具有腔外抗菌涂层的导管管件的制作方法

本发明总体涉及一种在导管管件的外表面上具有抗菌涂层的导管，以及用于制造这种导管的方法。

背景技术：

外周插入的中心导管和其它中心静脉导管与增加的医院内感染率有关。通常，因导管导致的医院内感染因沿导管管件的外表面形成生物膜而引起。为了解决该问题，许多中心静脉导管在导管管件的外表面上制造有抗菌涂层。这种涂层使得在导管管件放置在患者的脉管系统内时细菌在表面上定殖的可能性最小。

外周静脉内导管通常比中心静脉导管具有更短的停留时间，这本身降低了在外周静脉内导管的外表面上形成生物膜的风险。尽管如此，仍然存在因在外周静脉内导管的外表面上形成生物膜而引起的医院内感染的风险。

尽管用于将抗菌涂层施加至导管管件的外表面的当前技术对于中心静脉导管是有效的，但是这些技术通常不适于外周静脉内导管。例如，外周静脉内导管通常构造成允许在插入导管时看到血液闪回。然而，通常用在中心静脉导管上的涂层具有较差的透明度，因此阻碍了闪回的可视性。此外，在制造外周静脉内导管的过程中，在扩口或型锻处理期间通常拉伸管件。当已经使用现有抗菌涂层进行处理的导管管件被拉伸时，涂层通常撕裂，从而使导管不可用。因此，用于将抗菌涂层施加至导管管件的当前技术已被证实不适于用在外周静脉内导管上。

技术实现要素：

本发明涉及在导管管件的外表面上包括抗菌涂层的导管，以及用于制造带有该涂层的导管的方法。抗菌涂层使得在导管管件放置在患者的脉管系统内时细菌定殖在导管管件的外表面上的风险最小。

在一些实施例中，可以使用预处理过程制造导管，所述预处理过程将抗菌涂层施加到导管管件上，然后将润滑剂施加在涂层上。在该情况中，润滑剂可以用于将涂层保持在外表面上，并且还用于限制抗菌剂从涂层的扩散。

在一些实施例中，导管可以包括不阻碍闪回的可视性的抗菌涂层。由于抗菌涂层能够最小程度地透明，涂层能够以条纹图案或以使外表面的一部分保持不被涂覆或最小涂覆的其它图案施加到外表面。然后，闪回将通过导管管件的未被涂覆或最小涂覆的部分而保持可见。

在一示例性实施例中，本发明实施为用于将抗菌涂层施加在导管管件的方法。包含溶剂和抗菌剂的溶液能够施加到导管管件的表面。随后，允许溶剂蒸发以将抗菌剂的涂层留在导管管件的表面上。随后，将润滑剂施加在涂层上。润滑剂限制在导管管件的表面经受流体时抗菌剂从涂层扩散的速率。

在一些实施例中，溶剂具有在第一温度至少等于大气压力的蒸气压力，其中，第一温度是抗菌剂的最大安全温度。

在一些实施例中，溶剂包括乙醇，抗菌剂包括葡萄糖酸氯己定。

在一些实施例中，溶剂使导管管件扩张以允许抗菌剂渗透到导管管件中。

在另一示例性实施例中，本发明实施为以一图案将抗菌涂层施加至导管管件的方法。抗菌涂层施加在导管管件的外表面上。随后，导管管件经过模具以从外表面移除抗菌涂层的一部分，使得在导管管件经过模具之后抗菌涂层的图案余留在外表面上。

在一些实施例中，图案包括抗菌涂层的一个或多个条纹。

在一些实施例中，导管管件的外表面包括一个或多个通道，图案包括在所述一个或多个通道内的抗菌涂层。

在一些实施例中，图案包括外表面的不包括抗菌涂层或包括少量抗菌涂层的一个或多个部分，使得导管管件的管腔的内容物通过所述一个或多个部分保持可见。

在一些实施例中，图案遵照包含在导管管件内的不透射线的材料。

在一些实施例中，模具包括在模具的内表面上的一个或多个通道。所述一个或多个通道形成图案。

在一些实施例中，导管管件包括导管管件的具有尖端的区段，抗菌涂层没有施加到尖端。

在一些实施例中，在将抗菌涂层施加到导管管件的外表面之前，将芯轴插入到导管管件的一个端部中以防止抗菌涂层进入所述端部。在一些实施例中，该端部包括与形成在导管管件上的尖端相对的端部。

在另一示例性实施例中，本发明实施为导管管件，该导管管件包括具有外周的外表面、和以一图案施加到外表面使得图案不覆盖外表面的整个外周的抗菌涂层。

在一些实施例中，图案包括多个条纹，通过在将抗菌涂层施加到外表面的整个外周上之后使导管管件经过模具而在外表面上形成所述多个条纹。

在一些实施例中，所述多个条纹形成在外表面中的多个通道内。

在一些实施例中，导管管件还包括沿导管管件的长度延伸的不透射线的材料的条带。图案的所述多个条纹基本平行于所述不透射线的材料的条带延形。

在一些实施例中，导管管件包括尖端，抗菌涂层没有延伸到所述尖端。

该发明内容提供用于以简化的形式介绍所选理念，将在下文具体实施例中详细描述这些理念。该发明内容不旨在确定要求保护的主题的关键特征或本质特征。

将在下文说明中阐述本发明的其它特征和优势，部分特征和优势将通过说明而变得显明，或者可以通过实践本发明而习得。可以通过在所附权利要求中具体指出的设备和组合实现并获得本发明的特征和优点。本发明的这些和其它特征将通过下文说明和所附权利要求而变得更加清楚，或者可以通过如下文所述那样实践本发明而被习得。

附图说明

为了描述能够实现本发明的上述及其它优点和特征的方式，将通过参照附图所示的本发明的具体实施例来给出上文简要说明的本发明的更为具体的描述。应理解，这些附图仅示出了本发明的典型实施例，因此不认为限制其范围，通过使用附图，将用额外的具体内容和细节来描述并解释本发明，附图中：

图1A－1C示出了在制造的各个阶段期间的导管管件100的部分。图1A示出了在施加抗菌涂层之前的导管管件100。图1B示出了在施加抗菌涂层101之后的导管管件100。图1C示出了在将润滑剂102施加到抗菌涂层101上之后的导管管件100。

图2A－2D示出了根据本发明的一个或多个实施例将抗菌涂层101和润滑剂102施加至导管管件100的过程。图2A示出了将导管管件100浸入到溶液200中，该溶液包括蒸发溶剂和抗菌剂。图2B示出了从溶液200移除之后的导管管件100，其中蒸发溶剂蒸发同时抗菌剂留在导管管件100的外表面上。图2C示出了在蒸发溶剂已经蒸发之后余留在导管管件100上的抗菌涂层101。图2D示出了已经被施加至导管管件100的、在抗菌涂层101上的润滑剂102。

图3A－3C示出了包括抗菌涂层301的导管管件300，其中，抗菌涂层以与导管管件内包含的不透射线的材料305基本对准的方式施加至导管管件。图3A示出了导管管件300的透视图，其中，不透射线的材料305的条带在导管管件内沿长度方向延形。图3B示出了导管管件300的横截面图。图3C示出了抗菌涂层301在不透射线的材料305的条带上施加到导管管件的外表面后的导管管件300。

图4A－4C示出了包括不透射线的材料405和用于包含抗菌涂层301的通道406的导管管件400。图4A示出了导管管件400的透视图，其中，不透射线的材料405的条带在导管管件内沿长度方向延形。图4B示出了导管管件400的横截面图，示出了通道406如何与不透射线的材料405的条带基本对准。图4C示出了抗菌涂层301施加在通道406内后的导管管件400。

图5A－5C示出了如何使用模具在导管管件的外表面上形成抗菌涂层301的图案。图5A示出了示例性模具580的俯视图，该模具在模具的内表面上形成六个通道501用于形成六个带条纹的图案。图5B示出了导管管件300在其经过模具580从而留下抗菌涂层301的六个条纹时的横截面图。图5C示出了在导管管件已经浸入包含抗菌涂层301的溶液之后，导管管件300如何经过模具580。

图6A和6B示出了抗菌涂层如何施加到导管管件的一部分上。图6A示出了导管管件600的示例，其中，抗菌涂层301已经施加到导管管件的本体上而没有施加到尖端。图6B示出了在使用模具680来以一图案施加涂层的同时抗菌涂层301如何施加到导管管件600上而不将涂层施加到尖端。

具体实施方式

本发明涉及在导管管件的外表面上包括抗菌涂层的导管，以及用于制造带有该涂层的导管的方法。抗菌涂层使得在导管管件放置在患者的脉管系统内时细菌在导管管件的外表面上定殖的风险最小。

在一些实施例中，可以使用预处理过程制造导管，预处理过程将抗菌涂层施加到导管管件上，然后将润滑剂施加在涂层上。在这种情况中，润滑剂可以用于将涂层保持在外表面上，并且还用于限制抗菌剂从涂层扩散。

在一些实施例中，导管可以包括不阻碍闪回的可视性的抗菌涂层。由于抗菌涂层能够最小程度地透明，涂层能够以条纹图案或以使外表面的一部分保持不被涂覆或最小涂覆的图案施加到外表面。那么，闪回将通过导管管件的未被涂覆或最小涂覆的部分而保持可见。

在一示例性实施例中，本发明实施为用于在导管管件施加抗菌涂层的方法。包含溶剂和抗菌剂的溶液能够施加到导管管件的表面上。随后，允许溶剂蒸发以将抗菌剂的涂层留在导管管件的表面上。随后，在涂层上施加润滑剂。润滑剂限制在导管管件的表面经受流体时抗菌剂从涂层的扩散率。

在一些实施例中，溶剂具有至少在第一温度处等于大气压力的蒸气压力，其中，第一温度是抗菌剂的最大安全温度。

在一些实施例中，溶剂包括乙醇，抗菌剂包括葡萄糖酸氯己定。

在一些实施例中，溶剂使导管管件扩张以允许抗菌剂渗透到导管管件中。

在另一示例性实施例中，本发明实施为用于以一图案对导管管件施加抗菌涂层的方法。抗菌涂层施加在导管管件的外表面上。随后，导管管件经过模具以从外表面移除抗菌涂层的一部分，使得在导管管件经过模具之后抗菌涂层的图案余留在外表面上。

在一些实施例中，图案包括一个或多个抗菌涂层的条纹。

在一些实施例中，导管管件的外表面包括一个或多个通道，图案包括在所述一个或多个通道内的抗菌涂层。

在一些实施例中，图案包括外表面的不包括抗菌涂层或包括少量抗菌涂层的一个或多个部分，使得导管管件的管腔的内容物通过所述一个或多个部分保持可见。

在一些实施例中，图案遵照包含在导管管件内的不透射线材料。

在一些实施例中，模具包括在模具的内表面上的一个或多个通道。所述一个或多个通道形成图案。

在一些实施例中，导管管件包括导管管件的具有尖端的区段，抗菌涂层没有施加到尖端。

在一些实施例中，在将抗菌涂层施加到导管管件的外表面上之前，将芯轴插入到导管管件的一个端部中以防止抗菌涂层进入端部。在一些实施例中，该端部包括与形成在导管管件上的尖端相对的端部。

在另一示例性实施例中，本发明实施为导管管件，该导管管件包括具有外周的外表面、和以一图案施加到外表面使得图案不覆盖外表面的整个外周的抗菌涂层。

在一些实施例中，图案包括多个条纹，通过在将抗菌涂层施加到外表面的整个外周上之后使导管管件经过模具而在外表面上形成所述多个条纹。

在一些实施例中，所述多个条纹形成在外表面中的多个通道内。

在一些实施例中，导管管件还包括沿导管管件的长度延伸的不透射线材料的条带。图案的所述多个条纹基本平行于不透射线材料的条带延形。

在一些实施例中，导管管件包括尖端，抗菌涂层没有延伸到所述尖端。

根据本发明的第一实施例，可以使用预处理过程制造导管管件，在预处理过程中，抗菌涂层在施加润滑剂之前施加到导管管件。图1A－1C示出了在制造的各个阶段期间使用这种预处理过程制造的导管管件100。图1A示出了在施加抗菌涂层之前的导管管件100。导管管件100可以由适于作为导管在静脉内使用的任何材料(包括聚氨酯)制成。

如图1B所示，在经过预处理过程之后，抗菌涂层101将形成在导管管件100的外表面上。随后，如图1C所示，可以在抗菌涂层101上将润滑剂102施加到导管管件。通过在抗菌涂层101上施加将润滑剂102，一旦导管管件100被放置在患者的脉管系统内，能够将抗菌涂层101内的抗菌剂的扩散限制到期望的速率。换句话说，在抗菌涂层101上存在润滑剂102使抗菌剂从涂层溶解到血流中的速率减慢。这能够使因血液内抗菌剂的过度浓缩引起的毒性的可能性最小化并且还能够延长涂层的有效寿命。

图2A－2D示出了将抗菌涂层101和润滑剂102施加至导管管件100的示例性过程。根据本发明的一个或多个实施例，能够利用将溶液施加到导管管件的外表面、随后让溶液内的溶剂蒸发以留下包含抗菌剂的涂层的过程将抗菌涂层101施加到导管管件100。

图2A示出了将导管管件100浸入到溶液200中，该溶液包括溶剂和抗菌剂。图2A示出了仅导管管件100的较短部分被浸入，然而应理解的是，能够以这种方式同时处理导管管件的大部分长度。此外，尽管导管管件100示出为已经具有尖端，但是在一些实施例中，能够在将尖端或其它特征部形成于导管管件上或导管管件内之前将溶液200施加到导管管件。此外，在一些实施例中，导管管件100的端部能够被堵住，以防止溶液200进入管件的管腔。

在一些实施例中，在溶液200中使用的溶剂和抗菌剂能够选择成使得溶剂的蒸气压力在小于抗菌剂的最大安全温度的温度下基本等于或高于大气压力。以这种方式，能够获得适当的溶剂蒸发速率，以确保适当地形成抗菌涂层。例如，溶液200可以包括在80℃具有约800mmHg的蒸气压力(接近80℃下的大气压力)的乙醇、和可以在高达90℃的温度下安全地使用的葡萄糖酸氯己定(CHG)。

在一些实施例中，通过将溶液200施加至导管管件100，溶剂能够使导管管件100扩张或膨胀。该扩张使导管管件材料(例如，聚氨酯这样的聚合物)的孔隙率增大，从而允许抗菌剂渗透材料。一旦溶剂已经从导管管件100蒸发并且材料已经回到其正常大小，一定量的抗菌剂将余留在材料内，因此能够提供比仅在管件的表面上的涂层的寿命更长的抗菌特性。

返回到附图，图2B示出了从溶液200移除之后的导管管件100。一定量的溶液200余留在导管管件100的表面上，溶剂从所述表面蒸发。可以通过使导管管件100受热和/或经受降低的大气压力来加速蒸发。如图2C所示，在溶剂完全蒸发之后，留下抗菌涂层101。

最后，如图2D所示，在已经形成抗菌涂层101之后，能够在涂层上方(例如，通过喷涂)施加润滑剂102。除了在导管管件100和患者皮肤之间提供润滑之外，润滑剂102还能够用作抗菌涂层101上的临时密封剂，以使涂层(或涂层内的抗菌剂)溶解到周围液体(例如，血液)中的速率变慢。

在一些实施例中，润滑剂102也能够包含抗菌剂。在这种情况中，润滑剂102内的抗菌剂能够在导管管件100的插入部位处提供微生物屏障，在所述插入部位处，过量的润滑剂可能在插入管件后淤积。合适的润滑剂包括在题目为“Anti-Infective Lubricant For Medical Devices And Methods For Preparing The Same”的美国专利申请No.2011/0065798、和题目为“Antimicrobial Coating for Dermally Invasive Devices”的美国专利申请No.2011/0009831中公开的润滑剂，上述申请均通过援引并入本文。

根据本发明的第二实施例，能够以一图案对导管管件施加抗菌涂层。可能出于各种原因而希望以一图案施加涂层(与覆盖管件的整个外周的连续的层不同)。例如，许多涂层限制了导管管件的管腔内的闪回的可视性。在这些情况中，能够以条纹或不覆盖管件的整个外周的其它图案施加涂层，从而使导管管件的一部分没有涂层，通过该部分仍然可以容易地看到闪回。此外，当导管管件被过度拉伸时，连续涂层更容易撕裂，过度拉伸在制造外周静脉内导管的过程中是常见的。在这些情况中，非连续涂层能够用于使撕裂的可能性最小。

图3A-3C示出了抗菌涂层301能够如何以条纹图案施加到导管管件300的一个示例性实施例。如图3A的透视图和图3B的横截面图所示，在该示例中，导管管件300包括不透射线的条带305。不透射线的条带305能够包含到导管管件300中，以增强导管管件300在X射线下的可视性。为了保留导管管件300的通过其可以容易地看到闪回的部分，能够以条纹图案施加抗菌涂层301，所述条纹图案与不透射线的条带305基本对准。

图3C示出了抗菌涂层301如何以条纹施加到导管管件300的外表面上。如图所示，导管管件300包括与不透射线的条带305基本对准的抗菌涂层301的六个条纹。以这种方式，导管管件300的在不透射线的条带之间的部分不包含或包含少量抗菌涂层301，以便不限制闪回通过这些部分的可视性。尽管示出的抗菌涂层301的条纹的宽度与不透射线的条带305类似，但是条纹可以根据需要具有更大或更小的宽度。

图4A-4C示出了抗菌涂层301如何能够以条纹图案施加到导管管件400上的另一个示例性实施例。如图4B的横截面图最佳示出的，除了导管管件400包括基本平行于不透射线的条带405延形的通道406之外，导管管件400与导管管件300类似。抗菌涂层301能够施加到这些通道406内，同时导管管件400的外表面的部分没有抗菌涂层301或者基本没有抗菌涂层301，以便保持闪回通过这些部分的可视性。

在图3A-3C和图4A-4C所示的实施例的每一个中，抗菌涂层301围绕导管管件的整个外周不连续。因此，当导管被拉伸时，抗菌涂层撕裂的可能性更小。例如，尽管这些附图示出的导管管件具有尖端，但是在一些实施例中，可以在已经对管件施加抗菌涂层之后形成尖端。涂层的非连续图案将使得在形成尖端的过程中、或者在将导管例如通过型锻固定到导管适配器的过程中，涂层撕裂的可能性最小。

此外，在导管管件在施加抗菌涂层之后将经历热成型处理的情况中，抗菌涂层可以包括热塑性粘合剂基质(例如，聚氨酯)，该热塑性粘合剂基质将允许涂层在热成型处理期间与导管管件一起变形。例如，通常使用热成型处理在导管管件上形成尖端。在这些情况中，抗菌涂层可以包括热塑性粘合剂基质以允许抗菌涂层遵照成角度的尖端，使得尖端保持抗菌涂层。因此，尽管图3A和4A暗示抗菌涂层可以不施加到尖端，但是本发明的技术有助于施加可以沿本体延伸并且沿导管管件的尖端延伸的抗菌涂层的图案，无论尖端在施加抗菌涂层之前还是之后形成。

图5A-5C示出了用于以条纹图案施加抗菌涂层的示例性过程。如图5A所示，可以使用模具580来以希望的图案施加抗菌涂层。模具580包括沿其内表面延伸的多个通道501。如图5B所示，通道501构造成用于施加与图3C所示的图案类似的图案(即，与不透射线材料的条带基本平行地延形的六个条纹的图案)

图5C示出了在已经将抗菌涂层301施加至管件的外表面之后，导管管件300如何能够经过模具580。如图所示，将导管管件300浸入包含抗菌涂层301的溶液。随后，在将导管管件300从溶液拉出时，管件经过模具580。模具580的内径构造成紧密遵照导管管件300的外径，使得模具580从管件的外表面擦掉抗菌涂层。然而，因为模具580包括通道501，所以将在导管管件300的外表面上余留抗菌涂层301的六个条纹。在一些实施例中，在已经将抗菌涂层施加至导管管件之后，涂层能够固化(例如，通过加热或使用UV光)。

尽管图5C示出了在施加抗菌涂层时导管管件300已经包括尖端，但是如上文所述，可以在施加涂层之后形成尖端。在这些情况中，通过使用热塑性粘合剂基质，抗菌涂层能够在热成型处理期间重塑，使得条纹能够遵照尖端的成角度表面。以这种方式，抗菌条纹能够沿导管管件的整个长度延伸。

在导管管件包括通道的情况中，可以使用不带有任何通道的模具(例如，带有圆形内径的模具)从管件的所有外表面擦掉抗菌涂层，从而仅在通道内留下涂层。此外，还可以使用具有形成不同图案的通道的模具。例如，可以使用通道多于或少于模具580的模具，或者具有不同宽度或深度的通道的模具。此外，可以通过在导管管件经过模具时旋转模具(或导管管件)施加螺旋图案。因此，本发明延伸至各种类型的抗菌涂层图案。

尽管图3A-3C、4A-4C和5A-5C示出了在包括不透射线的条带的导管管件上施加涂层，但是用于以一图案施加涂层的技术能够同样用在不包括不透射线材料的导管管件上。例如，即使导管管件300和导管管件400不包含不透射线的条带305和405，也可以分别对导管管件300和导管管件400施加相同的图案。

使用模具施加图案的技术通常能够用在导管管件的大部分长度上。例如，足以制造若干导管的导管管件长度可以浸入包含抗菌剂301的溶液中，然后经过模具580。随后，可以将导管管件切割成希望长度的区段，并且在区段上形成尖端。在这些情况中，可能希望使用包括热塑性粘合剂基质的抗菌涂层，因为通常使用热成型处理形成尖端。

然而，在一些情况中，希望使用包括不能被加热重塑的热固性聚合物的抗菌涂层。因为此类涂层不能被加热重塑，所以希望在施加抗菌涂层之前形成具有尖端的区段。

图6A和6B示出了如何能够将抗菌涂层施加到导管管件的区段上以使涂层如图6A所示那样不沿尖端延伸的示例性实施例。由于上述过程涉及将导管管件浸入包含抗菌涂层的溶液中，一定量的抗菌涂层将进入导管管件的管腔，从而在管件的内表面上形成涂层。当在切割之前处理导管管件的较长长度时，这不是问题，因为可以切掉管件的端部以移除管件的在内表面上具有涂层的任何部分。相反，当导管管件在接收抗菌涂层之前首先被切割成区段并且形成尖端时，希望防止涂层进入区段的管腔中。

图6B示出了如何在防止涂层进入区段的管腔内并且不将涂层施加到尖端的同时，使用类似于图5A-5C所示的过程将抗菌涂层的图案施加到导管管件600的区段。如图所示，在将区段600浸入包含抗菌涂层的溶液中之前，将芯轴670插入到区段600的与尖端相对的端部中。随后，将区段的芯轴端首先浸入溶液中，同时防止尖端浸入。随后，区段能够经过模具680以移除过量的抗菌涂层并且留下希望的图案。随后，可以移除芯轴。

在一些实施例中，相较于移除芯轴，可以首先以略长于所需长度的长度切割区段，使得区段的包含芯轴的部分可以被切掉。在切掉芯轴之后的区段的最终长度可以是导管管件的希望长度。

在一些实施例中，在题目为“Antimicrobial Coatings”的美国专利申请No.2010/0135949中描述的抗菌涂层的制剂可以用于形成图案的实施例中，该美国专利申请通过援引包含在本文中。在一具体示例中，该制剂可以施加到聚氨酯导管管件并且使用UV光固化，以形成抑制生物膜增长的氯己定洗脱层。

示例

示例1-抑制区测试

通过将导管浸入包括5％的CHG、20％的水和75％的乙醇的溶液中而对20标准规格×1.25英寸的导管预处理以形成抗菌涂层。允许被涂覆的导管干燥两分钟。然后，用包含0.5％的CHG w/w的硅胶润滑剂乳液喷涂被涂覆的导管。也用相同的润滑剂乳液喷涂未接受预处理的导管。随后，预处理和未处理的导管的小的区段经历抑制区(ZOI)测试。对于表皮葡萄球菌来说，预处理的导管显示有高达19mm的ZOI，而未处理的导管仅显示有1.5mm的ZOI。

本发明可以实施为其它具体形式而没有脱离其精神和本质特征。在所有方面，描述的实施例仅是阐释性的而不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求而非上文描述所表明。在权利要求等同含义和范围内的所有改变都包含在权利要求的范围内。