形状记忆生物可再吸收聚合物外周支架的制作方法

形状记忆生物可再吸收聚合物外周支架的制作方法
【专利摘要】本发明公开了在生理条件下具有高的压溃可恢复性、高的抗断裂性和因自扩张性质而减小或没有回弹的生物可吸收的支架。该支架由PLLA和诸如聚已酸内酯的橡胶状聚合物的无规共聚物制成。
【专利说明】形状记忆生物可再吸收聚合物外周支架

【技术领域】
[0001] 本发明涉及聚合物医疗器械，特别是，生物可再吸收的支架或者支架骨架（stent scaffoldings) 〇

【背景技术】
[0002] 本发明涉及适于被植入身体管腔中的径向可扩张的内假体。"内假体"对应于被置 入身体内的一种人造装置。"管腔"是指诸如血管的管状器官的空腔。支架是这种内假体 的一个实例。通常，支架是一种通常为圆柱形的装置，用于使一段血管或诸如尿路和胆管的 其它解剖管腔保持打开和有时使其扩张。支架经常用于治疗血管中的动脉粥样硬化狭窄。 "狭窄"是指身体通道或孔口的窄化或缩窄。在这些治疗中，支架加强身体血管并且预防血 管系统中血管成形术后的再狭窄。"再狭窄"是指在血管或心脏瓣膜中，狭窄经治疗（如通 过球囊血管成形术、支架植入术或瓣膜成形术）明显成功之后的复发。
[0003] 支架通常由包括相互连接的结构元件或支撑单元（struts)的图案或网络的一个 或多个骨架组成，由卷成圆柱形的丝材、管材或片材形成。该支架之所以得名是因为其通过 物理的方式使通道的壁保持打开的状态并且，如有需要的话，扩张通道的壁。通常，支架能 够被压缩或卷曲到导管上，从而它们可以被递送至治疗位点并且在该处展开。
[0004] 递送包括使用导管将支架穿过小管腔插入，并将其输送至治疗部位。展开包括一 旦支架位于所期望的位置，就将其扩张至更大的直径。与球囊血管成形术相比，使用支架的 机械介入降低了再狭窄率。然而，再狭窄仍然是一个重要的问题。当再狭窄确实在植入了 支架的部分中发生时，其治疗可能会有难度，因为临床选择比那些单独用球囊治疗过的损 伤的临床选择更有限。
[0005] 支架不仅被用于机械介入，而且还作为提供生物治疗的载体。生物治疗使用含药 物的支架以局部地施用治疗物质。含药物的支架可以通过用包含活性剂或生物活性剂或药 物的聚合物载体涂覆金属的或聚合物的支架的表面来制造。聚合物支架也可以用作活性剂 或药物的载体。活性剂或药物也可以被包括在支架上而不被整合到聚合物载体中。
[0006] 支架必须能够满足一些机械要求。支架必须能够承受结构负载，即当支架支撑血 管壁时施加于其上的径向压缩力。因此，支架必须具有足够的径向强度。径向强度是支架 抵抗径向压缩力的能力，其与围绕支架圆周方向的径向屈服强度和径向刚度相关。支架的 "径向屈服强度"或"径向强度"（在本申请中）可以被理解为压缩负载，该压缩负载如果被 超过，则产生导致支架的直径不能回复到其未负载直径的屈服应力状态，即，发生支架的不 可回复变形。当径向屈服强度被超过时，预计支架屈服更严重并且仅需要最小的力就会导 致重大变形。径向强度通过向平板之间的支架施加压缩负载或通过向支架施加向内的径向 负载来测量。
[0007] 支架一旦扩张，就必须在其整个使用寿命中充分维持其尺寸和形状，尽管各种力 可能会加载于其上，包括跳动的心脏引发的循环负载。例如，径向力可能趋于引起支架向内 回弹。此外，支架必须具有足够的柔性以允许有卷曲、扩张和循环负载。
[0008] -些采用支架的治疗要求其仅存在有限的一段时期。一旦治疗完成（该治疗可能 包括结构性组织支持和/或药物递送），可能就会希望支架从治疗位点移除或消失。使支架 消失的一个方法可以是全部或部分地由暴露于体内环境时会腐蚀或分解的材料来制造支 架。由诸如生物可吸收聚合物的生物可降解的、生物可吸收的、生物可再吸收的和/或生物 可侵蚀的材料制成的支架可被设计成只有在对它们的临床需要已经结束后才完全腐蚀。
[0009] 生物可再吸收的支架或骨架的开发能够避免血管内的永久金属植入物，允许后期 扩张的管腔或血管重构，且在支架被完全吸收后仅留下愈合的本体血管组织。完全生物可 再吸收的支架能够降低或消除潜在的长期并发症和后期血栓形成的风险，促进非侵入式的 诊断MRI/CT成像，允许正常的血管舒缩的恢复，并且提供斑块消退（plaqueregression) 的可能性。
[0010] 在下肢经皮地治疗外周性血管疾病对于当前技术来说是一个挑战。由于血管和植 入物的作为每天生活环境的一部分的恒速运动所导致的慢性损伤，长期结果达不到最佳。 为了减少慢性损伤，可以使用适合于股浅动脉（SFA)和/或胭动脉的生物可再吸收的支架， 从而支架在其导致任何显著的长期损害之前消失。然而，股骨支架以及特别是要暴露于末 端的股动脉和可能会暴露于的胭动脉的更长长度的支架（4-25cm)的开发方面的挑战之 一是在预期的生物再吸收时间之前（特别是当其被植入在股浅动脉中时），可能导致特别 是在股浅动脉中的慢性回弹和支撑单元断裂的疲劳运动的存在。
[0011] SFA和/或胭动脉中的支架经受各种非脉动的力，例如径向压缩、扭转、弯曲以及 轴向延伸和压缩。这些力对支架的机械性能提出了高要求，并且能使得支架比要求较低 的解剖结构更容易断裂。除了高的径向强度，用合于诸如SFA的外周血管的支架或骨架 需要高度的压溃可恢复性。术语"压溃可恢复性"被用于描述支架从夹紧（pinch)或压溃 (crush)的负载恢复，而术语"抗压溃性（crushresistance)"被用于描述导致支架永久变 形所需要的力。
[0012] 因此，对于SFA和/或胭动脉的治疗，一个重要目标是具有高的径向强度、高的压 溃可恢复性以及高的抗断裂性或高韧性的生物可吸收的支架的开发。
[0013]通过引用并入
[0014]本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，其程度如同每一 单独出版物或专利申请均明确地且单独地指明通过引用合并，并且如同在本文中完整地列 出了每一所述单独出版物或专利申请（包括任何附图）。


【发明内容】

[0015]本发明的实施方式包括一种支架，其包含骨架，所述骨架由为了被卷曲至球囊而 配置的聚合物管形成，所述骨架具有互接的支撑单元的图案，并且所述骨架当被球囊从被 卷曲的状态扩张时具有扩张的直径，其中所述骨架在其被压溃至其扩张的直径的至少50% 后，达到大于其直径的约80% ;其中所述骨架具有大于0. 3N/mm的径向刚度，以及其中所述 骨架由聚（L-丙交酯）（PLLA)和橡胶状聚合物的形状记忆无规共聚物制成，所述橡胶状聚 合物为所述共聚物的〇. 1至l〇wt%或mol%;其中所述骨架在生理条件下在37摄氏度下表 现出自扩张性质。

【专利附图】

【附图说明】
[0016] 图1描绘了？^\和以95:5、90:10和85:15三个摩尔组成的聚仏-丙交酯-共-己 内酯）（PLLA-PCL)共聚物的四个样品的Tg起始值与水中的浸泡时间的关系。
[0017] 图2描绘了压溃可恢复的支架图案的第一实施方式。
[0018] 图3为支架结构的部分立体图。
[0019] 图4描绘了压溃可恢复的支架结构的第二实施方式。
[0020] 图5A描绘了与图2的图案相关联的封闭栅格元件的重复图案的外观。
[0021] 图5B描绘了与图4的图案相关联的封闭栅格元件的重复图案的外观。
[0022] 图6A和图6B为示出根据本发明各方面的支架特征的实例的表。
[0023] 图7描绘了压溃可恢复的支架结构的第三实施方式。
[0024]图8描绘了与图7的图案相关联的封闭栅格元件的重复图案的外观。
[0025] 图9示出了支架样品的径向强度和刚度。
[0026] 图10示出了 90:10PLLA-PCL支架的直径与扩张后时间的关系。
[0027] 图11描绘了 95:5PLLA-PCL和90:10PLLA-PCL支架的压溃恢复率。
[0028] 图12示出了在对PLLA、95:5PLLA-PCL和90:10PLLA-PCL支架进行轴向疲劳测试 后，环和连接器联接件中的不连续性计数。
[0029] 图13示出了在对PLLA、95:5PLLA-PCL和90:10PLLA-PCL支架进行轴向疲劳测试 后，环和连接器联接件中的不连续性百分比。
[0030] 图14和图15分别描绘了 95: 5PLLA-PCL和90:10PLLA-PCL支架在展开后的 Finescan图像。

【具体实施方式】
[0031] 本文描述的实施方式一般性地适用于聚合物可植入医疗器械，尤其是那些有在使 用时具有承载部分或者在使用过程中具有经历变形的部分的那些医疗器械。特别是，该方 法可以应用于管状可植入医疗器械，例如自扩张支架、球囊-可扩张支架和支架移植物。
[0032] 支架或骨架可以包括由多个环支撑单元（ringstruts)和联接支撑单元（link struts)组成的管状支架结构。环支撑单元形成多个围绕圆柱体轴线设置的圆柱状环。这 些环通过联接支撑单元连接。支架包含支撑单元和联接件的开放的框架，其限定了大体上 为管状的主体，该管状主体中具有由环和支撑单元限定的空隙。可以通过激光切割装置使 薄壁的圆柱形管形成为所描述的支撑单元和联接件的这种开放的框架，该激光切割装置在 薄壁管中切割出这种图案，该薄壁管最初在管壁上可以没有空隙。
[0033] 支架也可以由片材通过将片材卷起并粘结以形成管来制造。管或片可以通过挤出 或注塑来形成。然后可以将支架卷曲至球囊或导管上，以递送到体腔内。
[0034] 本发明的支架或骨架可以部分或全部地由可生物降解的、生物可再吸收的和生物 可吸收的聚合物制成。支架也可以部分地由生物稳定的聚合物制成。用于制造支架的聚合 物可以是生物稳定的、生物可再吸收的、生物可吸收的、生物可降解的或生物可侵蚀的。生 物稳定的是指聚合物不是生物可降解的。术语生物可降解的、生物可再吸收的、生物可吸收 的和生物可侵蚀的可互换使用，并且是指聚合物当暴露于诸如血液的体液中时能够被完全 降解和/或侵蚀成不同程度的分子水平，并被身体逐渐再吸收、吸收和/或消除。聚合物降 解和吸收的过程可以例如由水解和代谢过程引起。
[0035] 生物可再吸收的支架或骨架可用于治疗各种类型的体腔，包括冠状动脉、股浅动 脉、胭动脉、神经血管和鼻窦。通常，这些治疗要求支架为血管提供一段时间的机械支撑，并 且期望其随后被吸收掉并从植入位点消失。生物可再吸收的支架或骨架的重要性质包括机 械和降解性质。机械要求包括高径向强度、高径向刚度、最小的回弹、以及高断裂韧性。降 解性质包括吸收谱，例如分子量、径向强度、径向刚度和质量随时间的变化。吸收谱的特定 的方面包括支架在径向强度和径向刚度开始降低之前保持径向强度和径向刚度的时间，以 及总吸收时间或吸收时间（从植入位点完全失去质量）。
[0036] 由生物可再吸收的聚合物制成的支架骨架可以被设计成一旦被植入就保持 其径向强度和/或径向刚度，以便为血管提供规定时间的机械支撑并且保持管腔通畅 (patency)。径向强度最初必须足够高。以便在期望的直径下支撑管腔。需要或希望支架 保持通畅的时间取决于治疗的类型，对于冠心病治疗其为约3个月。这段时间之后，血管充 分地愈合以在没有支撑的情况下保持扩张的直径。因此，这段时间之后，支架可以由于分子 量降解而开始失去径向强度和/或径向刚度。随着支架进一步降解，它开始失去机械完整 性，且然后经历质量损失，且最终完全被吸收掉或者留下可忽略不计的痕迹。在径向强度和 径向刚度方面的降低也可以是某些解剖中（有需要的话）的机械断裂的结果，或者其也可 以是机械和化学降解的组合的结果。
[0037] 理想状态下，希望一旦管腔不再需要支架支撑，生物可再吸收的支架就应当被尽 可能快地再吸收，同时在其降解期间也满足所有基本的安全要求。这样的安全要求可以包 括逐步的崩解和再吸收，其不允许可能会引起诸如血栓形成的不良事件的碎片释放。以这 种方式，支架骨架能够实现血管愈合，也能够最大程度地实现本文提及的生物可再吸收的 支架的优点。生物可再吸收的支架所期望具有的吸收时间，对于冠状动脉血管应用约为18 至26个月，对于外周应用（例如，股浅动脉（SFA)、胫骨动脉和/或胭动脉）约为12-26个 月，对于神经应用为18-24个月，且对于鼻应用为不到一年。
[0038] 关于径向强度和刚度，支架应当具有足够的径向强度和/或刚度以承受施加在支 架上的结构负载，即径向压缩力，使得支架能够以选定的目标直径支撑血管的壁一段期望 的时间。具有足够径向强度和/或刚度的聚合物支架能够使支架在植入到血管中之后能够 以期望的直径维持管腔足够的时间。
[0039] 此外，支架应具有足够的韧性或抗断裂性以允许卷曲、扩张和循环负载，而没有会 损害支架功能的断裂或破裂。支架材料的韧性或抗裂性对于材料可以通过断裂伸长率来表 征，对于支架可以通过使用过程中（如卷曲或展开或膨胀到目标直径后）支架中的断裂的 数目和程度来表征。支架的这些使用方面涉及支架的结构单元的各铰链部分的变形。
[0040] 一些生物可再吸收的聚合物，例如半结晶聚合物，在人体内的生理条件下是硬的 或刚性的，并且已经显示出作为支架材料的用途是有前景的。具体地说，具有足够地高于人 体温度（约为37°c)的玻璃化转变温度（Tg)的聚合物在植入时应当是硬的或刚性的。由 于其在人体温度（约37°C)下相对高的强度和刚性，聚（L-丙交酯）（PLLA)作为支架材料 是有吸引力的。如表1所示，与其它生物可降解的聚合物相比，PLLA具有高的强度和拉伸 模量。由于它具有远高于人体温度的玻璃化转变温度，它在人体温度下保持为硬的和刚性 的。该性质促进了PLLA支架骨架维持管腔在展开的直径或接近展开的直径的能力。
[0041] 其它刚性的生物可再吸收的聚合物包括聚（D-丙交酯）（TOLA)、聚乙交酯（PGA) 和聚（L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)。PLGA包括（LA:GA)的摩尔百分比为85:15(或 82:18至88:12的范围内）、95:5(或93:7至97:3的范围内）的那些或被鉴定为85:15或 95:5PLGA的市售PLGA产品。刚性聚合物可以指具有高于人体温度或在人体温度的5°C内 的Tg的聚合物。表1.生物可再吸收的聚合物的性质比较

【权利要求】
1. 一种支架，其包含由聚合物管形成的骨架， -所述聚合物管被配置为被卷曲到球囊； -所述骨架具有互接的支撑单元的图案，并且 -所述骨架当被球囊从被卷曲的状态扩张时具有扩张的直径， 其中所述骨架在其被压溃至其扩张的直径的至少50%后，达到大于其直径的约80% ; 其中所述骨架具有大于〇. 3N/mm的径向刚度，以及 其中所述骨架由聚（L-丙交酯）（PLLA)和橡胶状聚合物的形状记忆无规共聚物制成， 所述橡胶状聚合物为所述共聚物的〇. 1到l〇wt %或mol % ; 其中所述骨架在生理条件下在37摄氏度下表现出自扩张性质。
2. 如权利要求1所述的支架，其中所述共聚物的玻璃化转变温度（Tg)为37摄氏度至 55摄氏度。
3. 如权利要求1所述的支架，其中所述橡胶状聚合物为所述共聚物的0. 1至10wt%或 mol % 〇
4. 如权利要求1所述的支架，其中所述橡胶状聚合物的Tg小于25摄氏度。
5. 如权利要求1所述的支架，其中从干态到湿态，所述共聚物的Tg变化小于15%。
6. 如权利要求1所述的支架，其中所述橡胶状聚合物是聚己酸内酯。
7. 如权利要求1所述的支架，其中所述橡胶状聚合物包括单体的、低聚的或聚合的单 元，所述单元选自由聚羟基脂肪酸酯（PHA)、聚（4-羟基丁酸酯）（P4HB)、聚（三亚甲基碳酸 酯）（PTMC)、聚（琥珀酸丁二醇酯）（PBS)、聚氨酯、聚乙二醇（PEG)和聚（对二氧杂环己酮） (roo)组成的组。
8. 如权利要求1所述的支架，其中所述共聚物的平均分子量为60至150kDa。
9. 如权利要求1所述的支架，其中支撑单元形成具有冠部的环，并且环通过沿纵向延 伸的联接件相互连接，其中当所述骨架具有扩张的直径时，所述冠部具有约90度到115度 的最大冠部角度。
10. 如权利要求1所述的支架，其中支撑单元形成具有冠部的波浪形环，并且环通过沿 纵向延伸的联接件相互连接，其中所述冠部包括W-冠部、Y-冠部和自由冠部，其中一个联 接件将环的W-冠部连接至第一相邻环，且另一个联接件将所述环的Y-冠部连接至第二相 邻环，其中自由冠部没有被连接至联接件。
11. 如权利要求10所述的支架，其中所述环包含一系列的包括W-冠部、自由冠部、 Y-冠部和自由冠部的冠部。
12. 如权利要求10所述的支架，其中所述环包含一系列的包括W-冠部、自由冠部、 Y-冠部、3个自由冠部和W-冠部的冠部。
13. 如权利要求10所述的支架，其中所述环包含一系列的包括W-冠部、3个自由冠部、 Y-冠部、3个自由冠部和W-冠部的冠部。
14. 如权利要求1所述的支架，其中所述骨架具有由支撑单元形成的环，且其中在制造 后的状态下： 所述骨架具有8-10mm的外径，所述骨架的环的冠部角度为90至115度，且所述骨架具 有至少0. 008in的壁厚。
15. 如权利要求1所述的支架，其中所述骨架包括由支撑单元形成的不对称的封闭栅 格，其中所述封闭栅格相对于骨架的纵向弯曲轴线和与所述弯曲轴线垂直的纵轴线均为不 对称的。
16. 如权利要求1所述的支架，其中所述骨架包括不对称的封闭栅格，所述不对称的封 闭栅格具有包含形成冠部的支撑单元的弯曲元件、连接至联接件的冠部Y-冠部和W-冠部， 其中在Y-冠部和W-冠部之间设置超过一个自由冠部。
17. 如权利要求1所述的支架，其中所述骨架包括对称的封闭栅格，所述对称的封闭栅 格具有包含形成冠部的支撑单元的弯曲元件、连接至联接件的冠部Y-冠部和W-冠部，其中 在Y-冠部和W-冠部之间设置超过一个自由冠部。
18. 如权利要求1所述的支架，其中所述骨架的图案包括具有多个冠部的对称的封闭 栅格，其中当所述骨架具有扩张的直径时，任何冠部均具有约90度到115度的最大冠部角 度。
【文档编号】A61L31/16GK104507510SQ201380039166
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年3月21日 优先权日:2012年7月23日
【发明者】J·斯坦库斯, 休·赵, M·特罗尔萨斯, 赛义德·法亚兹·艾麦德·候赛尼, 迈克尔·H·恩戈, 王云冰, 本尼·塞尔纳 申请人:雅培心血管系统公司