一种用于治疗乙型肝炎的药物制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开一种用于治疗乙型肝炎的药物制剂及其制备方法，该药物制剂的按以下重量百分比的原料组成：齐墩果酸2％～12％、熊果酸1％～5％、甘草酸1％～5％、药用辅料82％～92％；较优的原料配比是：齐墩果酸8％、熊果酸2％、甘草酸2％、药用辅料88％；还可以是：齐墩果酸5％、熊果酸3％、甘草酸3％、药用辅料89％。本发明中所述的药物制剂可以是注射用粉针剂，其制备方法包括如下步骤：⑴原料预处理；⑵配液；⑶分装；⑷冷冻干燥及轧紧成型。本发明所述的药物制剂，具有配方明确合理，疗效显著，起效快且制备方法简单的优点。
【专利说明】一种用于治疗乙型肝炎的药物制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于治疗乙型肝炎的药物制剂，及其所述制剂的制备方法，属于药物制剂【技术领域】。
【背景技术】
[0002]乙型肝炎是一种嗜肝DNA病毒感染人体后引起急性、慢性乙型肝炎、重型肝炎或成为无症状病毒携带者，迁延难愈，可发展成为肝硬化、肝癌等，给人民健康带来极大危害。我国目前约有3000万乙肝患者，但对其发病机理至今尚未彻底明了，多数学者认为与免疫应答或免疫调节功能紊乱有关。对于西药治疗，目前国内外尚无满意的治疗方法与特效药物，虽有拉米吠定、干扰素等抗病毒药物问世，但由于治疗周期长、副作用大、易反跳、费用闻等缺陷，尚不能满足于临床需求。
[0003]在祖国医学中，乙型肝炎并无此名称，但依据其乏力、纳差、胁肋疼痛、身目黄染、肝脾肿大等临床表现，属中医“胁痛”、“黄疽”等范畴。乙型肝炎病毒(HBV)是乙型肝炎的特异性病原体，具有致病性、传染性、嗜肝性及潜伏性等特征。在现有文献资料中，中医药对于该病症的认识较为深入，以下是我们检索到的部分相关报道:如尹常健等(乙肝病毒携带者中医药治疗的相关问题探讨[J].山东中医杂志，2001,20(8):451)指出中医学理论中并无乙肝病毒的概念，但有关温热病、传染病的许多记载与论述可与现代医学互为印证，为HBV的中医病因归属为“湿热疫毒”、“杂气”等提供了充分的理论依据。本病的病变机理十分复杂，大多数医家有不同的看法，刘兴家(对乙型肝炎病因病机的探讨[J].陕西中医，2000，29(1):48)提出HBV乘人体正气之虚侵犯肝脏后，逐渐形成邪正相争的对峙局面，对肝细胞进行不同程度的破坏，认为HBV的侵入是导致本病的主因，而“湿热”与“肝郁”是一种诱因或病证。苏和平(中医对乙型病毒性肝炎病因病机特性的初探[J].陕西中医，2001,22(1):27-28)认为HBV是一种嗜肝湿热病毒，常犯肝并累及脾胃肾，其病机特性主要体现在传染流行性、定量性、择位性、酿湿性、化火性、伤阴性、化瘀性、出血性、变异性、免疫性。叶丽红等(治疗慢性乙型肝炎的经验[J].辽宁中医杂志，2002,29(11):661)认为乙型病毒性肝炎的病机是湿热疫毒侵犯人体，导致肝疏泄失常，脾胃运化失常而出现一系列肝郁脾虚症状。李涤尘(乙型肝炎病毒携带者中医药治疗探讨[J].湖北中医杂志，2002，24(1):3)认为“疫毒”虽是致病因素，然而毒邪是否能致病，在一定程度上取决于人体“正气”的强弱，又指出发病后证候变化之所以不同也与体质禀赋等内因有关。黄贤樟(乙型肝炎的中医证治规律探讨[J].新中医，2001,33(1):8-9)认为乙肝的病机是湿热疫毒蕴伏肝脏，肝脾肾亏虚，二者互为因果，影响疾病的发展变化与转归。
[0004]可见，乙肝肝炎发病机制较为复杂，诸多矛盾汇集于一身，既有HBV的持续存在，又有机体免疫功能失调；既有肝细胞的炎性坏死，又有肝纤维组织增生；既有热毒内蕴，又有瘀血阻络，气阴亏虚；既有肝脏本身病变，又有肝外系统的改变。因此，我们应该充分运用祖国医学中“辨证论治”和“整体观” 二大理论瑰宝，对长期遭受乙型肝炎病痛困扰的患者进行有效的调理和治愈。[0005]齐墩果酸、熊果酸和甘草酸均属于五环三萜类化合物，其中前两者为一对同分异构体，其广泛存在于白花蛇舌草、连翘、冬凌草、女贞子等药用植物中，而甘草酸则是素有“国老”之称的名贵中草药-甘草的主要活性物质。其中，齐墩果酸多以游离或苷的形式存在于植物中，其具有消炎、增强免疫、抑制血小板聚集、降糖、抗氧化和利尿等多方面的临床药理作用，还具有护肝、抗高血脂、抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等生物活性，且毒性抵，不良反应少。熊果酸具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应，更值得一提的是，该物质有显著而迅速降低谷丙转氨酶、血清转氨酶、消退黄疽、增进食欲、抗纤维化和恢复肝功能的作用，并能够明显抑制HL-60细胞增殖，可诱导其凋亡；能使小鼠的巨噬细胞吞噬功能显著提高，可以明显增强机体免疫功能。甘草酸则具有抗病毒、抗炎、抗过敏、抗变态反应、抗肿瘤及免疫调节等作用。
[0006]介于以上公开的现有技术，我们创造性的将这3种活性物质组成经典配方，并经过不懈的努力探索最终将之形成药物制剂，为肝炎患者减轻或治愈病痛提供了科学、可行的用药条件。此外，由于齐墩果酸、熊果酸属于强疏水性成分，本发明中清楚、明确的给出如何形成注射剂的技术方案，特别是粉针剂的配比组成和成型工艺路线，最终从大生产实际操作为出发点，采用适合生产且低成本的投入为前提，充分论证和研究而制成了具有抗肝、保肝的药物制剂。
【发明内容】
[0007]本发明的目的之一在于提供一种治疗乙型肝炎的药物制剂的组成配比；
[0008]本发明的目的之二在于提供该药物制剂的用药剂型；
[0009]本发明的目的之三在于提供该药物制剂的制备方法，特别是注射用粉针剂的制备方法。
[0010]本发明提供的治疗乙型肝炎的药物制剂，它是按如下重量百分比的原料组成:
[0011]齐墩果酸2%~12%、熊果酸I %~5%、甘草酸I %~5%、药用辅料82%~92%;
[0012]其中，对于上述本发明药物制剂进一步优选地组成方案，所述原料的重量百分比为:
[0013]齐墩果酸5%~10%、熊果酸2%~4%、甘草酸2%~4%、药用辅料85%~90%;
[0014]进一步地，本发明的药物制剂最为优选地组成方案，所述原料的重量百分比为:齐墩果酸8%、熊果酸2%、甘草酸2%、药用辅料88% ；
[0015]再进一步地，所述的药物制剂优选的原料配比还可以是:齐墩果酸5%、熊果酸3%、甘草酸3%、药用辅料89% ；
[0016]更进一步地，所述的药物制剂优选的原料配比为:齐墩果酸10%、熊果酸2%、甘草酸2%、药用辅料86%。
[0017]以上所述的药物制剂的原料组成，可以制成的剂型为胶囊剂、缓释制剂或注射剂；其中对于注射剂进一步来说，可以是注射液或粉针剂，更进一步，优选为粉针剂。
[0018]对于以上所述的粉针剂所用的药物辅料的组成配比为:泊洛沙姆10wt%和甘露醇90wt% ;其中，泊洛沙姆进一步优选的型号是188型。
[0019]本发明提供一种制备上述注射用粉针剂的制备方法，它是由如下步骤操作:
[0020] ⑴按下述A或B中的方式对原料进行预处理:[0021]A处理方式:取丙酮，加入所述的齐墩果酸、熊果酸和甘草酸，搅拌使其溶解，再加入所述的泊洛沙姆188搅拌使其溶解；水浴蒸去丙酮，水浴温度为60°C，干燥后研细、检测丙酮残留量不大于0.5%后，留用；
[0022]B处理方式:取N，N_ 二甲基甲酰胺，加入所述的齐墩果酸、熊果酸和甘草酸，搅拌使其溶解，再加入所述的泊洛沙姆188搅拌使其溶解，加热至温度为100°C，蒸去N，N-二甲基甲酰胺，干燥后研细、检测N，N- 二甲基甲酰胺残留量不大于百分比含量0.088%后，留用；
[0023](2)配液:
[0024]在无菌室中，量取注射用水，加入所述的甘露醇，搅拌使其溶解，再将步骤⑴中所述的A或B处理方式所得的齐墩果酸、熊果酸、甘草酸和泊洛沙姆188的混合物全部加入，搅拌形成均匀的乳剂；
[0025]⑶分装:
[0026]将步骤⑵中所制得的乳剂分装于西林瓶中，压半塞，留用；
[0027]⑷冷冻干燥及轧紧成型:
[0028]将上述步骤⑶中所留用的药物放入已降温至_40°C的冻干箱中，保持3小时，冷凝器制冷，抽真空，搁板加热，待药品温度升至-20°C后，缓慢升温至10°C，加快升温速度，继续升温至35°C后，保 持4个小时，结束冷冻，压紧塞，轧铝盖，即得。
[0029]有益效果
[0030]本发明的技术方案，其突出的创造点在于药物制剂的原料组成和制备方法方面，我们将齐墩果酸、熊果酸和甘草酸等活性组分进行开创性的组合，并且深入各种研究、验证，最终确定其配比关系及其可应用于临床的药物剂型，特别是制成了起效快、疗效好、稳定性高的粉针剂。以下是我们在本发明过程中，对于注射用粉针剂的相关参数筛选的有关内容。
[0031]1.成品粉针剂的有关检测数据(以实施例1中所述的技术方案制备)，见表1:
[0032]表1成品粉针剂的相关检测数据
[0033]
组别及项H实施例1
_批号__120301120302120303
丙酮残留量0.32%_ 0.29%0.31%
N, N-二甲基甲酰胺 ^0.055%— 0.050%0.054%
齐墩果酸、熊果酸及甘草酸含量I10.05mg10.02mg9.95mg
[0034]结论:按照实施例1中所述的技术方案制备成品，并依据中国药典中的方法检测，结果均符合药典要求和成品含量要求。
[0035]2.成品制剂的血药浓度及生物利用度考察
[0036]⑴、试验用药液的配制
[0037]受试制剂为本发明的粉针注射剂(样品采用实施例1方案制备而成)直接注射给药。
[0038]⑵、实验方案
[0039]Wistar大鼠12只，实验前禁食12h，实验期间自由饮水，其给药剂量为lml/100g。于给药后 2、5、15、30min 及 1、1.5、3、3.5、4、4.5、5、8、12、24、36h 由眼眶后静脉丛取血400 μ L，置于事先已涂过肝素的离心试管中，以转速5000r.min—1离心10min，分离血浆，置于_20°C的冰箱中冷冻保存，备用。
[0040]由于齐墩果酸、熊果酸等组分的生物利用度较低，普通的紫外检测器的灵敏度不能满足检测要求，故本试验选择液-质联用法测定其血药浓度。
[0041]⑶、实验结果:
[0042]采用统计矩的非隔室动力学理论对12只大鼠血药浓度数据进行处理，峰浓度Cmax和达峰时间Tmax为实测数据，从药-时曲线上直接得出；表观消除速度常数由药-时曲线消除相末端部分的4个实验点的血药浓度数据的对数对时间t进行线性回归，由直线斜率求得，并求出表观消除半衰期t1/2 ；
[0043]采用梯形法计算药-时曲线下面积AUC;应用统计矩原理，计算出一阶矩曲线下面积AUMC和平均滞留时间MRT，实验结果显示，本发明的粉针剂在大鼠体内的生物利用度较高。结果见下表2。
[0044]表2药物生物利用度考察结果
[0045]
【权利要求】
1.一种用于治疗乙型肝炎的药物制剂，其特征在于，它由如下重量百分比的原料组成:齐墩果酸2%~12%、熊果酸1%~5%、甘草酸1%~5%、药用辅料82%~92%。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述原料的重量百分比为:齐墩果酸5%~10%、熊果酸2%~4%、甘草酸2%~4%、药用辅料85%~90%。
3.如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述原料的重量百分比优选为:齐墩果酸8%、熊果酸2%、甘草酸2%、药用辅料88%。
4.如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述原料的重量百分比优选为:齐墩果酸5%、熊果酸3%、甘草酸3%、药用辅料89%。
5.如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述原料的重量百分比优选为:齐墩果酸10%、熊果酸2%、甘草酸2%、药用辅料86%。
6.如权利要求1至5任一所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为胶囊剂、缓释制剂或注射剂。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述的注射剂为注射液或注射用粉针剂。
8.如权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述的注射用粉针剂中所用的药物辅料的组成配比为:泊洛沙姆甘露醇90wt%。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述的注射用粉针剂所采用泊洛沙姆的型号优选为泊洛沙姆188。
10.一种制备如权利要求9所述的药物制剂的方法，其特征在于，所述的注射用粉针剂是按如下步骤操作: ⑴按下述A或B中的方式对原料进行预处理: A处理方式:取丙酮，加入所述的齐墩果酸、熊果酸和甘草酸，搅拌使其溶解，再加入所述的泊洛沙姆188搅拌使其溶解；水浴蒸去丙酮，水浴温度为60°C，干燥后研细、检测丙酮残留量不大于0.5%后，留用； B处理方式:取N，N- 二甲基甲酰胺，加入所述的齐墩果酸、熊果酸和甘草酸，搅拌使其溶解，再加入所述的泊洛沙姆188搅拌使其溶解，加热至温度为100°C，蒸去N，N—二甲基甲酰胺，干燥后研细、检测N，N- 二甲基甲酰胺残留量不大于百分比含量0.088%后，留用； ⑵配液: 在无菌室中，量取注射用水，加入所述的甘露醇，搅拌使其溶解，再将步骤⑴中所述的A或B处理方式所得的齐墩果酸、熊果酸、甘草酸和泊洛沙姆188的混合物全部加入，搅拌形成均匀的乳剂； ⑶分装: 将步骤⑵中所制得的乳剂分装于西林瓶中，压半塞，留用； ⑷冷冻干燥及轧紧成型: 将上述步骤⑶中所留用的药物放入已降温至_40°C的冻干箱中，保持3小时，冷凝器制冷，抽真空，搁板加热，待药品温度升至-20°C后，缓慢升温至10°C，加快升温速度，继续升温至35°C后，保持4个小时，结束冷冻，压紧塞，轧铝盖，即得。
【文档编号】A61P31/20GK103948615SQ201410182757
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年4月30日 优先权日:2014年4月30日
【发明者】王荣华, 武小卫 申请人:陕西奥星制药有限公司