非另外指明，溶剂、温度和其他反应条件可以容易地由本领域的普通技术人员选择。本领域的技术人员还将理解，不是所有具有化学式(I)的化合物中的取代基都将耐受合成这些化合物所采用的某些反应条件。在具体化合物的情况下可能需要常规实验，包括反应条件的适当操作、试剂和合成途径的顺序、保护和脱保护。适合的保护基团和使用这类适合的保护基团保护和脱保护不同取代基的方法是本领域的技术人员所熟知的；它们的实例可以在T.格林(T.Greene)和P.伍兹(P.Wuts)，化学合成中的保护基团(ProtectingGroupsinChemicalSynthesis)(第3版)(约翰威利父子出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约(1999)中找到，该文献通过引用以其全部内容结合在此。此外，本领域的技术人员将理解，在一些情况下，引入部分的顺序可以变化。产生具有化学式(I)的化合物所需的步骤的具体顺序取决于所合成的具体化合物、起始化合物和所取代的部分的相对稳定性。因此，本发明的化合物的合成可以通过与在此所述的合成方案中和具体实例中所描述的方法类似的方法与常规实验(例如，反应条件的操作、试剂、和合成步骤的顺序)来完成。起始材料(如果不可商购)可以通过选自标准有机化学技术的程序、与合成已知的结构类似的化合物类似的技术、或与上述方案或合成实例部分中所描述的程序类似的技术来制备。当需要化合物的光学活性形式时，它可通过使用一种光学活性的起始材料(例如通过一个适合的反应步骤的不对称诱导而制备的)进行在此所述的程序之一、或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。类似地，当需要一种化合物的纯几何异构体时，它可通过使用一种纯几何异构体作为起始材料进行以上程序之一、或通过使用标准程序如色谱分离拆分该化合物或中间体的几何异构体的混合物来获得。化合物结构的系统名称已通过由Chem&BioDraw12.0Ultra的结构至名称转换函数产生，其使用立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。当讨论化合物结构的单独原子位置时，可以使用如下所述的内酰胺的替代连续编号方案。使用一个安捷伦(Agilent)LC/MSDG1946D或一个安捷伦1100系列LC/MSD阱G1311A或G2435A获得液相色谱–质谱(LC/MS)。在卡里(Cary)50BioUV-可见光分光光度计上获得定量。使用瓦里安(Varian)INOVA核磁共振光谱仪分别在400、100、和376MHz下获得1H、13C、和19F核磁共振(NMR)光谱。在一个安捷伦1100或安捷伦1200HPLC分析系统、并且接着设定在或接近UVmax@260nm的一个安捷伦技术G1315B二极管阵列检测器上进行高效液相色谱(HPLC)分析分离。在一个吉尔森(Gilson)制备型HPLC系统或一个安捷伦1100制备型HPLC系统、并且接着设定在或接近UVmax@260nm的一个安捷伦技术G1315B二极管阵列检测器上进行高效液相色谱(HPLC)预备分离。在一个安捷伦1100分析系统、并且接着设定在或接近UVmax@260nm的一个安捷伦技术G1315B二极管阵列检测器上进行分析型手性HPLC分离。薄层色谱法(TLC)分析是在UniplateTM250μ硅胶板(安莱尔科技公司(Analtech,Inc.)目录号02521)上进行，并且除非另外指明，典型地使用喷水中的50体积％浓硫酸显影以便可视化。当用于本申请中时，以下缩写具有下文所阐明的含义：Ac是乙酰基；ACN是乙腈；BBr3是三溴化硼；Bn是苄基；BnNH2是苄胺；BSA是牛血清白蛋白；CH2Cl2是二氯甲烷；CHCl3是氯仿；CDCl3是氘代氯仿；CSA是樟脑磺酸；DCC是N,N'-二环己基碳二亚胺；DME是1,2-二甲氧基乙烷；DMF是N,N-二甲基甲酰胺；DMP是2,2-二甲氧基丙烷(还被称为丙酮二甲基缩醛)；DMSO是二甲亚砜；DBU是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIA是二异丙胺；DMAP是4-二甲基氨基吡啶；EDC/EDAC是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；EDTA是乙二胺四乙酸；EE是乙氧基乙-1-基；ee是对映异构体过量；EIA是酶免疫测定；Et是乙基；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；Et3N是三乙胺；HCl是氯化氢；HOBT是1-羟基苯并三唑；Me是甲基；MeOH是甲醇；MTBE是甲基叔丁基醚；NaOMe是甲醇钠；nBuLi或n-BuLi是正丁基锂；NFSi是N-氟苯磺酰亚胺；NHS是N-羟基琥珀酰亚胺；NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮；PG是保护基团；Ph是苯基；Pd(PPh3)4是四(三苯基膦)钯；PhMe是甲苯；rt是室温；TBAF是氟化四丁基铵；TBS或TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基；tBu或t-Bu是叔丁基；TEA是三乙胺TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；TMS是三甲基甲硅烷基；并且Tris-HCl是2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐酸盐。本发明的化合物共有的γ-内酰胺支架可以衍生自二氟氧代吡咯烷基中间体(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-8)，该中间体可以如方案1中所示从可商购的(R)-(+)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(D-焦谷氨酸)(1)来制备。方案1D-焦谷氨酸(1)可以在一种醇溶剂(如甲醇)中经历酸催化的酯化，如步骤A中所示。可以将所得到的酯中间体(2)在一种溶剂(如THF)中用硼氢化钠还原为醇中间体(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(3)，如步骤B所示。以下步骤C、D、E、F、和G可以根据US2009/0275537中所述的程序来进行。通过2,2-二甲氧基丙烷的酸催化加成同时保护中间体3的醇和酰胺基团(步骤C)提供受保护的中间体4。随后重复逐步脱质子化、接着使用NFSi进行亲电子氟加成(步骤D和步骤E)得到α,α-二氟吡咯烷酮中间体6。用1,4-二噁烷和甲醇中的HCl处理中间体6(步骤F)去除保护基团并且打开内酰胺环以便提供中间体7。通过使用一种碱(如三乙胺)实现成环(步骤G)，以便提供(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-8)。(R)-8的一种替代制备在方案1A中示出。方案1A中间体(R)-3,3-二甲基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(4)可以在一种一锅法中直接转化为它的二氟类似物(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(6)(步骤A)，该方法包括：在-78℃下将包含仲丁基锂(约1.1摩尔当量的仲丁基锂)的溶液添加至包含于THF中的4(限制性试剂)的溶液，在-78℃下搅拌约一小时，随后添加包含NFSi(约1.1摩尔当量的NFSi)的溶液，在-78℃下再搅拌约一小时，添加包含LiHMDS(约1.1摩尔当量)的溶液，在-78℃下再搅拌约一小时，随后添加包含NFSi(约1.1摩尔当量的NFSi)的溶液，在-78℃下再搅拌约一小时，添加包含LiHMDS(约0.4摩尔当量)的溶液，并且搅拌约30分钟。随后可以通过用一种强酸凝胶型离子交换树脂处理(步骤B)将中间体5直接转化为(R)-8。可以通过方案2中所示的一般途径从8或O-保护的8制备本发明的化合物。方案2可以例如通过一种方法从8或受保护的8制备本发明的化合物(I)，该方法包括首先用一种氮-碳键形成反应组装上链(使用8或O-保护的8)，其中8的γ-内酰胺环的氮原子与适当的上链碳原子形成一个共价键以便提供方案2中所示的相应的8+上链中间体。在本发明的一些方面，该氮-碳形成反应包括8或8的一种氧保护的类似物与包含该上链部分和一个离去基团的一种烷化剂之间的烷基化反应，如方案2A中所示。在本发明的一些方面，该烷化剂是一种烷基卤，如一种烷基碘、烷基溴或三氟甲磺酸烷基酯。在本发明的其他方面，该烷化剂是一种烯丙基溴。在本发明的其他方面，该烷化剂是一种炔丙基卤，如一种炔丙基溴。方案2A离去基团“LG”是例如，碘、溴、氯、三氟甲烷磺酰基、甲磺酸醋基、甲苯磺酸酯基、或4-硝基苯磺酸酯基。R13是氢或一个氧保护基团。该上链的组装之后可以是一种方法，该方法包括通过一种碳-碳键形成反应组装下链，其中附接至中间体8+上链的内酰胺环的γ-位置的羟甲基基团碳原子与适当的下链碳原子形成一个共价键(碳-碳单键、双键或三键)以便提供相应的化合物(I)。在本发明的一些方面，将中间体8+上链(直接来自烷基化反应或其已经历随后脱保护的O-保护的类似物)氧化为相应的醛中间体，随后可以使该醛中间体在一种β-酮基膦酸酯偶联配偶体存在下经受霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应条件以便在将所得到的酮随后还原为相应的醇之后提供本发明的化合物(I)，其中L4是一个碳-碳双键，如方案1B中所示。方案1B可替代地，可以例如通过一种方法从8或受保护的8制备本发明的化合物(I)，该方法包括首先用一种碳-碳键形成反应组装下链(使用8或N-保护的8)，其中附接至中间体8的内酰胺环的γ-位置的羟甲基基团碳原子与适当的下链碳原子形成一个共价键(碳-碳单键、双键或三键)以便提供方案2中所示的相应的8+下链中间体。该下链的组装之后可以是一种方法，该方法包括通过氮-碳键形成反应组装上链，其中8+下链的γ-内酰胺环的氮原子与适当的上链碳原子形成一个共价键以便提供相应的化合物(I)。在本发明的一些方面，化合物(I)的合成途径包括一种方法，其中某些中间体8+上链可以经历本领域已知的或在此所披露的化学反应或一系列化学反应，这些化学反应化学地改性该上链，这样使得促进下链的化学组装和/或改性。在本发明的另外的方面，化合物(I)的合成途径包括一种方法，其中某一中间体8+上链可以经历本领域已知的或在此所披露的化学反应或一系列化学反应，这些化学反应化学地改性该上链，这样使得未并入到所述中间体中的至少一个特定官能团或其他结构特征被并入到本发明的化合物(I)的结构中。在本发明的一些方面，化合物(I)的合成途径包括一种方法，其中某些中间体8+下链可以经历本领域已知的或在此所披露的化学反应或一系列化学反应，这些化学反应化学地改性该下链，这样使得促进上链的化学组装和/或改性。在本发明的另外的方面，化合物(I)的合成途径包括一种方法，其中某一中间体8+下链可以经历本领域已知的或在此所披露的化学反应或一系列化学反应，这些化学反应化学地改性该下链，这样使得未并入到所述中间体中的至少一个特定官能团或其他结构特征被并入到本发明的化合物(I)的结构中。对于化合物(I)的一些实施例，其中L4是一个碳-碳单键，合成可以包括如方案2C中所示的步骤的顺序。方案2C省略方案2C的氢化步骤可以提供具有化学式(I)的化合物，其中L4是一个碳-碳双键并且其中可以并入不同的R4和R5。在一些方面中，R4和R5是由化学途径顺序中所使用的起始酮来确定。可以为此目的使用并且是可商购的一些酮包括丁-2-酮、戊-2-酮、3-甲基-2-丁酮(奥德里奇公司(Aldrich))、环丙基甲基酮(奥德里奇公司)、环丁基甲基酮(奥德里奇公司)、以及1-环戊基-乙酮(奥德里奇公司)。起始酮和取代的乙炔还可以根据公开的程序或本领域的技术人员所熟知的方法而可获得。用于制备本发明的化合物的合成途径典型地通过一种碳-碳双键形成(烯化)步骤来进行以便组装该化合物的下链。烯化可以通过一种适当的醛中间体与一种适当的亲核负碳离子物质的相互作用来完成。这类方法可以包括维蒂希(Wittig)反应，其中亲核负碳离子物质是一种适当的有机磷内鎓盐(ylide)。可以采用的另一种碳-碳键形成反应是一种霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应，其中与醛的偶联配偶体是一种适当的有机膦酸酯负碳离子。描述这些类型的烯化反应的总体范围和机制连同不同方案的公开的综述包括以下：Boutagy,J.和托马斯，R.(Thomas,R.)化学评论(ChemicalReviews)，1974，74，87-99。沃兹沃思，W.S.,Jr.(Wadsworth,W.S.,Jr.)有机反应(OrganicReactions)，1977，25，73-253。沃克，B.J.(Walker,B.J.)有机合成中的有机磷试剂(OrganophosphorousReagentsinOrganicSynthesis)，卡多根，J.I.G(Cadogan,J.I.G.)编辑；学术出版社：纽约，1979，第155-205页。施洛瑟，M.(Schlosser,M.)等人，磷和硫以及相关元素(PhosphorousandSulfurandtheRelatedElements)，1983，18(2-3)，171-174。玛丽安诺夫，B.E.(Maryanoff,B.E.)和赖茨，A.B.(Reitz,A.B.)化学评论，1989，89(4)，863-927。凯利，S.E.(Kelly,S.E.)综合有机合成(ComprehensiveOrganicSynthesis)，特罗斯特，B.M.(Trost,B.M.)和弗莱明，I.(Fleming,I.)编辑；培格曼出版公司(Pergamon)：牛津(Oxford)，1991，第1卷，第729-817页。Kolodiazhnyi,O.I.，有机合成中的磷内鎓盐、化学和应用(PhosphorusYlides,ChemistryandApplicationinOrganicSynthesis)；威利-VCH出版社(Wiley-VCH)：纽约，1999。可以用于组装下链的另一种碳-碳键形成反应是皮特森烯化反应(Petersonolefinationreaction)，该反应由阿格，D.J.(Ager,D.J.)有机反应(OrganicReactions)，1990，38，1-223综述。可以用于本发明的化合物的制备中涉及的烯化步骤中的醛包括但不限于中间体13a-f，通常可以从(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-8)制备该中间体，如方案3中所示。方案3中间体(R)-8的羟基部分可以通过在TFA或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)存在下、在一种碱(如咪唑)存在下与乙基乙烯基醚(EVE)反应来进行保护(步骤H)，以便对应地提供EE-保护的或TBS-保护的物质(9)。用一种烷化剂(如10a-f中的一种)N-烷基化受保护的α,α-二氟吡咯烷酮中间体(9)中的一种得到相应的中间体11a-f(步骤I)。醇脱保护(步骤J)和随后的受控醇氧化(步骤K)提供相应的醛中间体13a-f，该中间体可以用于后续烯化步骤中。醛中间体13f可以可替代地通过以下方式来获得：将受保护的醇中间体11d或11e氢化为11f、或将未受保护的醇中间体12d或12e氢化为12f，接着后续脱保护(对于11f来说)并且受控氧化为13f。一种氢化反应实例在方案4中示出。使中间体12e的内部碳-碳双键钯催化还原以便提供醇中间体12f(方案4)，接着使该醇受控氧化得到醛中间体13f(如方案3步骤K中所示)。方案4在以下描述用于制备该醛中间体的详细程序。(R)-7-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(13a)的制备方案1，步骤A：从(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(1)制备(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(2)向由甲醇(100mL)中的(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(来自Chem-ImpexInternational公司的1,D-焦谷氨酸，12.6g，97.4mmol)组成的溶液中添加硫酸(1mL)，并且将混合物在室温下搅拌24小时。将溶剂从混合物中蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化。用丙酮-二氯甲烷(3:7v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(13.3g，95％)；TLCRf0.42(溶剂系统：3:7v/v丙酮-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ4.25(t,1H),3.73(s,3H),2.5-2.2(m,4H)。方案1，步骤B：(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(3)的制备在0℃下向由甲醇(100mL)中的(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体2，13.2g，115mmol)组成的溶液中分批添加硼氢化钠(10.5g，278mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌直到完成，此时添加乙酸(3mL)。将反应混合物浓缩并且将残余物在硅胶上纯化，用甲醇-氯仿(1:9v/v)洗脱以便得到呈无色固体的标题中间体(12.9g，97％)；TLCRf0.33(溶剂系统：1:9v/v甲醇-氯仿)：1H-NMR(CDCl3)δ7.17(s,1H),3.92(s,1H),3.85-3.75(m,1H),3.64-3.40(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.2-2.05(m,1H),1.88-1.7(m,1H)。方案1，步骤C：(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(4)的制备向由2,2-二甲氧基丙烷(DMP)(40mL，326mmol)中的(R)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮(阿法埃莎公司(AlfaAesar)，5.3g，46mmol)组成的溶液中添加樟脑磺酸(530mg)。使混合物在75℃下回流4小时，并且随后真空浓缩。然后添加新鲜DMP(40mL)并且使混合物回流过夜。在浓缩之后，将剩余残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:2v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(3.6g)；TLCRf0.20(溶剂系统50:50v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ4.3-4.2(1H,m),4.1(1H,dd),3.5(1H,t),2.9-2.7(1H,m),2.6-2.5(1H,m),2.2-2.1(1H,m),1.9-1.7(1H,m),1.7(3H,s),1.5(3H,s)；MS(ESI+)m/z156.2(M+1)。方案1，步骤C：(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(4)的第一替代制备向由2,2-二甲氧基丙烷(1.4mL，11,400mmol)中的(R)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮(20g，174mmol)组成的混合物中添加樟脑磺酸(1.0g，4.3mmol)。将搅拌混合物加热至75℃持续20小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:70v/v)洗脱得到呈白色固体的标题化合物(21.2g，78％)；TLCRf0.6(溶剂系统：25:75v/v乙酸乙酯-己烷)；MS(ESI+)m/z156.1(M+H)+,178.1(M+Na)+；1H-NMR(CDCl3)δ4.3-4.2(m,1H),4.1(dd,1H),3.5(t,1H),2.9-2.7(m,1H),2.6-2.5(m,1H),2.2-2.1(m,1H),1.9-1.7(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)。方案1，步骤C：(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(4)的第二替代制备向由2,2-二甲氧基丙烷(533mL，4300mmol)中的(R)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮(50.0g，434mmol)组成的混合物中添加樟脑磺酸(2.85g，10.8mmol)。使搅拌混合物在88℃下回流1.5小时，同时通过蒸馏去除甲醇。随后将反应混合物加热至95℃持续一小时，冷却至室温，用三乙胺(5mL)处理，并且搅拌5分钟。然后将混合物用己烷-乙酸乙酯(500mL，1:3v/v)稀释并且依序用50％氯化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过从己烷结晶进行纯化以便得到呈白色结晶固体的标题化合物(30.48g，45％)；TLCRf0.4(溶剂系统：5:95v/v甲醇:二氯甲烷)MS(ESI+)m/z156.1(M+H)+,178.1(M+Na)+；1H-NMR(CDCl3)δ4.3-4.2(m,1H),4.1(dd,1H),3.5(t,1H),2.9-2.7(m,1H),2.6-2.5(m,1H),2.2-2.1(m,1H),1.9-1.7(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)。方案1，步骤D：(R)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(5)的制备在-78℃下向由二异丙胺(6.5mL，46mmol)和THF(75mL)组成的混合物中逐滴添加nBuLi(在己烷中2.5M，18mL，44mmol)的溶液，并且将所得到的溶液搅拌一小时。逐滴添加由THF(25mL)中的(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(中间体4，3.6g，23mmol)组成的溶液，并且将所得到的溶液搅拌一小时。逐滴添加由THF(50mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(9.5g，30mmol)组成的溶液，并且允许所得到的溶液在低于-55℃下搅拌75分钟，并且随后通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭并温至室温。将有机物质用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，过滤，并将滤液浓缩成金色油状物，将该金色油状物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯:庚烷(1:3v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(1.54g)的非对映异构体的约1:1混合物；TLCRf0.40(溶剂系统50:50v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ5.4-5.2(m,1H),5.2-5.0(m,1H),4.5-4.4(m,1H),4.2-4.1(m,2H),4.0-3.9(m,1H),3.5(t,1H),3.4(t,1H),2.8-2.7(m,1H),2.5-2.3(m,1H),2.1-1.8(m,2H),1.7(s,3H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)1.5(s,3H)；19F-NMR(CDCl3,376MHz)δ-102.2(dd,～0.5F,J＝264.2,13.2Hz),-103.5(ddd,～0.5F,J＝264.3,26.5,14.6Hz)；MS(ESI+)m/z174.1(M+1)。方案1，步骤D：(7aR)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(5)的替代制备在-75℃下向由无水THF(400mL)中的(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(中间体4，18.5g，119mmol)组成的溶液中经20分钟逐滴添加二异丙基氨基锂(74.5mL，149mmol，在来自西格玛奥德里奇(SigmaAldrich)的庚烷/THF/乙苯中2M)，然后搅拌一小时。然后将反应混合物用由THF(300mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(56.6g，167mmol，NFSi，来自奥克伍德化学公司(OakwoodChemical))组成的溶液在经30分钟稳定添加下进行处理，并且将所得到的混合物搅拌16小时，温至室温。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液。将有机物质用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用50％氯化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠溶液洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶解于乙酸乙酯(200mL)中并且用庚烷(200mL)处理，从而引起白色沉淀物的形成。将沉淀物过滤并用庚烷中的50％乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中并且用庚烷(200mL)处理，从而形成第二沉淀物。将第二沉淀物过滤并用庚烷中的50％乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并将残余物(31g)通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-己烷(1:3v/v)洗脱得到呈褐色固体的标题化合物的两种非对映异构体中的每种的纯样品(各自4.1g)和一部分混合的非对映异构体(3.8g，约1:1比率)。所分离的两种非对映异构体产物的总质量是12.0g(65％总产率)。(6S,7aR)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(5.1α)和(6R,7aR)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(5.1β)如上所述通过色谱法分离两种异构体提供两种纯非对映异构体。(5.1α)TLCRf0.55(溶剂系统60:40v/v乙酸乙酯-己烷)；HPLC在安捷伦1100仪器上进行，紫外线检测器在210nm下，固定相Gemini3μC18(50x2mm)柱，流动相水-甲醇-乙酸梯度4分钟(90:10:0.1至10:90:0.1)，停留时间2.33分钟；MS(ESI+)m/z174.1(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ5.085(ddd,J＝51.6,6.0,0.8Hz,1H)4.5-4.4(m,1H),4.15(dd,1H),3.4(dd,1H),2.5-2.3(m,1H),2.1-1.7(m,1H),1.65(s,3H),1.5(s,3H)；19F-NMR(CDCl3,376MHz)δ-184.5(ddd,J＝52,41,22Hz,1F)。(5.1β)TLCRf0.45(溶剂系统60:40v/v乙酸乙酯-己烷)；HPLC在安捷伦1100仪器上进行，紫外线检测器在210nm下，固定相Gemini3μC18(50x2mm)柱，流动相水-甲醇-乙酸梯度4分钟(90:10:0.1至10:90:0.1)，停留时间1.69分钟；MS(ESI+)m/z174.1(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ5.325(ddd,J＝52.4,9.9,7.7Hz,1H)4.2(dd,1H),4.0-3.9(m,1H),3.5(dd,1H),2.8-2.7(m,1H),2.0-1.9(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)；19F-NMR(CDCl3,376MHz)δ-185.9(dd,J＝52,23Hz,1F)。方案1，步骤E：(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(6)的制备在-75℃下向由无水THF(300mL)中的(7aR)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(8.0g，46.2mmol，5.1的非对映异构体混合物)组成的溶液中经十分钟逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(50.8mL，50.8mmol，在THF中LiHMDS1M)，然后搅拌一小时。然后将反应混合物用由THF(100mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(17.5g，55.4mmol)组成的溶液在经十分钟稳定添加下进行处理。将所得到的混合物搅拌30分钟。添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(10.0mL，10mmol)，并且将反应搅拌16小时，温至室温。向该反应混合物中添加50％氯化铵水溶液。将有机物质用乙酸乙酯-庚烷(5:1)萃取。将有机层依序用50％氯化钠水溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-己烷(1:5v/v)洗脱得到呈褐色固体的标题化合物(7.39g，79％)；TLCRf0.70(溶剂系统：50:50v/v乙酸乙酯-己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ4.3(dd,1H),4.2-4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9-2.7(m,1H),2.2-2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)。方案1，步骤E：(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(6)的制备在-78℃下向由二异丙胺(2.2mL，8.9mmol)和THF(40mL)组成的混合物中逐滴添加nBuLi(在己烷中2.5M，6.0mL，15mmol)的溶液，并且将所得到的溶液搅拌一小时。逐滴添加由THF(25mL)中的(7aR)-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(中间体5，1.54g，8.90mmol)组成的溶液，并且将所得到的溶液搅拌一小时。逐滴添加由THF(25mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(3.5g，11mmol)组成的溶液，并且允许所得到的混合物在低于-55℃下搅拌75分钟。随后将反应混合物通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭并且温至室温。将有机物质用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，过滤，并将滤液浓缩成金色油状物，将该金色油状物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:5v:v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(1.28g，75％)；TLCRf0.60(溶剂系统50:50v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ4.3(dd,1H),4.2-4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9-2.7(m,1H),2.2-2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)；MS(ESI+)m/z192.1(M+1)。方案1A，步骤A：(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(6)的替代制备在-78℃下向由无水THF(300mL)中的(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(4)(15.5g，100mmol)组成的混合物中经5分钟逐滴添加仲丁基锂(78.5mL，110mmol，在环己烷中1.4M，来自西格玛奥德里奇)。将所得到的反应混合物搅拌一小时，并且随后用由THF(100mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(35g，111mmol，NFSi，来自奥克伍德)组成的混合物在经五分钟稳定添加下进行处理。将所得到的反应混合物再搅拌一小时，在该时间之后经五分钟逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(LiHMDS，110mL，110mmol，在THF中1.0M，来自西格玛奥德里奇)。将所得到的反应混合物再搅拌一小时，在该时间之后经五分钟添加由THF(100mL)中的NFSi(34.4g，109mmol)组成的混合物。将所得到的反应混合物搅拌两小时，在该时间之后将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(40mL，40mmol，在THF中1M)添加至该-78℃反应混合物，随后将该反应混合物搅拌30分钟。将冷却浴去除并且添加饱和氯化铵水溶液。允许反应混合物温至室温，并将有机物质用乙酸乙酯萃取。将有机层依序用水、50％饱和氯化钠水溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-己烷(1:3v/v)洗脱得到呈固体的标题化合物(11.64g，61％)；TLCRf0.4(溶剂系统：5:95v/v甲醇-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ4.3(dd,1H),4.2-4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9-2.7(m,1H),2.2-2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)。方案1，步骤F：(R)-4-氨基-2,2-二氟-5-羟基戊酸甲酯(7)的制备向由甲醇(20mL)中的(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(中间体6，1.28g，6.70mmol)组成的冰冷却的溶液中逐滴添加二噁烷(3.0mL，12mmol)中的4NHCl，并且在室温下搅拌16小时。将所得到的混合物浓缩并且该产物浓缩物不进行纯化而使用；TLCRf0.60(溶剂系统93:7v/v二氯甲烷-甲醇)。方案1，步骤G：(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-8)的制备向由THF(25mL)中的(R)-4-氨基-2,2-二氟-5-羟基戊酸甲酯(中间体7，6.70mmol)组成的溶液中添加三乙胺(6mL)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩以便得到粗残余物，将该粗残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:20v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(540mg)；TLCRf0.40(溶剂系统93:7v/v二氯甲烷:甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ3.7-3.6(w,1H),3.6-3.4(m,2H),3.4-3.2(m,1H),2.7-2.4(m,1H),2.4-2.1(m,1H)；MS(ESI+)m/z152.1(M+1)；(ESI-)m/z150.1(M-1)。方案1A，步骤B：(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮((R)-8)的替代制备向由水-1,4-二噁烷(300mL，1:1v/v)中的(R)-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(中间体6，12.5g，65.4mmol)组成的溶液中添加安伯来特IR-120H*(6.23g)。将反应混合物加热至115℃持续6小时，并且随后通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，使用甲苯和乙醇添加剂以帮助除去水，以便提供残余物。将该残余物用乙醚洗涤以便得到呈褐色固体的标题化合物(8.8g；89％)，该化合物不进行进一步纯化继续使用；TLCRf0.25(溶剂系统：70:30v/v乙酸乙酯:己烷)。*安伯来特IR-120H离子交换树脂，具有磺酸官能团的强酸凝胶型树脂，CAS：39389-20-3。将75g的安伯来特洗涤并且用去离子水倾析三次。将第四次洗涤物使用抽吸过滤进行过滤，并且将半干树脂用2-丙醇、接着乙醚快速洗涤。将该树脂干燥以便得到54g的自由流动深棕色珠粒树脂。方案3，步骤H：(5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(9；PG＝EE)的制备向由二氯甲烷(20mL)和THF(10mL)中的(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(中间体8，540mg，3.57mmol)组成的溶液中添加乙基乙烯基醚(1.4mL，15mmol)，接着添加三氟乙酸(20mg)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(5mL)洗涤，之后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:60v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(726mg)；TLCRf0.60(溶剂系统93:7v/v二氯甲烷:甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ4.8-4.6(m,1H),4.0-3.8(m,1H),3.7-3.5(m,2H),3.5-3.4(m,2H),2.8-2.6(m,1H),2.4-2.2(m,1H),1.3(d,3H),1.2(t,3H)；MS(ESI+)m/z241.1(M+NH3),246.1(M+Na)；(ESI-)m/z222.1(M-1)。方案3，步骤H：(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(9；PG＝TBS)的制备向由DMF(10mL)和THF(10mL)中的(R)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(中间体8，880mg，3.57mmol)组成的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(1.40g，9.23mmol)，接着添加咪唑(800mg，6.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(55ml，2x25ml)萃取三次。将合并的有机物用1:1水:盐水(3x10mL)和盐水(5mL)洗涤，之后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:50v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(1528mg，99％)；TLCRf0.60(溶剂系统95:5v/v二氯甲烷-甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ3.8-3.7(m,1H),3.7-3.6(m,1H),3.5-3.4(m,1H),2.6-2.5(m,1H),2.3-2.1(m,1H),0.8(s,9H),0.0(s,6H)；MS(ESI+)m/z266.1(M+1)。方案3，步骤I：7-((5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(11a)的制备向由DMF(5mL)中的氢化钠(于矿物油中60％，18mg，0.45mmol)和碘化钠(74mg，0.49mmol)组成的悬浮液中逐滴添加(5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(中间体9；PG＝EE，100mg，0.45mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌两小时，接着在50℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴添加7-溴庚酸甲酯(10a，阿法埃莎公司，120mg，0.538mmol)并且在50℃下持续搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且依序用0.5N盐酸(20mL)、5％硫代硫酸钠水溶液(10mL)、50％盐水(4×25mL)、以及盐水(25mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:100v/v)洗脱得到呈透明油状物的标题中间体(128mg，78％)；TLCRf0.95(溶剂系统93:7v/v二氯甲烷:甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ4.7(dq,1H),3.85-3.75(m,1H),3.75-3.4(m,8H),3.15-3.05(m,1H),2.65-2.35(m,1H),2.3(t,2H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.3(m,4H),1.3(d,3H),1.2(t,3H)；MS(ESI+)m/z383.2(M+NH3),388.1(M+Na)。11a的替代制备：向由DMF(30mL)中的氢化钠(于矿物油中60％，108mg，2.7mmol)和碘化钠(450mg，3.0mmol)组成的悬浮液中逐滴添加由DMF(30mL)中的(5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(中间体9；PG＝EE，600mg，2.68mmol)组成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌两小时，接着在50℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴添加7-溴庚酸甲酯(可从阿法埃莎公司商购，720mg，2.23mmol)并且在50℃下持续搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并且依序用0.5N盐酸、5％硫代硫酸钠水溶液、50％饱和氯化钠水溶液、以及饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇:二氯甲烷(1:125v/v)洗脱得到呈褐色固体的标题中间体(888mg，90％)；TLCRf0.95(溶剂系统：93:7v/v二氯甲烷-甲醇)；MS(ESI+)m/z383.2(M+NH4)+,388.1(M+Na)+。方案3，步骤J：(R)-7-(3,3-二氟-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(12a)的制备向由甲醇(10mL)中的7-((5R)-5-((1-乙氧基乙氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(中间体11a，113mg，0.310mmol)组成的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(2mg)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩以便得到粗残余物，将该粗残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:80v/v)洗脱得到呈浅黄色油状物的标题中间体(86mg，95％)；TLCRf0.55(溶剂系统7:93v/v甲醇:二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ3.85-3.6(m,4H),3.65(s,3H),3.2-3.1(m,1H),2.6-2.4(m,2H),2.3(t,2H),1.7-1.4(m,4H),1.4-1.2(m,4H)；MS(ESI+)m/z311.2(M++NH4),316.1(M+Na)。方案3，步骤K：(R)-7-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(13a)的制备向由二氯甲烷(10ml)中的(R)-7-(3,3-二氟-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)庚酸甲酯(中间体12a，85mg，0.29mmol)组成的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(150mg，0.348mmol)，并且将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物过滤，并且随后浓缩滤液。无需进一步处理(workup)，将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:200v/v)洗脱得到呈浅黄色油状物的标题中间体(76.6mg，91％)；TLCRf0.60(溶剂系统：7:93v/v甲醇-二氯甲烷)。(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(13b)的制备方案3，步骤I：(R)-4-(2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(11b；PG＝TBS)的制备向由DMF(40mL)中的氢化钠(于矿物油中60％，61mg，1.5mmol)和碘化钠(251mg，1.67mmol)组成的悬浮液中逐滴添加由DMF(5mL)中的(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(中间体9；PG＝TBS，370mg，1.39mmol)组成的溶液。将混合物在室温下搅拌两小时，接着在50℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴添加DMF(5mL)中的4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(406mg，1.67mmol)，并且在50℃下持续搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并且依序用0.5N盐酸、5％硫代硫酸钠水溶液、50％盐水、以及盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯:庚烷(增加溶剂强度，1:50v/v至1:10v/v)洗脱，接着用甲醇-二氯甲烷(1:50v/v)洗脱得到标题中间体(39mg，6.6％)；TLCRf0.6(溶剂系统：70:30v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.9(d,2H),7.28(d,2H),3.98-3.91(m,1H),3.9(s,3H),3.74-3.48(m,2H),3.46-3.35(m,2H),3.1-2.9(m,2H),2.48-2.18(m,2H),0.8(s,9H),0.0(s,6H)；MS(ESI+)m/z445.1(M+NH3)。通过将氢化钠和4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯重复添加至反应混合物实现了产率的显著改进(相对于(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮)。方案3，步骤J：(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(12b)向由THF(10mL)中的(R)-4-(2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(11b，180mg，0.42mmol)组成的溶液中添加氟化四丁基铵(0.55mL，在THF中1M)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用1:1盐水-水(3×15mL)洗涤，并用盐水洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇:二氯甲烷(增加溶剂强度，1:200v/v至1:30v/v)洗脱得到标题中间体(147mg)；TLCRf0.5(溶剂系统：5:95v/v甲醇:二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.9(d,2H),7.24(d,2H),3.98-3.91(m,1H),3.87(s,3H),3.74-3.48(m,2H),3.51-3.46(m,2H),3.1-2.8(m,2H),2.48-2.22(m,2H)；MS(ESI+)m/z331(M++NH4)。方案3，步骤K：(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(13b)的制备使用针对从中间体12a制备中间体13a所描述的氧化程序(步骤K)来从12b制备(R)-4-(2-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯；TLCRf0.4(溶剂系统：95:5v/v二氯甲烷-甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s,1H),7.9(dd,2H),7.24(dd,2H),3.98-3.91(m,1H),3.87(s,3H),3.74-3.48(m,2H),3.51-3.46(m,2H),3.1-2.8(m,2H),2.48-2.22(m,2H)。(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(13d)的制备(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯以如针对制备中间体13a所描述的方式来制备，除了在步骤I中使用5-(3-溴丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(10d)代替7-溴庚酸甲酯。(R,Z)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(13e)的制备(R,Z)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯以如针对制备中间体13a所描述的方式来制备，除了在步骤I中使用(Z)-5-(3-溴丙-1-烯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(10e)代替7-溴庚酸甲酯。(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(13f)的制备5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的制备向由乙酸乙酯(200mL)和甲醇(20mL)中的5-溴-2-噻吩甲酸(奥克伍德产品，5.1g，25mmol)组成的冰冷却的溶液中经20分钟添加TMS重氮甲烷(在乙醚中2M，20ml，40mmol)。观察到气体逸出并且将反应混合物搅拌一小时。然后允许混合物温至室温过夜。将挥发性物质去除，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:50v/v)洗脱得到呈白色固体的标题中间体(5.4g，98％)；TLCRf0.60(溶剂系统90:10v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.5(d,1H),7.1(d,1H),4.9(s,3H)。5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备向由苯(60mL)中的5-溴-2-噻吩甲酸甲酯(5.4g，24mmol)组成的溶液中添加四(三苯基膦)-钯(0)(676mg，0.6mmol)，并且将反应混合物搅拌30分钟。然后向反应混合物中快速一次性添加由苯(10mL)中的碘化亚铜(360mg，1.8mmol)和正丁胺(5.0ml，48mmol)组成的溶液，接着经15分钟缓慢添加苯(30ml)中的炔丙醇(2.2mL，36mmol)。将反应混合物搅拌五天并且用饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭。将有机物质用醚(3x300mL)萃取。将合并的有机相用水(100mL)和盐水(2x50mL)洗涤，之后经硫酸钠干燥，并浓缩成深棕色油状物。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷-(1:9v:v)洗脱得到标题中间体(4.39g，93％)；TLCRf0.7(溶剂系统50:50v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3).δ7.6(d,1H),7.1(d,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),2.0(brt,1H)。5-(3-羟丙基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备向由甲醇(10ml)中的5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(700mg，3.57mmol)组成的溶液中添加碳酸钙上的钯，5％(2.0g)。将反应气氛用氢替换并将反应混合物剧烈搅拌两小时。然后将混合物通过硅藻土过滤，并且去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:100v:v)洗脱得到标题中间体(650mg，91％)；TLCRf0.60(溶剂系统93:7v/v二氯甲烷-甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ7.2(d,1H),6.8(d,1H),3.9(s,3H),3.7(t,2H),2.9(t,2H),2.0-1.9(m,2H),1.8-1.7(brm,1H)；MS(ESI+)m/z201.1(M+1),223.0(M+Na)。5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(10f)的制备在0℃下向二氯甲烷(25mL)中的5-(3-羟丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(633mg，3.17mmol)组成的溶液中添加四溴化碳(1.56g，4.43mmol)和三苯基膦(1.23g，4.43mmol)。将反应混合物搅拌两小时。将溶剂去除，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:20v:v)洗脱得到标题中间体(2.56g)；TLCRf0.60(溶剂系统75:25v/v庚烷-乙酸乙酯)；MS(ESI+)m/z263.0(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.9(s,3H),3.85(t,2H),2.95(t,2H),2.0-1.9(m,2H)。5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(10f)的替代制备5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸的制备在-78℃下向由THF(150mL)中的噻吩酸(thienoicacid)(10g，78mmol)组成的溶液中经20分钟逐滴添加LDA溶液(85mL，170mmol，在庚烷/THF/乙苯中2M，西格玛-奥德里奇)，并且将反应混合物搅拌40分钟。然后向该反应混合物中一次性添加二溴丙烷(23.8g，117mmol)，并且允许反应混合物温至室温并搅拌3天。向该反应混合物中添加各自50mL的饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液以及6NHCl。将有机物质用乙酸乙酯萃取并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以便得到呈黄色油状物的标题化合物(24.0g)。该产物不经进一步纯化而使用；TLCRf0.5(溶剂系统：30:70:1v/v乙酸乙酯-己烷-乙酸)。5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(10f)的制备在0℃下向乙酸乙酯(150mL)和甲醇(15mL)中的5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸(来自以上程序，24g，78mmol)组成的溶液中经一小时逐滴添加TMS-重氮甲烷(50mL，100mmol，2M)。然后允许反应混合物温至室温并且搅拌16小时，将反应混合物在减压下浓缩而无需处理。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:80v/v)洗脱得到呈白色固体的标题化合物(4.95g；经两个步骤24％)；TLCRf0.45(溶剂系统15:85v/v乙酸乙酯-庚烷)；MS(ESI+)m/z263,265(同位素溴，各自(M+H)+)；1HNMR(CDCl3)δ7.5(d,1H),6.7(d,1H),3.75(s,3H),3.3(t,2H),2.9(t,2H),2.1-2.0(m,2H)。方案3，步骤I：(R)-5-(3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(11f；PG＝TBS)的制备向由DMF(60mL)中的氢化钠(于矿物油中60％，458mg，11.5mmol)和碘化钠(1.79g，12.0mmol)组成的悬浮液中逐滴添加由DMF(10mL)中的(R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(5；PG＝TBS，2.9g，10.9mmol)组成的溶液。将混合物在室温下搅拌90分钟，在该时间之后逐滴添加由DMF中的5-(3-溴丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(10f，3.16g，12.0mmol，以上所述的制剂)组成的混合物，并且在50℃下持续搅拌16小时。将混合物用氯化铵水溶液处理并且用2:1乙酸乙酯-庚烷萃取。将合并的有机物用50％饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经硫酸钠干燥。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯-庚烷(1:5v/v)洗脱得到标题中间体(4.6g；93％)；TLCRf0.30(溶剂系统：75:25v/v庚烷:乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.8(s,3H),3.7-3.6(m,1H),3.6-3.5(m,1H),3.3-3.1(m,1H),2.8(t,2H),2.6-2.4(m,1H),2.4-2.2(m,1H),2.0(s,3H),1.2(t,1H),0.8(s,9H),0.0(s,6H)；MS(ESI+)m/z465.1(M+NH4)+。方案3，步骤J：(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(12f)的制备向由THF(20mL)中的(R)-5-(3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(11f；PG＝TBS，5.15g，11.5mmol)组成的溶液中经两小时添加TBAF(在THF中1M，14.96mL，14.96mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用氯化铵水溶液处理并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用50％饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化。用甲醇-二氯甲烷(1:80v/v)洗脱得到呈浅黄色油状物的标题中间体(3.4g；88％)；TLCRf0.5(溶剂系统：5:95v/v甲醇-二氯甲烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.85(s,3H),3.8-3.6(m,4H),3.3-3.1(m,1H),2.85(t,2H),2.6-2.4(m,2H),2.1-1.9(m,2H)；MS(ESI+)m/z351.0(M+NH4)+。方案3，步骤J：(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(12f)的替代制备向由甲醇(10mL)中的(R)-5-(3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(11f；PG＝TBS，305mg，0.682mmol)组成的溶液中添加1MHCl(1mL)，并且将反应混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩以便提供残余物，将该残余物通过硅胶色谱法纯化。用5:95(v/v)甲醇-二氯甲烷洗脱得到呈油状物的标题中间体(178mg，78.4％)；TLCRf0.4，溶剂系统：5:95(v/v)甲醇-二氯甲烷)。方案3，步骤K：(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(13f)的制备使用针对从中间体12a制备中间体13a所描述的氧化程序(步骤K)来从12f制备(R)-5-(3-(3,3-二氟-5-甲酰基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)噻吩-2-甲酸甲酯，以便得到呈浅黄色油状物的标题中间体(80mg)；TLCRf0.60(溶剂系统：7:93v/v甲醇-二氯甲烷)。有机β-酮基膦酸酯如(15)可以在一个霍纳尔－埃蒙斯－沃兹沃思类型过程中用作与醛如13a-f的反应偶联配偶体，以便组装内酰胺下链支架。这类β-酮基膦酸酯可以根据方案6及其变化形式中所示的一般反应来通过使一种适当的羧酸酯(14)与锂化的/去质子化的甲基膦酸二烷基酯偶联来制备。表A-下链的P/Q(下文)描述示例性实施例的不同下链组分B。羧酸酯14可以是可商购的或如方案7a-7g中所示从可商购的起始材料制备的。在方案、表以及在此的实例中找到的包含组分B的中间体，如羧酸酯14、β-酮基膦酸酯15、NHS酯18、酰胺19、羧酸20、以及(S)-3-(B-羰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮21的编号系统，包括各种数字、小写字母以及小写罗马数字描述符应被如下解释：一种羧酸酯14(a-o)a或14(a-o)b/c(i-viii)可以从可商购的丙二酸二乙酯或一种适当的可商购的2-(C1-C4烷基)丙二酸二乙酯起始材料以两个步骤进行制备。使丙二酸酯起始材料与一种适当的氨基锂碱如LDA或LiHMDS、或一种适当的氢化碱如氢化钠、或醇盐如乙醇钠反应，接着与一种适当的烷化剂R6-X1反应，如方案7a、步骤A中所示，得到相应的2-R6-取代的丙二酸二乙酯16。随后的脱羧(步骤B)提供相应的羧酸酯中间体14，其中R4和R5两者均是氢，或其中R4和R5中的仅一个是C1-C4烷基基团(烷基基团(i)至(viii)分别表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基)并且另一个是氢。可商购的(C1-C4烷基)丙二酸二乙酯的实例包括甲基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二乙酯、异丙基丙二酸二乙酯、正丙基丙二酸二乙酯、正丁基丙二酸二乙酯(全部来自西格玛-奥德里奇、阿克罗斯有机物公司(AcrosOrganics)、或阿法埃莎)、异丁基丙二酸二乙酯、以及仲丁基丙二酸二乙酯(两者均来自阿法埃莎)。用于制备起始(C1-C4烷基)丙二酸二乙酯的方法是本领域中已知的；例如，丙二酸二乙酯可以在柯格列维奇(Keglevich)等人在有机化学通信(LettersinOrganicChemistry)，2008，5(3)，224-228和绿色化学(GreenChemistry)，2006，8(12)，1073-1075中所述的方法中与一种碱如碳酸钾和一种适当的烷化剂如甲基碘、乙基碘、正丙基溴、或正丁基溴在微波照射下组合。可以用于制备(C1-C4烷基)丙二...