纤维化疾病的治疗的制作方法

文档序号:11933236阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种治疗或预防受试者中的纤维化疾病的方法,其包括对该受试者施用治疗有效量的人R-脊椎蛋白(RSPO)或LGR拮抗剂。

2.如权利要求1所述的方法,其中所述RSPO或LGR拮抗剂是抗体。

3.如权利要求1或2所述的方法,其中所述RSPO或LGR拮抗剂是特异性结合至少一种RSPO蛋白或其一部分的抗体。

4.如权利要求2或3所述的方法,其中所述抗体特异性结合选自由人RSPO1、人RSPO2、人RSPO3或人RSPO4组成的组中的至少一种RSPO蛋白。

5.如权利要求2至4中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO1。

6.如权利要求2至5中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO1且包含:

(a)包含TGYTMH(SEQ ID NO:5)的重链CDR1、包含GINPNNGGTTYNQNFKG(SEQ ID NO:6)的重链CDR2和包含KEFSDGYYFFAY(SEQ ID NO:7)的重链CDR3;以及

(b)包含KASQDVIFAVA(SEQ ID NO:8)的轻链CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO:9)的轻链CDR2和包含QQHYSTPW(SEQ ID NO:10)的轻链CDR3。

7.如权利要求2至6中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO1且包含:

(a)与SEQ ID NO:11具有至少90%序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:12具有至少90%序列同一性的轻链可变区;或

(b)与SEQ ID NO:56具有至少90%序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:57具有至少90%序列同一性的轻链可变区。

8.如权利要求2至6中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO1且包含:

(a)SEQ ID NO:11的重链可变区和SEQ ID NO:12的轻链可变区;或

(b)SEQ ID NO:56的重链可变区和SEQ ID NO:57的轻链可变区。

9.如权利要求2至4中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO2。

10.如权利要求2至4或9中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO2且包含:

(a)包含SSYAMS(SEQ ID NO:21)的重链CDR1、包含SISSGGSTYYPDSVKG(SEQ ID NO:22)的重链CDR2和包含RGGDPGVYNGDYEDAMDY(SEQ ID NO:23)的重链CDR3;和

(b)包含KASQDVSSAVA(SEQ ID NO:24)的轻链CDR1、包含WASTRHT(SEQ ID NO:25)的轻链CDR2和包含QQHYSTP(SEQ ID NO:26)的轻链CDR3。

11.如权利要求2至4、9或10中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO2且包含与SEQ ID NO:27具有至少90%序列同一性的重链可变区及与SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:66具有至少90%序列同一性的轻链可变区。

12.如权利要求2至4或9至11中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO2且包含SEQ ID NO:27的重链可变区及SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:66的轻链可变区。

13.如权利要求2至4中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO3。

14.如权利要求2至4或13中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO3且包含:

(a)包含DYSIH(SEQ ID NO:37)的重链CDR1、包含YIYPSNGDSGYNQKFK(SEQ ID NO:38)的重链CDR2和包含TYFANNFD(SEQ ID NO:39)的重链CDR3;和

(b)包含KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:41)的轻链CDR1、包含AASNLES(SEQ ID NO:42)的轻链CDR2和包含QQSNEDPLT(SEQ ID NO:44)的轻链CDR3。

15.如权利要求2至4、13或14中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO3且包含与SEQ ID NO:46具有至少90%序列同一性的重链可变区及与SEQ ID NO:47具有至少90%序列同一性的轻链可变区。

16.如权利要求2至4或13至15中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合RSPO3且包含SEQ ID NO:46的重链可变区及SEQ ID NO:47的轻链可变区。

17.如权利要求1或2所述的方法,其中所述RSPO或LGR拮抗剂是特异性结合至少一种人LGR蛋白的抗体。

18.如权利要求2或17所述的方法,其中所述抗体特异性结合选自由以下组成的组中的至少一种人LGR蛋白:LGR4、LGR5和LGR6。

19.如权利要求17或18所述的方法,其中所述抗体特异性结合人LGR5。

20.如权利要求17至19中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合人LGR5且包含:

(a)由ATCC保藏号为PTA-9342的88M1杂交瘤所产生的单克隆抗体的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3;和

(b)由ATCC保藏号为PTA-9342的88M1杂交瘤所产生的单克隆抗体的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。

21.如权利要求17至20中任一项所述的方法,其中所述抗体特异性结合人LGR5且包含由ATCC保藏号为PTA-9342的88M1杂交瘤所产生的单克隆抗体的重链可变区和轻链可变区。

22.如权利要求2至21中任一项所述的方法,其中所述抗体是重组抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、单特异性抗体或双特异性抗体。

23.如权利要求2至22中任一项所述的方法,其中该抗体是人源化抗体。

24.如权利要求2至22中任一项所述的方法,其中该抗体是人抗体。

25.如权利要求2至24中任一项所述的方法,其中该抗体是IgG1抗体。

26.如权利要求2至24中任一项所述的方法,其中该抗体是IgG2抗体。

27.如权利要求2至24中任一项所述的方法,其中该抗体是包含抗原结合位点的抗体片段。

28.如权利要求1所述的方法,其中所述RSPO或LGR拮抗剂是包含人LGR蛋白的胞外结构域的可溶性受体,其中所述胞外结构域能够结合人RSPO蛋白。

29.如权利要求28所述的方法,其中所述人RSPO蛋白是LGR5。

30.如权利要求28或29所述的方法,其中所述人LGR蛋白的胞外结构域包含人LGR5的22-564位氨基酸(SEQ ID NO:74)。

31.如权利要求28至30中任一项所述的方法,其中所述可溶性受体包含非LGR多肽。

32.如权利要求31所述的方法,其中所述非LGR多肽与所述人LGR蛋白的胞外结构域直接连接。

33.如权利要求32所述的方法,其中所述非LGR多肽通过连接子与所述人LGR蛋白的胞外结构域相连。

34.如权利要求31至33中任一项所述的方法,其中所述非LGR多肽包含人Fc区。

35.如权利要求31至33中任一项所述的方法,其中所述非LGR多肽包含SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79或SEQ ID NO:80。

36.如权利要求1至35中任一项所述的方法,其包括施用至少一种额外治疗剂。

37.如权利要求36所述的方法,其中所述额外治疗剂是第二抗体。

38.如权利要求37所述的方法,其中所述第二抗体是特异性结合第二RSPO蛋白的抗体。

39.如权利要求36所述的方法,其中所述额外治疗剂是抗炎剂。

40.一种治疗或预防受试者中的纤维化疾病的方法,其包括施用治疗有效量的特异性结合人RSPO2的抗体以及施用治疗有效量的特异性结合人RSPO3的抗体。

41.如权利要求1至40中任一项所述的方法,其中所述纤维化疾病选自由以下组成的组:肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心纤维化和粘连。

42.如权利要求41所述的方法,其中所述纤维化疾病是皮肤纤维化。

43.如权利要求42所述的方法,其中所述皮肤纤维化是硬皮症、全身性硬化、硬皮症样疾病、无皮肤硬化的硬皮症、瘢痕疙瘩形成或肥厚性瘢痕。

44.如权利要求41所述的方法,其中所述纤维化疾病是肾纤维化。

45.如权利要求44所述的方法,其中所述肾纤维化是慢性肾疾病。

46.如权利要求1至45中任一项所述的方法,其中所述RSPO或LGR拮抗剂经局部施用。

47.如权利要求1至46中任一项所述的方法,其中所述RSPO或LGR拮抗剂经皮下、肌肉内、外用或静脉施用。

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