专利名称：用于防止和治疗急性肾损伤的方法
用于防止和治疗急性肾损伤的方法相关申请的交叉引用本申请要求于2008年2月26日撮交的美国临时申请号61/031，585的优先权益， 其全文通过引用将结合在此。背景急性肾损伤(ARI)，也被称为急性肾衰竭(ARF)或急性肾脏损伤(AKI)，是一种 严重的急性肾脏医学病况。ARI的特征是肾小球滤过率、尿产量的下降或这两者均下降。 ARI伴随着一种炎性应答，这种炎性应答若未加抑制可以导致肾纤维化和慢性肾衰竭。ARI 通常存在数小时或数天的期间并且是潜在性可逆的。ARI在住院患者中是一种常见并发 症，并且它的发生率在过去15年中已经显著增长。一种特殊类型的ARI，对比物诱导的 (contrast-induced)肾病，是由一些放射性对比剂(radiocontrast agent)的毒性效应所 引起的。概述本发明提供了一种用于在有需要的受试者体内保护肾脏免于急性肾损伤的方法。 该方法包括给予该受试者有效量的一种芳香族阳离子肽。这种芳香族阳离子肽具有(a) 至少一个净正电荷；(b)最少三个氨基酸；(c)最多约二十个氨基酸；(d)在净正电荷的最 少数目(Pm)与氨基酸残基的总数(r)之间的一种关系，其中3pm是小于或等于r+Ι的最大 数目；以及(e)在芳基基团的最小数目(a)与净正电荷的总数(Pt)之间的一种关系，其中 3a是小于或等于pt+l的最大数目，除外当a是1时Pt也可以是1。在一个实施方案中，肽是在使用一种放射性对比剂之前或同时给予至受试者，以 防止或改善对比物诱导的肾病的发病率。在一个实施方案中，这种肽是选自下组，其组成 为Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)或 D-Arg-2 ‘ 6 ‘ Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。在一个实施方案中，这种急性肾损伤与受试者暴露于一种肾毒性剂相关联。在一 个实施方案中，在受试者暴露于该肾毒性剂之前或同时给予这种肽。在一个实施方案中，该肾毒性剂是一种放射性对比染料(radiocontrast dye)，例 如醋碘苯酸盐；泛影酸盐；碘达胺；碘格利酸盐(ioglicate)；碘酞酸盐(iothalamate)； 碘羟拉酸盐(ioxithalamate)；甲泛影酸盐；甲泛葡胺；碘海醇；碘帕醇；碘喷托；碘普胺； 以及碘佛醇。在一个实施方案中，该肾毒性剂是一种药物或化学品。在说明性的实施方案中，这 种药物或化学品是选自下组的化合物中的一种或多种，该组的组成为顺钼；庆大霉素；头 孢噻啶；环孢霉素；两性霉素；四氯化碳；三氯乙烯；以及二氯代乙炔。在另一方面，本发明提供了一种在有需要的受试者体内治疗急性或慢性肾损伤的 方法。该方法包括对该受试者给予有效量的一种芳香族阳离子肽。这些芳香族阳离子肽具 有(a)至少一个净正电荷；(b)最少三个氨基酸；(C)最多约二十个氨基酸；(d)在净正电 荷的最少数目(Pm)与氨基酸残基的总数(r)之间的一种关系，其中3pm是小于或等于r+1 的最大数目；以及(e)在芳基基团的最小数目(a)与净正电荷的总数(Pt)之间的一种关系， 其中3a是小于或等于pt+l的最大数目，除外当a是1时Pt也可以是1。在一个实施方案其中R1和R2是各自独立地选自 ⑴氢；
(ii)直链的或支链WC1-C6烷基；
>其中 m = 1-3 ;
权利要求
一种用于在有需要的受试者体内保护肾脏免于急性肾损伤的方法，该方法包括对该受试者给予选自下组的一个有效量的一种肽，该组的组成为Phe D Arg Phe Lys NH2(S S 20)和D Arg 2′6′Dmt Lys Phe NH2(SS 31)。
2.如权利要求1所述的方法，其中该急性肾损伤与该受试者暴露于一种肾毒性剂相关联。
3.如权利要求2所述的方法，其中在该受试者暴露于该肾毒性剂之前或同时给予这种肽。
4.如权利要求2所述的方法，其中该肾毒性剂是一种放射性对比染料。
5.如权利要求4所述的方法，其中该放射性对比染料是选自下组，其组成为醋碘苯酸 盐；泛影酸盐；碘达胺；碘格利酸盐；碘酞酸盐；碘羟拉酸盐；甲泛影酸盐；甲泛葡胺；碘海 醇；碘帕醇；碘喷托；碘普胺；以及碘佛醇。
6.如权利要求2所述的方法，其中该肾毒性剂是一种药物或化学品。
7.如权利要求6所述的方法，其中该药物或化学品是选自下组的化合物中的一种或多 种，该组的组成为顺钼；庆大霉素；头孢噻啶；环孢霉素；两性霉素；四氯化碳；三氯乙烯； 以及二氯代乙炔。
8.一种用于在有需要的受试者体内治疗肾损伤的方法，该方法包括对该受试者给予选 自下组的一个有效量的一种肽，该组的组成为=Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)和D-Arg-2 ‘6' Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中该肾损伤与该受试者暴露于一种肾毒性剂相关联。
10.如权利要求9所述的方法，其中在该受试者暴露于一种肾毒性剂之后给予这种肽。
11.如权利要求9所述的方法，其中该肾毒性剂是一种放射性对比染料。
12.如权利要求11所述的方法，其中该放射性对比染料是选自下组，其组成为醋碘苯 酸盐；泛影酸盐；碘达胺；碘格利酸盐；碘酞酸盐；碘羟拉酸盐；甲泛影酸盐；甲泛葡胺；碘 海醇；碘帕醇；碘喷托；碘普胺；以及碘佛醇。
13.如权利要求9所述的方法，其中该肾毒性剂是一种能够引起急性肾损伤的药物或 化学品。
14.如权利要求13所述的方法，其中该药物或化学品是选自下组的化合物中的一种或 多种，该组的组成为顺钼；庆大霉素；头孢噻啶；环孢霉素；两性霉素；四氯化碳；三氯乙 烯；以及二氯代乙炔。
15.一种用于在有需要的受试者体内保护肾脏免于慢性肾损伤的方法， 该方法包括对该受试者给予选自下组的一个有效量的一种肽，该组的组成为 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)和 D-Arg-2 ‘ 6 ‘ Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。
16.如权利要求15所述的方法，其中该慢性肾损伤是与给予或暴露于一种肾毒性剂相关联。
17.如权利要求16所述的方法，其中该肾毒性剂是一种能够引起慢性肾损伤的药物或 化学品。
18.如权利要求17所述的方法，其中该药物或化学品是四氯化碳。
19.如权利要求16所述的方法，其中在暴露于该肾毒性剂之前或同时给予这种肽。
全文摘要
本披露涉及一种用于保护肾脏免于肾损伤的方法。例如，急性肾损伤可以与受试者的肾脏中血流的降低或阻滞、或暴露于一种肾毒性剂(如一种放射性对比染料)相关联。这些方法包括对于一位有需要的受试者给予该受试者有效量的一种芳香族阳离子肽。
文档编号A61K38/00GK101951936SQ200980106215
公开日2011年1月19日 申请日期2009年2月25日 优先权日2008年2月26日
发明者迪亚娜·费尔森, 黑兹尔·H·塞托 申请人:康奈尔大学