一种用于预防和治疗急性肾损伤的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于预防和治疗急性肾损伤的药物组合物，由以下重量配比的原料组成：甘草甜素150份、丹皮酚60份、维生素C600份。发明人研究发现本发明组合物对急性肾损伤具有明显预防和治疗作用。
【专利说明】一种用于预防和治疗急性肾损伤的药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于预防和治疗急性肾损伤的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 急性肾损伤竭（ARF)是指肾小球滤过率突然或持续下降，引起氮质废物体内储留， 水、电解质和酸碱平衡紊乱，所导致各系统并发症的临床综合征。是一种临床常见的危重 症疾病，其起病急，病程进展快，死亡率及病死率高，且发病率呈逐年上升的趋势【Waikar SS, Curhan GC, Wald R, et al. Declining mortality in patients with acute renal failure [J]. J Am Soe N印hrol，2006，17 :1143 - 1150.】。急性肾损伤可由感染染、烧伤、 创伤、肾动脉狭窄及休克等各种原因引起，其中脓毒血症是临床发生急性肾损伤的最重要 原因之一。一般来说，急性肾损伤的病死率为45 %，而合并脓毒症后病死率可骤升至70 %， 成为危重症急救医学中的重大难题之一【Angus DC, Linde-Zwirble WT，Lidicker J，et al, Epidemiology of severe sepsis in the United States ：analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med,2001,29 (7) ：1303-1310. ]〇
[0003] 革兰阴性（G_)菌感染是引起脓毒症的重要原因之一，G_菌外膜的活性成分一内 毒素（endotoxin)即脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS)与巨噬细胞、内皮细胞等多种细胞 膜上相应受体作用后，启动胞内信号传导系统，最终激活核转录因子-kB(nuclearfactor kB，NF-kB)，引起多种细胞因子和炎症介质（TNF、IL-1P、IL-6等）的表达和释放，导 致血管通透性增加、体液渗出和淋巴细胞移行到炎症部位引发"炎症级联反应"或伴有免 疫功能的严重抑制，即表现为脓毒症，危重者可发展为多器官功能障碍综合征，甚至出现多 器官功能衰竭。其中肾脏是最容易受累的器官之一。北京中医医院通过采用肾衰灌肠液 加连续性血液净化治疗脓毒血症致早期急性肾损伤，并对32例脓毒血症急性肾损伤患者 进行观察，发现严重感染患者早期血浆中炎症介质急剧升高，通过治疗可显著降低患者血 浆IL-6、IL-8、TNF_a水平，促进脏器功能恢复，提高存活率【刘宝利，刘清泉，郭玉红.肾 衰灌肠液加连续性血液净化对脓毒血症致早期急性肾损伤微炎症指标的影响.世界中医 药，2014，9 (3) :285-287】。抑制炎性细胞因子的释放为研究治疗脓毒血症急性肾损伤 药物提供了新靶点，研究表明，在LPS诱导的急性肾损伤大鼠中，使用可溶性TNF受体中和 炎症因子可抑制肾功能不全【KnotekM,RogachevB,WangW,etal，Endotoxemicrenal failureinmice:roleoftumornecrosisfactorindependentofinduciblenitric oxidesynthase.KidneyInt2001,59: 2243-2249.】。Cunnigham等通过TNF基因缺陷 型小鼠证实了TNF在肾损伤中的作用【CunnighamPN,DyanovHM,ParkP,etal，Acute renalfailureinendotoxemiaiscausedbyTNFactingdirectlyonTNFreceptor-1 inkidney.JImmunol2002,168: 5817-5823. ]〇
[0004] 本病的临床常规治疗：1.积极控制原发病因、去除加重急性肾损伤的可逆因素； 2.维持机体的水、电解质和酸碱平衡；3.控制感染，使用有效的抗生素治疗；4.血液净化治 疗。
[0005]目前临床上对脓毒血症急性肾损伤尚较为缺乏特异性的治疗药物。
[0006] 本发明所涉及原料药现状如下： 甘草甜素，甘草甜素又叫甘草酸、甘草阜苷、强力宁，分子式：c42h62o16。药理研究表明 该品可促进胆色素代谢，降低转氨酶，同时具有抗炎、抗过敏及保护膜结构等作用。临床多 用于急、慢性肝炎、肝中毒及早期肝硬化。口服：每次150mg，每日2次。静脉滴注：每次 40-80ml,每日 1 次。
[0007] 丹皮酚（Paeonol,Pae)又称牡丹酚，是毛莫科植物牡丹PaeoniaSuffruticosa Andr?根皮和萝蘑科植物徐长卿PycnostelmaPaniculatum(Bunge)K.Schum干燥根或全 草的主要有效成分。丹皮酚是一种小分子的酚类化合物，为白色或者微黄色有光泽的针状 结晶，其分子量为166. 18,分子式为C9H1003,化学名称为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮。丹 皮酚具有广泛的生物活性，如抗菌消炎、镇痛、解热、镇静、催眠、抗肿瘤、抗过敏和预防心血 管系统疾病等。临床上主要剂型为丹皮酚注射剂，在治疗痛症和皮肤科临床方面应用广泛。 目前对丹皮酚的药理研究主要集中在对心脑血管的保护、抗肿瘤活性及机制以及提高免疫 功能等方面。对于丹皮酚治疗急性肾损伤的作用至今未见任何报道。
[0008] 维生素C，又称L-抗坏血酸，在生物体内，维生素C是一种抗氧化剂，保护身体免于 自由基的威胁。药理研究表明，其具有解毒功效，体内补充大量的维生素C后，可以缓解铅、 汞、镉、砷等重金属对机体的毒害作用。另外维生素C可通过逐级供给电子而转变为半脱氧 抗坏血酸和脱氢抗坏血酸的过程清除体内超负氧离子（02 ?)、羟自由基（0H?)、有机自 由基（R?)和有机过氧基（R00 ?)等自由基；使生育酚自由基重新还原成生育酚，反应 生成的抗坏血酸自由基在一定条件下又可被NADH2的体系酶作用下还原为抗坏血酸。但是 过量服用可引起不良反应：每日用量lg以上可引起腹泻、皮肤红而亮、头痛、尿频、恶心呕 吐、胃痉挛。长期服用每日2?3g可引起停药后坏血病。
【发明内容】
[0009] 本发明旨在提供一种用于预防和治疗急性肾损伤的药物组合物，通过筛选合适的 原料药及其配比，达到安全有效预防和治疗急性肾损伤的目的。
[0010] 为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案： 一种用于预防和治疗急性肾损伤的药物组合物，其特征在于，由以下重量配比的原料 组成：甘草甜素150份、丹皮酚60份、维生素C600份。
[0011] 发明人通过药理学研究发现本发明组合物可改善脓毒性急性肾损伤动物疾病 状况，减轻肾组织病理损伤，降低组织病理损伤评分，下调血清中BUN和SCr及炎症介质 TNF-a，IL-1P和IL-6含量，抑制组织中NF-kBp65，IkBa和IKKP的表达水平，对 脓毒素血症急性肾损伤具有明显保护作用。
[0012] 下面结合药理实验数据说明本发明的有益效果： 1、建立模型及给药 BALB/c小鼠，雄性，体重18-22g，按体重随机分为：正常对照组、模型对照组、低剂量组 (12. 5mg/kg)、中剂量组（25mg/kg)、高剂量组（50mg/kg)，每组10只。实验组灌胃给药相应 剂量的药物，正常对照组、模型对照组均分别灌胃给予相应体积的生理盐水。每天一次，时 间固定，连续给药7天。末次给药后，除正常对照组外，其余各组按50mg/kg腹腔注射内毒 素建立内毒素急性肾损伤模型，正常对照组按相同剂量注射生理盐水。
[0013] 2、观察项目及方法 1) 一般状况 模型组小鼠自腹腔注射内毒素LPS(E.coil055:B5 )后分观察小鼠饮食、饮水、活 动、大便等一般状况并做记录，随后摘眼球取血，脱颈椎处死小鼠解剖收集双侧肾脏标本。
[0014] 2)形态学观察 大体观察：肉眼观察肾脏形态、色泽、包膜等的改变。取右肾经10%甲醛中固定，石蜡包 埋，切片5ym厚，HE染色后观察，按表1进行组织病理学损伤评分。
[0015] 表1Paller氏评分标准
【权利要求】
1. 一种用于预防和治疗急性肾损伤的药物组合物，其特征在于，由以下重量配比的原 料组成：甘草甜素150份、丹皮酚60份、维生素 C 600份。
【文档编号】A61K31/12GK104257674SQ201410473939
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月17日 优先权日:2014年9月17日
【发明者】齐栋, 范华英, 于晨, 赵烽, 陈大全 申请人:齐栋