相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年12月23日提交的美国临时申请no.62/096,148的权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术：
治疗剂的经皮施用具有很多优点，包括方便和避免胃肠道代谢。但是在不存在渗透增强剂下，很多治疗剂不能够以治疗有效浓度渗透皮肤。因此，需要有利于治疗剂渗透通过皮肤的组合物。
此外，皮肤水分的损失导致可不舒服的、疼痛的或无吸引力的干燥皮肤。还需要改善皮肤干燥且提高或维持皮肤水合的组合物。
技术实现要素：
本公开内容涉及包含第一组分、第二组分、c2-10烷基醇和具有1至25个碳原子的有机酸的组合物，其中第一组分和第二组分在本文中进一步限定。还描述了制备和使用这些组合物的方法。
具体实施方式
通过参照期望的实施方案及其中包括的实例的以下详细描述可更容易理解本公开内容。在以下说明和所附权利要求书中，将提及多个术语，其具有以下含义。
说明书和权利要求书中使用的术语“包含/包括”可包括实施方案“由...组成”和“基本上由...组成”。本文中使用术语“包含”、“包括”、“具有”、“可以/可”、“含有”、及其变化形式旨在为开放式连接性短语、术语或词语，其要求存在所指定的成分/步骤并且允许存在其他成分/步骤。然而，这样的描述应解释为还将组合物或方法描述成“由所列举的成分/步骤组成”和“基本上由所列举的成分/步骤组成”，其允许存在仅仅所指定的成分/步骤及可能由此产生的任何杂质，并且排除其他成分/步骤。
除非相反地指出，否则数值应理解为包括当简化成相同数量的有效数字时相同的数值和与所述值相差小于本申请中为确定该值所描述之类型的常规测量技术的实验误差的数值。
本文中公开的所有范围均包括所列举的端点并且是可独立组合的(例如，“2至10”的范围包括端点2和10，以及所有的中间值)。本文中公开的范围的端点和任何值不限于精确的范围或值，其足够不精确以包括近似于这些范围和/或值的值。
本文中使用的近似性语言可用于修饰可变化而不导致与其相关的基本功能改变的任何定量表述。因此，在一些情况下，由例如“约/大约”和“基本上”的术语修饰的值可不限于所指定的精确值。在至少一些情况下，近似性语言可对应于用于测量值的仪器的精确度。修饰词“约/大约”还应被认为公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，词语“约2至约4”还公开了范围“2至4”。术语“约/大约”可指加上或减去指定数的10％。例如，“约10％”可表示9％至11％的范围，并且“约1”可意指0.9至1.1。“约/大约”的其他含义可根据上下文(例如舍入)而显而易见，因此，例如“约1”还可意指0.5至1.4。
本文中使用的“烷基”是指具有指定数量的碳原子(通常1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个或1至7个碳原子)的直链和支链。例如，c1-6烷基涵盖1至6个碳原子的直链和支链烷基二者。当指定具有特定数量的碳的烷基残基时，旨在涵盖具有该数量的碳的所有支链和直链形式；因此，例如，“丁基”意指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。
本文中使用的“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基。该基团关于双键可以是顺式或反式构型。该基团还可以是芳香族基团，例如苯基或亚苯基部分。典型的烯基包括但不限于：乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基；亚苯基；等。在某些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子。
本文中使用的“炔基”是指通过从母体烷基的相邻碳原子除去两分子氢获得的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基。典型的炔基包括但不限于：乙炔基；丙炔基，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等。在某些实施方案中，炔基具有2至20个碳原子。
本公开内容涉及使皮肤保湿(moisturize)或者有利于和/或增强治疗剂经皮渗透通过皮肤的组合物。本文中使用的“保湿”是指提高水合或防止进一步的水合损失。本文中使用的术语“经皮渗透”包括经皮递送和经黏膜递送二者，即，通过皮肤或黏膜组织并进入血流。本文中在提及经皮渗透时使用的术语“增强”是指提高治疗剂渗透皮肤或黏膜组织并进入血流的速率。这些组合物包含第一组分、第二组分、醇、有机酸以及任选地水。本公开内容的其他组合物还包含治疗剂。
根据本公开内容，第一组分包含：
-式i化合物：
r-(och2ch2)y-oh(i)
其中r为c1-20烷基、c2-20烯基或c2-20炔基，并且y为1至25；
-以伯羟基封端的四官能嵌段共聚物表面活性剂；
-失水山梨糖醇衍生物；
-c8-10烷基铵盐；
-式ii化合物：
ho-(ch2ch2o)m-c(ch3)(c4h9)-c≡c-c(ch3)(c4h9)-(och2ch2)n-oh(ii)
其中m和n各自独立地为1至25；
或其组合。
在本公开内容的一些优选实施方案中，第一组分是式i化合物。在一些实施方案中，r为c1-20烷基，其可以是直链或支链的烷基。优选的其中r为c1-20烷基的式i化合物包括例如是聚西托醇1000(cetomacrogol1000)、乙氧基化的十八烷-1-醇、聚氧乙烯(12)十三烷基醚、聚氧乙烯(10)十三烷基醚、脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯支链壬基环己基醚(polyoxyethylenebranchednonylcyclohexylether，tritonn-101)、九乙二醇单十二烷基醚、23-{[4-(2，4，4-三甲基-2-戊烷基)环己基]氧基}-3，6，9，12，15，18，21-七氧杂二十三烷-1-醇及其组合。九乙二醇单十二烷基醚是特别优选的。
在另一些实施方案中，r为c2-20烯基，其可以是直链或支链的烯基。优选的其中r为c2-20烯基的式i化合物包括例如聚氧乙烯(10)油醚(polyoxyl(10)oleylether)、聚乙二醇叔辛基苯基醚(tritonx-100)及其组合。
在另一些实施方案中，r为c2-20炔基，其可以是直链或支链的炔基。
在其中第一组分是式i化合物的那些实施方案中，y为1至25。在一些优选实施方案中，y为5至15、优选8至10，其中特别优选9。在另一些实施方案中，y为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
在本公开内容的另一些方面，第一组分是以伯羟基封端的四官能嵌段共聚物表面活性剂。这样的化合物可以以商品名tetronic商购获得，并且包括乙二胺四(乙氧基化物-嵌段-丙氧基化物)(ethylenediaminetetrakis(ethoxylate-block-propoxylate))。
在本公开内容的另一些实施方案中，第一组分是失水山梨糖醇衍生物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇四油酸酯、1，4-脱水-6-o-棕榈酰基-d-葡萄糖醇(失水山梨糖醇单十六烷酸酯)、聚乙二醇失水山梨糖醇单月桂酸酯(例如，tween20、tween40、tween60、tween85)及其组合。
在本公开内容的另一些实施方案中，第一组分是c8-10烷基铵盐，例如甲基三烷基(c8-c10)氯化铵(adogen464)。
在另一些实施方案中，第一组分是式ii化合物。
本公开内容的组合物可包含约0.1体积％至约40体积％的第一组分。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约1体积％至约40体积％的第一组分。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.1体积％至约5体积％的第一组分。例如，所述组合物可包含约0.1体积％、0.2体积％、0.3体积％、0.4体积％、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1体积％、1.5体积％、2体积％、2.5体积％、3体积％、3.5体积％、4体积％、4.5体积％、5体积％、5.5体积％、6体积％、6.5体积％、7体积％、7.5体积％、8体积％、8.5体积％、9体积％、9.5体积％、10体积％、11体积％、12体积％、13体积％、14体积％、15体积％、16体积％、17体积％、18体积％、19体积％、20体积％、21体积％、22体积％、23体积％、24体积％、25体积％、26体积％、27体积％、28体积％、29体积％、30体积％、31体积％、32体积％、33体积％、34体积％、35体积％、36体积％、37体积％、38体积％、39体积％或约40体积％的第一组分。
根据本公开内容，所述组合物还包含含有以下的第二组分：
-式iii化合物：
r2-n(r1)-c(o)-r3(iii)
其中
r1各个独立地为h或c1-3烷基，并且
r2和r3独立地为c1-7烷基或者与其所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的内酰胺；
-亚砜；
-脲类(urea)；
-乙酸乙酯；
或其组合。
在一些优选实施方案中，第二组分是式iii化合物。在一些实施方案中，r1为h。在另一些实施方案中，r1为甲基、乙基、丙基或异丙基，其中特别优选甲基。
在其中r2和r3独立地为c1-7烷基的那些实施方案中，r2和r3各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。
优选地，r2和r3与其所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的内酰胺。例如，所述内酰胺可包含3、4、5、6、7、8、9或10个碳，其可以是内酰胺环的一部分或者其可以形成环外分支。优选内酰胺的实例包括吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮和1-乙基-2-吡咯烷酮。优选地，所述内酰胺为1-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。
在一些实施方案中，第二组分是亚砜，例如二甲基亚砜。
在另一些实施方案中，第二组分是脲类，例如咪唑啉酮。
本公开内容的组合物可包含约0.01体积％至约10体积％的第二组分。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约5体积％的第二组分。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约4体积％的第二组分。例如，所述组合物可包含约0.01体积％、0.02体积％、0.03体积％、0.04体积％、0.05体积％、0.06体积％、0.07体积％、0.08体积％、0.09体积％、0.1体积％、0.2体积％、0.3体积％、0.4体积％、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1体积％、1.5体积％、2体积％、2.5体积％、3体积％、3.5体积％、4体积％、4.5体积％、5体积％、5.5体积％、6体积％、6.5体积％、7体积％、7.5体积％、8体积％、8.5体积％、9体积％、9.5体积％或约10体积％的第二组分。
在本公开内容的一些实施方案中，第一组分与第二组分的体积比为约10∶1至约4∶1。
用于本公开内容的组合物的醇包括具有至少一个-oh部分或至少两个-oh部分的c2-10烷基醇。例如，优选的醇包括甘油、丙二醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、1-辛醇及其组合，其中特别优选乙醇。
本公开内容的组合物可包含约0.1体积％至约50体积％的c2-10烷基醇。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约1体积％至约50体积％的c2-10烷基醇。在另一些实施方案中，所述组合物包含约0.1体积％至约5体积％的c2-10烷基醇。例如，所述组合物可包含约0.1体积％、0.2体积％、0.3体积％、0.4体积％、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1体积％、1.5体积％、2体积％、2.5体积％、3体积％、3.5体积％、4体积％、4.5体积％、5体积％、5.5体积％、6体积％、6.5体积％、7体积％、7.5体积％、8体积％、8.5体积％、9体积％、9.5体积％、10体积％、11体积％、12体积％、13体积％、14体积％、15体积％、16体积％、17体积％、18体积％、19体积％、20体积％、21体积％、22体积％、23体积％、24体积％、25体积％、26体积％、27体积％、28体积％、29体积％、30体积％、31体积％、32体积％、33体积％、34体积％、35体积％、36体积％、37体积％、38体积％、39体积％、40体积％、41体积％、42体积％、43体积％、44体积％、45体积％、46体积％、47体积％、48体积％、49体积％或约50体积％的c2-10烷基醇。
本公开内容的组合物还包含具有1至25个碳原子的有机酸。例如，用于所公开的组合物的有机酸包括乙酸、抗坏血酸、乳酸、乙醇酸、丙酸及其组合。
用于本公开内容的另一些有机酸包括脂肪酸。本文中使用的术语“脂肪酸”具有本领域普通技术人员理解的其普通含义，并且包括具有羧基和烃链的分子。本文中对脂肪酸中碳原子的数量的描述是指脂肪酸的烃链中碳原子的数量，不管该烃链是直链的还是支链的。
本文中使用的术语“脂肪酸”包括烃链中不包含任何双键或三键的饱和脂肪酸。饱和脂肪酸包括但不限于：丙酸(c3)(例如，c3表示丙酸在其烃链中具有3个碳原子；其他示例性脂肪酸的烃链中碳原子的数量在本文中以类似方式表示)、丁酸(c4)、戊酸(c5)、己酸(c6)、庚酸(c7)、辛酸(c8)、壬酸(c9)、癸酸(c10)、十一烷酸(c11)、月桂酸(c12)、十三烷酸(c13)、豆蔻酸(c14)、十五烷酸(c15)、棕榈酸(c16)、珠光脂酸(c17)、硬脂酸(c18)、异硬脂酸(c18)、十九烷酸(c19)、花生酸(c20)、二十一烷酸(heneicosylicacid)(c21)、山萮酸(c22)、二十三烷酸(c23)、木蜡酸(c24)、二十五烷酸(c25)、蜡酸(c26)、二十七烷酸(c27)、褐煤酸(c28)、二十九烷酸(c29)、蜂花酸(c30)、三十一烷酸(henatriacontylicacid)(c31)、虫漆醋酸(c32)、叶虱酸(c33)、格地酸(geddicacid)(c34)、蜡塑酸(ceroplasticacid)(c35)和三十六烷酸(c36)。
本文中使用的术语“脂肪酸”还包括在烃链中包含一个双键或三键的单不饱和脂肪酸，以及在烃链中包含多于一个双键和/或三键的多不饱和脂肪酸。这样的酸包括但不限于：ω3、ω6、ω9脂肪酸、其他脂肪酸(例如豆蔻脑酸(myristoleicacid)和棕榈油酸以及共轭脂肪酸)。单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的实例包括但不限于：(a)ω3脂肪酸，例如十六碳三烯酸(c16：3)(例如，c16：3表示十六碳三烯酸在其烃链中具有16个碳原子和3个双键；其他示例性不饱和脂肪酸的烃链中碳原子和双键的数量在本文中以类似方式表示)、α亚麻酸(c18：3)和二十碳五烯酸(20：5)；(b)ω6脂肪酸，例如亚油酸(18：2)、二十二碳二烯酸(docosadienoicacid)(c22：2)、花生四烯酸(c20：4)和二十四碳四烯酸(c24：5)；(c)ω9脂肪酸，例如油酸(c18：1)、二十碳烯酸(c20：1)和神经酸(nevronicacid)(c24：1)；以及(d)共轭脂肪酸，例如瘤胃酸(c18：2)、桐酸(eleostaticacid)(c18：3)和茹米烯酸(rumelenicacid)(c18：3)。
本文中使用的术语“脂肪酸”还包括支链脂肪酸。支链脂肪酸的实例包括但不限于：单甲基支链脂肪酸，例如14-甲基十五烷酸、6-甲基辛酸、4-甲基-3-戊烯酸(pyroterebicacid)、2-甲基-2e-丁烯酸(惕各酸)、2-甲基-2z-丁烯酸(当归酸)；多甲基支链酸；类异戊二烯脂肪酸(vittatalactone、全反式视黄酸)；支链甲氧基脂肪酸以及羟基和其他脂肪酸，例如2-羟基辛酸和4-氧代戊酸。
本公开内容的组合物可包含约0.01体积％至约15体积％的有机酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约1体积％至约15体积％的有机酸。在一些优选实施方案中，所述组合物包含约0.01体积％至约5体积％的有机酸。在另一些实施方法中，所述组合物包含约0.01体积％至约3体积％的有机酸。例如，所述组合物可包含约0.01体积％、0.02体积％、0.03体积％、0.04体积％、0.05体积％、0.06体积％、0.07体积％、0.08体积％、0.09体积％、0.1体积％、0.2体积％、0.3体积％、0.4体积％、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1体积％、1.5体积％、2体积％、2.5体积％、3体积％、3.5体积％、4体积％、4.5体积％、5体积％、5.5体积％、6体积％、6.5体积％、7体积％、7.5体积％、8体积％、8.5体积％、9体积％、9.5体积％、10体积％、10.5体积％、11体积％、11.5体积％、12体积％、12.5体积％、13体积％、13.5体积％、14体积％、14.5体积％或约15体积％的有机酸。
本公开内容的组合物可以是无水的。本文中使用的“无水的”是指组合物包含少于1体积％的水、优选少于0.05体积％或少于0.025体积％的水。确定含水量的方法是本领域中已知的。
本公开内容的组合物可包含水。在一些实施方案中，所述组合物可包含多至99体积％的水。在另一些方面，所述组合物可包含5体积％、10体积％、20体积％、30体积％、40体积％、50体积％、60体积％、70体积％、80体积％、90体积％、95体积％或99体积％的水。在另一些实施方案中，所述组合物可包含90体积％、91体积％、92体积％、93体积％、94体积％、95体积％、96体积％、97体积％、98体积％或99体积％的水。
本公开内容的包含水的组合物可以任选地包含一种或更多种生理上可接受的盐。尽管不受任何特定理论束缚，但是认为在盐浓度与渗透深度具有一般性逆相关下，控制存在的盐的量允许控制本发明组合物渗透皮肤的深度。用于组合物的盐包括但不限于氯化钠、氯化钾、及其混合物。氯化钠的一个优选形式为抑菌性氯化钠溶液。
本公开内容的组合物还可包含治疗剂。本文中使用的术语“治疗剂”是指在以治疗有效量施用于患者之后向患者提供治疗益处的化合物。在本文中，治疗剂可被称为药物或生物制品。本领域技术人员应理解，术语“治疗剂”不限于药物或生物制品，或者不限于已经受到监管批准的材料。
例如，这样的治疗剂包括但不限于：用于男性和女性健康的激素，例如雌激素、孕激素和雄激素；用于炎症和/或肾上腺功能不全或垂体激素过多的多种表现的肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；止恶心/止吐药物；三环类抗抑郁剂；偏头痛及其他疼痛用药物，包括nsaid和麻醉剂(narcotics)；催眠剂；一些β阻滞剂；α阻滞剂；神经肌肉阻滞剂；利尿剂；抗疟药；皮肤病药；抗代谢物；肽，例如亮丙瑞林、戈舍瑞林或组氨瑞林。在另一些实施方案中，治疗剂可以是但不限于：治疗阿尔茨海默病(alzheimer’s)的药剂、合成代谢剂、止痛剂、麻醉剂、抗酸剂、平喘剂、抗胆固醇血症剂、抗脂质剂、抗凝剂、抗惊厥剂、止泻剂、止吐剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗躁狂剂、抗偏头痛剂、止恶心剂、cns抗抑郁剂、抗肿瘤剂(antineoplasticagent)、抗肥胖剂、抗帕金森病剂(anti-parkinson’sagent)、解热剂、解痉剂、抗血栓形成剂、抗血尿酸血症剂(anti-uricemicagent)、抗心绞痛剂、抗组胺剂、镇咳剂、食欲抑制剂、生物制品、大脑扩张剂(cerebraldilator)、中枢神经系统药剂、冠状动脉扩张剂、减充血剂、利尿剂、红细胞生成剂、祛痰剂、胃肠镇静剂、激素或者激素激动剂或拮抗剂、对激素受体具有混合激动剂和拮抗剂特性的药剂、升血糖剂、降血糖剂、前列腺素或前列腺素类、雌激素或抗雌激素、孕激素或抗孕激素、雄激素或抗雄激素、阿片剂或阿片样激动剂或拮抗剂、吩噻嗪类、丁酰苯类、苯甲酰胺类、糖皮质激素、多巴胺拮抗剂、催眠剂、降血糖剂、离子交换树脂、轻泻剂、矿物质补充剂、黏液溶解剂、神经肌肉药物、nsaid、寡核苷酸、抗帕金森病剂、肽或多肽、外周血管扩张剂、精神药物、多核苷酸、镇静剂、兴奋剂、甲状腺剂、抗甲状腺剂、子宫松弛剂、宫颈成熟剂、引产剂、维生素、前药或促进愈合的药剂。
治疗剂还包括过氧化苯甲酰、水杨酸、碘和牛至油。
适用于本发明组合物的治疗剂的具体实例包括罗匹尼罗、普拉克索、舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦、依来曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、唑吡坦、扎来普隆、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、雷美替胺(ramelteon)、多塞平、酮洛芬、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、双氯芬酸、米非司酮、乌利司他(ulipristal)、西地那非、伐地那非、他达那非、前列地尔、来曲唑、阿那曲唑、羟可酮、氢可酮、丁丙诺啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、吗啡、纳洛酮、纳曲酮、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、吡哆醇、多西拉敏、茶苯海明、苯海拉明、美克洛嗪(meclizine)、异丙嗪、丙氯拉嗪、氟哌利多、甲氧氯普胺、氟哌啶醇、泼尼松、甲泼尼龙、皮质醇、促甲状腺素、促甲状腺素释放激素、雌二醇、孕酮、促性腺激素释放激素、促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂、以及胰岛素。
适用于本发明组合物的另外的化合物包括雌激素，其可以用作用于绝经及其他内分泌病症的避孕剂和/或激素治疗。本说明书中在其他地方未提到的合适的雌激素包括炔雌醇和雌二醇-17β。
适用于本发明组合物的另外的化合物包括孕酮和孕激素，其可以用作用于绝经及其他内分泌病症的避孕剂、激素治疗或二者。本说明书中在其他地方未提到的合适的孕酮和孕激素包括：孕酮、诺孕酯、诺孕曲明(也称为17-去乙酰基诺孕酯)、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、孕二烯酮(gestodene)、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮(drosperinone)、炔诺酮和醋酸炔诺酮。
适用于本发明组合物的另一些化合物包括抗感染剂。本说明书中在其他地方未提到的合适的抗感染剂包括芬替康唑(碱、硝酸盐或二者)和氟康唑。
适用于本发明组合物的另外的化合物包括营养补充剂和维生素。本说明书中在其他地方未提到的合适的营养补充剂和维生素包括碳酸钙、胆钙化醇(维生素d的代谢物)、叶酸、叶酸盐和甲基叶酸盐(metafolin)。
适用于本发明组合物的另一些化合物包括可用于治疗中枢神经系统(centralnervoussystem，cns)疾病的化合物。本说明书中在其他地方未提到的可用于治疗中枢神经系统(cns)疾病的合适化合物包括哌甲酯(例如，用于adhd)、帕罗西汀(碱、甲磺酸盐或二者)、丙戊酸、碳酸锂、芬太尼、利多卡因和卡巴拉汀(rivastigmine)。
在一些优选实施方案中，本发明的组合物包含作为血清素受体拮抗剂的治疗剂。优选地，血清素受体拮抗剂包含5-ht3受体拮抗剂。甚至更优选地，血清素受体拮抗剂选自昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼或其盐。
本发明的组合物可设计成施用于有治疗需要的患者的皮肤或黏膜组织。本发明的组合物可以配制成凝胶剂、经皮贴剂、洗剂、乳膏剂、喷雾剂、合剂(mist)、乳剂或分散体。用于配制凝胶剂、经皮贴剂、洗剂、乳膏剂、喷雾剂或合剂的合适赋形剂对本领域技术人员是显而易见的，并且包括但不限于稳定剂、乳化剂、增稠剂、抗微生物剂、润湿剂、抛射剂、扩散剂、聚合物和黏合剂，例如压敏黏合剂。特别地，可用于形成经皮凝胶剂的赋形剂包括但不限于醇、二醇、甘油、丁羟甲苯(bht)和水。
还在本公开内容的范围内的是包括以下的方法：在有效地使至少一部分组合物透过皮肤的时间和条件下向哺乳动物的皮肤施用任何所述组合物。皮肤渗透可以使用本领域已知的技术来测量。
本公开内容的组合物可用于向哺乳动物施用治疗剂。例如，在一些优选实施方案中，这些方法包括向哺乳动物的皮肤施用任何所述组合物持续足以实现至少一部分治疗剂渗透通过皮肤的时间。治疗剂的皮肤渗透可以使用本领域中已知的技术来测量。
本公开内容的组合物可以用于使皮肤保湿的方法。例如，这些方法可以包括在哺乳动物上鉴定具有不期望低的水分水平的皮肤区域并向所述皮肤施用任何所述组合物。优选地，水分水平升高或不降低。
本文中所述的组合物可施用于任何方便的皮肤表面。目标皮肤表面包括但不限于：臂、腿、躯干、头、颈等。在施用之后被经皮制剂覆盖的表面积通常足以提供期望的药剂施用量，并且在某些实施方案中为约1cm2至约200cm2。
本文中所述的组合物可以在给定时间内(例如在正被治疗的疾病状况的过程内)单次或多次施用，其中在给定时间内施用多次贴剂时的给药方案可以是每日、每周、每两周、每月等。
在一些实施方案中，除以上讨论的组分之外，本公开内容的组合物还可包含一种或更多种另外的组分。另外的组分包括但不限于经皮吸收增强剂、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂、稳定剂、含有亲水性聚合物的填充剂、交联剂和增塑剂。
提供了以下实施例来举例说明本公开内容的组合物、方法和特性。实施例仅是举例说明性的，并非旨在使本公开内容限于其中所描述的材料、条件或方法参数。
实施例
实施例1：保湿组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3ml，5.14体积％)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml，0.515体积％)、乙醇(4ml，6.86体积％)、油酸(1ml，1.72体积％)和水(50ml，85.8体积％)合并以形成混合物。将所得组合物施用于干燥或需要水分的皮肤区域以减轻皮肤干燥的症状。
实施例2：用于经皮施用治疗剂的水性组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3ml)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)、乙醇(4ml)、油酸(1ml)和水(50ml)合并以形成混合物。将有效量的治疗剂与该混合物合并以形成经皮组合物。以足以使治疗剂渗透通过皮肤并进入患者血流以实现治疗效果的量和时间向患者的皮肤施用经皮组合物。
实施例3：用于经皮施用治疗剂的无水组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3ml)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)、乙醇(4ml)和亚油酸(1ml)合并以形成混合物。将有效量的治疗剂与该混合物合并以形成经皮组合物。
实施例4：使用无水组合物的治疗剂的经皮施用
以足以使治疗剂渗透通过皮肤并进入患者血流以实现治疗效果的量和时间向患者的皮肤施用实施例3的经皮组合物。
实施例5：水性的敏感组织用经皮组合物
将实施例3的组合物(1ml)与99ml水混合。可以向敏感组织(例如黏膜)施用所得水性组合物持续足以使治疗剂渗透通过敏感组织并进入患者血流以实现治疗效果的时间。
实施例6：水性的正常皮肤用经皮组合物
将实施例3的组合物(1ml)与49ml水混合。可以向正常皮肤施用所得水性组合物持续足以使治疗剂渗透通过皮肤并进入患者血流以实现治疗效果的时间。
实施例7：水性的胰岛素经皮组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3ml)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)、乙醇(4ml)和亚油酸(1ml)合并。然后，添加胰岛素(3ml，100单位/ml，lantussolostar，sanofi)以形成混合物。然后，将该混合物(1ml)与24ml水合并。可以向皮肤或组织施用所得水性组合物持续足以使胰岛素渗透通过皮肤或组织并进入患者血流以实现治疗效果的时间。
实施例8：水性的胰岛素经皮组合物
将九乙二醇单十二烷基醚(3ml)、1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)、乙醇(4ml)和亚油酸(1ml)合并。然后，添加胰岛素(3ml，100单位/ml，lantussolostar，sanofi)以形成混合物。然后，将该混合物(1ml)与32.3ml水合并。可以向皮肤或组织施用所得水性组合物持续足以使胰岛素渗透通过皮肤或组织并进入患者血流以实现治疗效果的时间。