本发明涉及三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备方法，属药物制剂领域。
背景技术：
当口服或肠内摄取营养不能、不足或禁忌时提供脂肪、蛋白质和糖等基本营养物质，以静脉输注的方式提供。临床上用脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液分别提供脂肪、蛋白质和糖。传统的脂肪乳以大豆油为原料，大豆油的脂肪酸中是多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)，主要是亚油酸，过量的PUFA会抑制人体正常的炎症反应。多项研究证实食用或肠外途径获得的脂肪酸的组成能够在较大程度上影响细胞膜的脂肪酸组成，进而影响细胞膜的结构及生理特性，影响它们的生理功能(细胞间的信号传导、免疫反应的调控等)。大量输注多不饱和脂肪酸能导致免疫细胞功能的降低，而脂肪乳通常应用于营养状态低下的患者，这些患者通常有致免疫细胞功能降低的因素，容易合并感染等并发症。橄榄油脂肪乳对免疫功能、肝功能及脂质过氧化的影响小，欧洲的临床研究已经证实橄榄油脂肪乳在临床应用中安全有效，有较好的耐受性，长期应用不会造成必需脂肪酸的缺乏，其对免疫功能及肝功能影响较小，并且会降低脂质过氧化发生的可能性。多室袋(三室袋)的出现使肠外营养“全合一”成为现实，即在三个腔室分别独立装入橄榄油脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，在使用时将脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液挤压混合后输注，多室袋的出现减少了单袋混合时对胶塞的多次穿刺，以及降低微生物污染的概率，增加了临床用药的安全。
专利申请号：200710020197.5，发明名称：三腔袋包装的中/长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液组合物及其制备方法，本发明为一种三腔袋包装的注射液组合物，采用隔膜分开的三个腔室中分别装入中/长链脂肪乳注射液、复方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。其中脂肪乳注射液稳定性较低，在放置过程中容易分层，在与氨基酸、维生素、电解质和葡萄糖等注射液配伍使用时容易发生乳剂被破坏、乳粒变大和相分离等现象。
现有的脂肪乳注射液稳定性较低，在放置过程中容易分层，在与氨基酸、维生素、电解质和葡萄糖等注射液配伍使用时容易发生乳剂被破坏、乳粒变大和相分离等现象。报道的脂肪乳注射液的文献较多，如专利申请号： 200910224003.2，发明名称：脂肪乳注射液及其生产方法，该申请涉及一种脂肪乳注射液以及其生产方法，通过辅助乳化剂含有油酸，提供了足够稳定的乳粒，从而改善了乳液出现漂油，乳粒变大等缺陷。专利申请号：201310215699.9，发明名称：一种脂肪乳注射液的制备方法，本发明公开了一种脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：投料、初乳制备、低压匀化、高压匀化、低压匀化、过滤、灌装、上塞、轧盖、灭菌、检澄包装、检验、入库。上述两个专利的缺陷是制得的脂肪乳注射液乳粒分布较宽，在平均粒径控制在250nm～350nm时会产生较多数量小于100nm的小乳粒，当乳粒分布范围较大时与其他注射液的配伍稳定性将明显降低。
专利申请号：201210131479.3，发明名称为：一种脂肪乳注射剂及其制备方法，公开脂肪乳注射剂的制备方法包括以下步骤：(1)在配制罐中加适量水，加入甘油，搅拌使溶解，加入1mol/L氢氧化钠溶液适量，经0.2μm滤膜滤过，加热至50℃～90℃，加入卵磷脂搅拌使均匀分散；(2)大豆油经0.45μm滤膜过滤后加热至50℃～90℃，将大豆油和卵磷脂混合搅拌形成初乳液，加注射用水至配制量，搅匀，用40μm滤膜滤过后，经高压乳匀机进行如花6～7次，再放出乳剂于稀配罐中；(3)调pH值后检查半成品，经10μm滤膜过滤、冲氮、灌装、轧盖；(4)将灌装乳剂的输液瓶在旋转高压灭菌锅内经100～122℃、10～30分钟灭菌，灯检，包装即得成品。该方法制得乳剂的乳粒分布较宽，乳剂的稳定性较差。乳剂的稳定性与乳滴的大小有密切关系，乳剂中乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于大乳滴之间，使乳滴的聚集性增加，容易引起乳滴的合并，所以为了保证乳剂的稳定性，制备乳剂时尽可能地保持乳滴的均一性。乳剂的乳粒分布过宽，在与其他注射液混合后容易发生乳剂被破坏，乳粒增大，分层等各种问题。其中后两种方法制得的乳剂容易发生漂油等现象，从而影响脂肪乳的外观质量和稳定性。
为了实现肠外营养的全合一给药，在三室袋中的氨基酸注射液和葡萄糖注射液含有多种电解质。发明人在研发橄榄油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液时发现电解质会影响乳剂的稳定性，使橄榄油脂肪乳的乳粒变大、破乳等，这严重影响了临床用药的安全。为了减少橄榄油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液在临床上的使用安全，需增加混合后临床使用期间乳粒的稳定性。为了增加三种注射液混合的稳定性，发明人对橄榄油脂肪乳注射液进行了研究，解决了混合后的配伍稳定性，并显著提高了混合后稳定的时间。
技术实现要素：
本发明的技术方案是提供了一种三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备方法。
本发明提供了三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备方法，它包括如下步骤：
(1)配液：
①10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有75～85g橄榄油、大豆油和橄榄油的总量为100g、6～12g卵磷脂、10～13g甘油、0.05～0.5g油酸钠、氢氧化钠和注射用水；制备方法包括如下步骤：
a、油相制备：取大豆油、橄榄油，加热，制备成油相；
b、水相制备：取甘油加注射用水，溶解后加热，即得水相；
c、将油相和水相混合搅拌，加注射用水至配制量的30～70％，搅匀制得初乳液；
d、取初乳液均质1～4次，均质温度为40～70℃；
e、将d步骤均质后的初乳液加注射用水至配制量，混匀后再均质，即得脂肪乳注射液；
②复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸10～25g、精氨酸5～15g、甘氨酸2～15g、组氨酸1～10g、异亮氨酸1～10g、亮氨酸2～10g、盐酸赖氨酸1～10g、蛋氨酸1～5g、苯丙氨酸1～10g、脯氨酸1～10g、丝氨酸1～10g、苏氨酸1～10g、色氨酸0.1～5g、酪氨酸0.1～5g、缬氨酸1～10g、或含有乙酸钠1～10g、或含有甘油磷酸钠1～10g、或含有氯化钾1～10g、或含有氯化镁0.1～5g、盐酸或枸橼酸或乙酸调pH、注射用水；
其制备方法包括：
取注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，于40℃～90℃条件下逐一加入氨基酸和电解质，搅拌使溶解；
③复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有50～500g无水葡萄糖、或含有0.1～5g氯化钙、盐酸或枸橼酸或乙酸调pH、注射用水；
其制备方法包括：
取注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，加入葡萄糖和电解质，搅拌使溶解；
(2)制袋、灌装；灭菌。
其中，所述的脂肪乳注射液中每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄榄油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸钠；所述的复方氨基酸注射液中每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖 氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、或含有乙酸钠2.45g、或含有甘油磷酸钠5.35g、或含有氯化钾2.975g、或含有氯化镁1.125g；所述的复方葡萄糖注射液中每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、或含有0.75g氯化钙。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步骤a或步骤b所述的加热温度至50～90℃。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步骤a的油相或步骤b中的水相中加入卵磷脂。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步骤b加注射用水后调节pH值8.5～11.5；或步骤c加注射用水前调节pH值8.5～11.5，或d步骤均质后调节pH值8.5～9.5。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步骤c所述的加注射用水至配制量的40～60％。进一步优选地，步骤c所述的加注射用水至配制量的45～55％。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步骤d所述的初乳液均质2～4次，均质温度为50～65℃。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步骤d所述的均质条件为：均质压力为一级阀400～800bar，二级阀为0～200bar。
进一步优选地，均质压力为一级阀600～800bar。
其中，步骤e所述的均质条件为：均质压力为一级阀50～200bar，二级阀为0～200bar。
三腔袋的包装形式能彻底避免传统混合操作容易导致产品微生物和微粒污染的风险，并且能在任何环境条件下进行混合操作，使不具备无菌配制条件的中小医院也能方便地使用符合人体营养代谢特点的肠外营养，能对患者带来巨大的利益，极大地降低传统混合操作因易污染微生物而导致的输液热源反应、血液感染、败血症等严重不良影响。
本发明制备脂肪乳注射液的乳粒均一性较好，乳粒分布较窄，增加了脂肪乳注射液在长期放置和与氨基酸、维生素、电解质和葡萄糖等注射液配伍后的稳定性，增加了三腔袋包装产品的质量，减少了乳剂的不良反应，增加了用药安全。
具体实施方式
实施例1
本发明三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄榄油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸钠、适量氢氧化钠和注射用水。
油相制备：取橄榄油和大豆油，在氮气保护下加热至70℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油加入250ml注射用水中，搅拌溶解后加热至70℃，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至400ml(配制量的40％)，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为65℃，加入适量氢氧化钠溶液或加入油酸钠溶液，加入注射用水至1000ml，混匀后再均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。
b、复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、乙酸钠2.45g、甘油磷酸钠5.35g、氯化钾2.975g、氯化镁1.125g、适量盐酸调pH、注射用水适量。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，于80℃条件下逐一加入氨基酸和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、0.75g氯化钙、适量乙酸调pH、适量注射用水。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，加入葡萄糖和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌装：
将输液用膜、输液容器用口管、输液袋用输药塞，放入相应的位置上或料斗中，打开制袋灌封机，制袋灌封机进入生产模式，同时打开药液阀、氮气阀、灌装系统手动阀，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液进入机内开始充氮灌装。
(3)灭菌：以121℃，12min灭菌。
实施例2
本发明三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有75g橄榄油、25g大豆油、6g卵磷脂、13.0g甘油、0.5g油酸钠、适量氢氧化钠和注射用水。
油相制备：取橄榄油和大豆油，在氮气保护下加热至90℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取13.0g甘油加入450ml注射用水中，搅拌溶解后加热至90℃，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至600ml(配制量的60％)，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质4次，均质温度为50℃，加入适量氢氧化钠溶液或加入油酸钠溶液，加入注射用水至1000ml，混匀后再均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。
b、复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、乙酸钠2.45g、甘油磷酸钠5.35g、氯化钾2.975g、氯化镁1.125g、适量枸橼酸调pH、注射用水适量。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，于90℃条件下逐一加入氨基酸和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、0.75g氯化钙、适量乙酸调pH、适量注射用水。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，加入葡萄糖和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌装：
将输液用膜、输液容器用口管、输液袋用输药塞，放入相应的位置上或料斗中，打开制袋灌封机，制袋灌封机进入生产模式，同时打开药液阀、氮气阀、灌装系统手动阀，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液进入机内开始充氮灌装。
(3)灭菌：以121℃，12min灭菌。
实施例3
本发明三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄榄油、20g大豆油、7g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸钠、适量氢氧化钠和注射用水。
油相制备：取橄榄油和大豆油，在氮气保护下加热至70℃，即得；水相制备：取甘油加入450ml注射用水中，搅拌溶解后加热至70℃，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下加入卵磷脂，搅拌分散后即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至600ml(配制量的60％)，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为65℃，加入适量氢氧化钠溶液或加入油酸钠溶液，加入注射用水至1000ml，混匀后再均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。
b、复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、乙酸钠2.45g、甘油磷酸钠5.35g、氯化钾2.975g、氯化镁1.125g、适量乙酸调pH、注射用水适量。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，于40℃条件下逐一加入氨基酸和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、0.75g氯化钙、适量盐酸或枸橼酸或乙酸调pH、适量注射用水。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，加入葡萄糖和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌装：
将输液用膜、输液容器用口管、输液袋用输药塞，放入相应的位置上或料斗中，打开制袋灌封机，制袋灌封机进入生产模式，同时打开药液阀、氮气阀、灌装系统手动阀，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖 注射液进入机内开始充氮灌装。
(3)灭菌：以121℃，12min灭菌。
实施例4
本发明三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有85g橄榄油、15g大豆油、8g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸钠、适量氢氧化钠和注射用水。
油相制备：取橄榄油和大豆油，在氮气保护下加热至90℃，即得；水相制备：取甘油加入250ml注射用水中，搅拌溶解后加热至90℃，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下加入卵磷脂，搅拌分散后即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至400ml(配制量的40％)，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质4次，均质温度为50℃，加入适量氢氧化钠溶液或加入油酸钠溶液，加入注射用水至1000ml，混匀后再均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。
b、复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、乙酸钠2.45g、甘油磷酸钠5.35g、氯化钾2.975g、氯化镁1.125g、适量乙酸调pH、注射用水适量。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，于80℃条件下逐一加入氨基酸和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、0.75g氯化钙、适量乙酸调pH、适量注射用水。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，加入葡萄糖和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌装：
将输液用膜、输液容器用口管、输液袋用输药塞，放入相应的位置上或 料斗中，打开制袋灌封机，制袋灌封机进入生产模式，同时打开药液阀、氮气阀、灌装系统手动阀，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液进入机内开始充氮灌装。
(3)灭菌：以121℃，12min灭菌。
实施例5
本发明三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄榄油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸钠、适量氢氧化钠和注射用水。
油相制备：取橄榄油和大豆油，在氮气保护下加热至50℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油加入350ml注射用水中，搅拌溶解后加热至50℃，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至500ml(配制量的50％)，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质4次，均质温度为50℃，加入适量氢氧化钠溶液或加入油酸钠溶液，加入注射用水至1000ml，混匀后再均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。
b、复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、乙酸钠2.45g、甘油磷酸钠5.35g、氯化钾2.975g、氯化镁1.125g、适量乙酸调pH、注射用水适量。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，于70℃条件下逐一加入氨基酸和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、0.75g氯化钙、适量盐酸或枸橼酸或乙酸调pH、适量注射用水。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，加入葡萄糖和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌装：
将输液用膜、输液容器用口管、输液袋用输药塞，放入相应的位置上或料斗中，打开制袋灌封机，制袋灌封机进入生产模式，同时打开药液阀、氮气阀、灌装系统手动阀，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液进入机内开始充氮灌装。
(3)灭菌：以121℃，12min灭菌。
实施例6
本发明三腔袋包装的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制备
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄榄油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸钠、适量氢氧化钠和注射用水。
油相制备：取橄榄油和大豆油，在氮气保护下加热至70℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油加入350ml注射用水中，搅拌溶解后加热至70℃，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至500ml(配制量的50％)，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为65℃，加入适量氢氧化钠溶液或加入油酸钠溶液，加入注射用水至1000ml，混匀后再均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。
b、复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、适量乙酸调pH、注射用水适量。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，于70℃条件下逐一加入氨基酸，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、适量盐酸或枸橼酸或乙酸调pH、适量注射用水。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，加入葡萄糖，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌装：
将输液用膜、输液容器用口管、输液袋用输药塞，放入相应的位置上或料斗中，打开制袋灌封机，制袋灌封机进入生产模式，同时打开药液阀、氮气阀、灌装系统手动阀，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液进入机内开始充氮灌装。
(3)灭菌：以121℃，12min灭菌。
实施例7本发明注射液稳定性实验研究
对照例1
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄榄油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸钠、适量氢氧化钠和注射用水。
油相制备：取橄榄油和大豆油，加热至90℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油、油酸钠和适量氢氧化钠加入500ml注射用水中，搅拌溶解后加热至90℃即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至1000ml，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为60℃，调节均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar均质1次，得到均匀乳液。
b、复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、乙酸钠2.45g、甘油磷酸钠5.35g、氯化钾2.975g、氯化镁1.125g、适量乙酸调pH、注射用水适量。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气，于80℃条件下逐一加入氨
基酸和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、0.75g氯化钙、适量盐酸或枸橼酸或乙酸调pH、适量注射用水。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，加入葡萄糖和电解质，搅拌使溶解，
加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌装：
将输液用膜、输液容器用口管、输液袋用输药塞，放入相应的位置上或料斗中，打开制袋灌封机，制袋灌封机进入生产模式，同时打开药液阀、氮气阀、灌装系统手动阀，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液进入机内开始充氮灌装。
(3)灭菌：以121℃，12min灭菌。
对照例2
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有70g橄榄油、30g大豆油、13g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸钠、适量氢氧化钠和注射用水。
油相制备：取橄榄油和大豆油，加热至80℃，即得；水相制备：取甘油、油酸钠和适量氢氧化钠加入500ml注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至1000ml，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质3次，均质温度为50℃，调节均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar均质1次，得到均匀乳液。
b、复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、乙酸钠2.45g、甘油磷酸钠5.35g、氯化钾2.975g、氯化镁1.125g、适量乙酸调pH、注射用水适量。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气，于80℃条件下逐一加入氨基酸和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、0.75g氯化钙、适量乙酸调pH、适量注射用水。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，加入葡萄糖和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌装：
将输液用膜、输液容器用口管、输液袋用输药塞，放入相应的位置上或料斗中，打开制袋灌封机，制袋灌封机进入生产模式，同时打开药液阀、氮 气阀、灌装系统手动阀，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液进入机内开始充氮灌装。
(3)灭菌：以121℃，12min灭菌。
对照例3
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄榄油、20g大豆油、5g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸钠、适量氢氧化钠和注射用水。
油相制备：取橄榄油和大豆油，在氮气保护下加热至80℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油加入500ml注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至1000ml，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质4次，均质温度为60℃，加入适量氢氧化钠溶液或加入油酸钠溶液，混匀后再均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。
b、复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、乙酸钠2.45g、甘油磷酸钠5.35g、氯化钾2.975g、氯化镁1.125g、适量枸橼酸调pH、注射用水适量。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，于90℃条件下逐一加入氨基酸和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、0.75g氯化钙、适量盐酸调pH、适量注射用水。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，加入葡萄糖和电解质，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌装：
将输液用膜、输液容器用口管、输液袋用输药塞，放入相应的位置上或料斗中，打开制袋灌封机，制袋灌封机进入生产模式，同时打开药液阀、氮 气阀、灌装系统手动阀，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液进入机内开始充氮灌装。
(3)灭菌：以121℃，12min灭菌。
对照例4
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄榄油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸钠、适量氢氧化钠和注射用水。
油相制备：取橄榄油和大豆油，在氮气保护下加热至80℃，加入卵磷脂，搅拌分散后即得；水相制备：取甘油加入500ml注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下即得；将油相和水相混合搅拌，加注射用水至1000ml，搅匀后过高压均质机，均质压力为一级阀650bar、二级阀为120bar，均质4次，均质温度为50℃，加入适量氢氧化钠溶液或加入油酸钠溶液，混匀后再均质1次，均质压力为一级阀160bar、二级阀为120bar，得到均匀乳液。
b、复方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、组氨酸2.65g、异亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、盐酸赖氨酸4.00g(相当于赖氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、丝氨酸2.75g、苏氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、缬氨酸3.20g、适量乙酸调pH、注射用水适量。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，于70℃条件下逐一加入氨基酸，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、复方葡萄糖注射液配制：
每1000ml复方葡萄糖注射液含有200g无水葡萄糖、适量乙酸调pH、适量注射用水。
其制备方法具体包括为：
取适量的注射用水，开启搅拌，通入氮气至注射用水的溶氧量达到3mg/L以下，加入葡萄糖，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌装：
将输液用膜、输液容器用口管、输液袋用输药塞，放入相应的位置上或料斗中，打开制袋灌封机，制袋灌封机进入生产模式，同时打开药液阀、氮气阀、灌装系统手动阀，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液进入机内开始充氮灌装。
(3)灭菌：以121℃，12min灭菌。
按照《化学药物稳定性技术研究指导原则》和乳剂稳定性中有关药物稳定性试验的规定，将橄榄油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液中三个腔室的注射液混合后考察稳定性，以混合后的乳粒和外观为考察指标，具体结果如下：
1.橄榄油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液混合后在25℃±2℃放置的稳定性
注：絮凝是指乳剂中分散相的乳粒发生可逆的聚集现象。
由上表可知，在25℃±2℃条件下橄榄油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液混合后实施例的稳定性在128小时发生絮凝现象，但乳 粒分布无显著变化，在150小时内未产生大于1.0um以上的乳粒；而对照例均在配伍后8小时发生絮凝现象，并产生大于1.0um以上的乳粒，在64小时后发生漂油。
2.脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液混合后在40℃±2℃放置的稳定性
由上表可知，在40℃条件下橄榄油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液混合后实施例的稳定性在96小时发生絮凝现象，但乳粒分布无显著变化，在128小时内产生大于1.0um以上的乳粒；而对照例均在配伍后4小时发生絮凝现象，并产生大于1.0um以上的乳粒，在8小时后发生漂油。
综上所述，在调节制备工艺后生产的橄榄油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液的稳定性有明显的改善,从而减少了临床应用风险。